Разработка и валидация методологии оценки потребления антимикробных препаратов у детей в условиях стационара

Материал и методы

Разработка методологии оценки потребления у пациентов детского возраста проводилась для АМП следующих АТС групп: J01 – антибактериальные препараты для системного применения, J02 – антимикотики для системного применения и J05 – противовирусные препараты для системного применения, на основе стандартной ATC/DDD методологии путем создания скорректированных детских DDD (сDDD – средняя суточная доза АМП у ребенка с нормальной функцией печени и почек, рассчитанная исходя из массы тела в соответствии со стандартными подходами к дозированию препарата) для пациентов в возрасте от 1 месяца до 12 лет. Коррекция доз для пациентов старшего возраста была сочтена нецелесообразной, поскольку режимы дозирования АМП у них в большинстве случаев соответствуют таковым во взрослой популяции [3].

Исследование состояло из двух этапов:

1 этап – разработка значений сDDD системных АМП для каждой из приведенных возрастных групп: 1–11 мес,1 год, 2 года, 3 года, 4 года, 5 лет, 6 лет, 7 лет, 8 лет, 9 лет, 10 лет, 11 лет и 12 лет. При расчете сDDD использовали стандартные подходы к дозированию АМП, исходя из массы тела ребенка. Средняя масса тела детей в каждой возрастной группе была взята для пациентов обоего пола с распределением в популяции в соотношении 1:1 из центильных таблиц оценки физического развития ребенка (по S.M. Garn и С.G. Rohmann) в пределах 50% коридора значений [4].

2 этап – валидация и сравнительная оценка разработанной детской методологии со стандартной ATC/DDD методологией, а также с реальными данными потребления АМП на примере отделений детской оториноларингологии и детской хирургии ОГБУЗ "Смоленская областная клиническая больница".

С учетом вариаций в возрастном составе пациентов в отделениях расчет потребления в рамках детской методологии выполнялся с использованием средневзвешенного значения cDDD, складывавшегося из значений cDDD в каждой возрастной группе, помноженного на долю детей данной возрастной группы в популяции пациентов в отделении (табл. 1).

Данные о потреблении выражали в виде количества DDD и сDDD на 100 койко-дней, соответственно, и сравнивали с реальным потреблением АМП, полученным путем анализа историй болезни детей, госпитализированных в указанные отделения в 2010 г. (количество PDD на 100 койко-дней).

Результаты

По результатам первого этапа исследования был разработан перечень сDDD, значения которых для наиболее широко применяющихся АМП представлены в табл. 2. Полученные cDDD были использованы для оценки структуры и уровня потребления АМП в отделениях детской оториноларингологии и детской хирургии ОГБУЗ "Смоленская областная клиническая больница" (рис. 1-3).

Общий уровень потребления системных АМП в отделении детской оториноларингологии и отделении детской хирургии при использовании стандартной методологии составил 29,3 и 30,4 DDD/100 койко-дней, скорректированной детской методологии – 30,7 и 48,7 сDDD/100 койко-дней, тогда как уровень потребления, рассчитанный путем анализа историй болезни в указанных отделениях, достигал 31,5 и 51,2 PDD/100 койкодней.

Отклонение уровня потребления АМП от действительного в отделении детской хирургии при использовании стандартной методологии составило 40,6% в меньшую сторону по сравнению с 4,9% для скорректированной детской методологии, в отделении детской оториноларингологии – 7,0% по сравнению с 2,5% соответственно (табл. 3). Таким образом, оценка общего уровня потребления АМП с использованием детской методологии оказалась значительно точнее стандартной ATC/DDD методологии, использование которой сопровождалось отчетливой тенденцией к занижению значения показателей потребления.

Анализ структуры потребления по классам АМП продемонстрировал схожие результаты. При этом более высокая точность измерения с помощью детской методологии в тех случаях, когда стандартная демонстрировала значимые отклонения от реального потребления, была характерна для аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов, макролидов, а также АМП разных групп (АТС J01Х), включая гликопептиды и нитроимидазолы (табл. 3).

Обсуждение

Потребление АМП в условиях стационара варьируется в широких пределах, что обусловлено не только объективными различиями в характеристиках стационаров и контингенте пациентов, локальными стандартами и сложившейся практикой применения препаратов, но и подходами к оценке показателя. Погрешности, вносимые некорректной методологией оценки, могут быть существенными и оказывать значимое влияние на интерпретацию результатов. В то же время, достоверная информация о качественных и количественных аспектах потребления АМП важна для разработки и внедрения адресных стратегий снижения их избыточного и нерационального использования.

Исходя из потребности в надежной и универсальной методологии, в 1981 г. Всемирной организацией здра воохранения в качестве международного стандарта оценки потребления лекарственных средств была предложена ATC/DDD система [2]. Популярность данной методологии отражает удобство ее применения и возможность сравнения потребления препаратов различных групп, а также в различных лечебных учреждениях, в том числе в разных странах. Существенным преимуществом методологии является проведение расчетов на основе агрегированных данных о закупках лекарственных средств без необходимости в сборе информации о назначениях на уровне индивидуальных пациентов, что, при отсутствии электронных записей, является крайне трудоемким процессом, требующим больших затрат времени [5].

Однако у ATC/DDD системы есть ряд недостатков, связанных как с используемой для категоризации препаратов АТС классификацией, так и с единицей измерения потребления – DDD. Установленная суточная доза – DDD – была разработана и внедрена норвежскими учеными совместно с Советом северных стран по лекарственным препаратам (Уппсала, Швеция) в 1976 г. [2] в качестве универсальной единицы количественной оценки потребления лекарственных средств независимо от конкретного препарата, его стоимости, форм и единиц дозирования [6]. В то же время, поскольку DDD является технической единицей и не соответствует рекомендованным или реально назначаемым дозам препаратов, ее использование может приводить к существенным погрешностям в оценке потребления лекарственных средств. Так, в исследовании, выполненном A. Muller и соавт. [7], на популяции взрослых пациентов, получавших лечение в 2001 г. на базе университетской больницы скорой и неотложной помощи, преимущественно в отделениях общего и хирургического профиля, было показано завышение расчетного уровня потребления АМП на 40% вследствие отклонения DDD от реальных дозировок, применявшихся в стационаре. Аналогичная тенденция была продемонстрирована и в ряде других исследований [8-10].

Особую актуальность эта проблема приобретает при анализе потребления лекарств у больных с нестандартными подходами к дозированию лекарственных средств, в первую очередь детей, вследствие значительного отклонения реальных доз, назначаемых детям, от утвержденных DDD, а также вариаций педиатрических доз в различных возрастных группах. Причиной тому является стандартный для детской популяции подход к дозированию лекарственных препаратов из расчета на килограмм массы тела.

Таким образом, можно выделить несколько огра ничений использования стандартной ATC/DDD методологии для оценки потребления лекарственных средств в педиатрической популяции: отсутствие адаптации DDD к дозам, применяющимся у детей в клинической практике, а также неоднородность популяции в различных учреждениях и в одном учреждении в различные периоды времени [11,12]. Немаловажным является также тот факт, что основные показания, по которым препарат применяется в педиатрической практике, могут отличаться от таковых у взрослых пациентов, обусловливая исходные различия в подходах к дозированию.

В течение последних двух десятилетий неоднократно предпринимались и продолжают предприниматься попытки повысить точность оценки потребления лекарственных препаратов в педиатрической популяции. К основным препятствиям к разработке универсальных методов оценки следует отнести широкий диапазон дозировок, применяющихся в различных возрастных группах, определяющий необходимость индивидуального подхода к каждой и не позволяющий внедрить единую систему DDD, а также непредсказуемость распределения пациентов по возрасту, требующую адаптации расчетов к ситуации, сложившейся в конкретном стационаре в заданный период времени.

В то же время, для получения корректных результатов, расчет педиатрических доз, в том числе в рамках оценки потребления, должен проводиться с учетом показателей массы тела конкретных пациентов или среднего показателя массы тела в популяции, для которой проводится этот расчет. Поскольку доступ к информации о демографических характеристиках пациентов и индивидуальных назначениях лекарственных препаратов в реальной практике часто ограничен, приходится прибегать к косвенным показателям оценки массы тела пациентов в популяции, например, возрасту.

Так, Z.C. Zhang [16] при оценке адекватности дозирования АМП в педиатрической популяции стратифицировал пациентов по возрасту. Пациенты были разделены на пять групп, каждой из которых были присвоены свои значения DDD: 1–6 месяцев – DDD0=1/7DDD; 6–12 месяцев – DDD1=1/5DDD; 1–4 года – DDD2=1/3DDD; 4–8 лет – DDD3=1/2DDD; 8–15 лет – DDD4=2/3DDD. Необходимо отметить, что разработанные DDD не были специфичными для конкретных препаратов, базировались на возрасте без привязки к массе тела и не рассматривались авторами как инструмент оценки потребления лекарственных средств.

Разработка специфичных для препаратов детских DDD (cDDD) была выполнена Lu Han и соавт. [17] в 2009 г. Под cDDD исследователи понимали расчетную среднюю поддерживающую дозу препарата в сутки на единицу массы тела при его использовании по основному показанию у ребенка по аналогии со стандартными DDD. При этом сDDD для ряда препаратов были представлены в виде интервалов в зависимости от особенностей применения.

Т.В. Liem и соавт. [11] в 2010 г. предложили специальные DDD для 10 АМП, наиболее часто применяющихся у новорожденных в условиях ОРИТ. Расчет данных DDD проводился, исходя из предположительной массы тела ребенка 2 кг, на основе стандартов дозирования препаратов и мнения экспертов. В 2011 г. на базе исследований, выполненных Z.C. Zhang и и соавт. [18] был предложен подход к созданию системы детских DDD для оценки оптимальности дозирования препаратов в педиатрической практике.

Необходимо подчеркнуть, что все вышеописанные разработки выполнялись исключительно с целью оценки адекватности дозирования в педиатрической популяции. Валидация доз, как правило, не проводилась, и возможность их использования для оценки потребления лекарственных средств не исследовалась.

В 2012 г. А. Porta и соавт. [19] в ходе международного пилотного исследования на базе четырех стационаров Европы (Великобритания, Греция, Италия) был предложен алгоритм сравнительной оценки потребления АМП у пациентов детского возраста. Для наиболее широко применявшихся препаратов исследователи стратифицировали дозы для трех весовых групп (масса тела <10, 10–25 и ≥25 кг). Анализ уровней потребления проводился изолированно в каждой группе на основе стандартной ATC/DDD методологии с учетом реально назначавшихся доз (PDD).

R. Raastad и соавт. [20] в 2014 г. для сравнения потребления АМП в педиатрической популяции в динамике использовали рекомендованные суточные дозы в отношении к килограммо-дням, показавшие, по мнению авторов работы, более высокую точность, особенно в популяции новорожденных. Расчет доз выполнялся на основе национальных рекомендаций с использованием среднестатистических показателей массы тела для пациентов соответствующего возраста и пола.

Несмотря на вышеописанные исследования, эффективной и доступной к использованию в реальной клинической практике методики оценки потребления лекарственных средств у детей до настоящего времени не создано, в силу чего проблема остается далекой от решения. В ходе выполненной нами работы была предпринята первая попытка разработать универсальную методологию оценки потребления АМП в детской популяции, применимую не только для отслеживания тенденций в пределах одного лечебного учреждения, но и для сравнения показателя между различными учреждениями.

За основу нами была взята ATC/DDD система, как стандарт оценки потребления лекарственных средств. Поскольку основные погрешности использования данной методологии у пациентов детского возраста связаны с расхождением взрослых DDD с дозами, назначающимися детям в реальной клинической практике, было принято решение пойти по пути коррекции доз с целью максимального их приближения к реальным. При этом было решено сконцентрироваться на популяции пациентов в возрасте до 12 лет включительно, поскольку у детей старшей возрастной группы дозы АМП, как правило, соответствуют таковым во взрослой популяции.

Стандартным подходом к дозированию лекарственных средств в педиатрической практике является расчет, исходя из массы тела пациента. Однако стратификация по массе тела и расчет дозировок для различных весовых групп, как в описанных выше работах зарубежных исследователей, были признаны нецелесообразными, поскольку дальнейшее использование методологии потребовало бы сбора информации о распределении пациентов в стационаре по массе тела. В связи с этим было принято решение использовать в качестве признака стратификации пациентов коррелирующий с массой тела показатель, который входит в типовой отчет лечебно-профилактического учреждения – возраст.

Таким образом, пациенты были стратифицированы нами по возрасту с шагом 1 год, за исключением группы детей первого года жизни, из которой с учетом особенностей дозирования были исключены новорожденные. Для каждой группы на основании данных официальной статистики демографических показателей РФ, представленной в виде центильных таблиц, была определена среднестатистическая масса тела, на основе которой производился расчет рекомендованной суточной дозировки, исходя из инструкций препаратов и национальных стандартов их назначения в терапии инфекционных заболеваний.

Для каждой возрастной группы была разработана система универсальных сDDD, на основе которых в дальнейшем выполнялся расчет средневзвешенного значения DDD в реальной популяции пациентов с учетом доли пациентов каждой возрастной группы, вошедшей в популяцию. Использование средневзвешенного показателя позволило учесть возрастную структуру популяции и максимально приблизить cDDD к реально назначенным дозам, благодаря чему предложенная методология может применяться не только для оценки потребления лекарственных средств, но и для проведения сравнений как в одном ЛПУ в различные периоды времени, так и между несколькими ЛПУ с различным возрастным контингентом пациентов.

Основным преимуществом представленной методологии является более высокая точность по сравнению со стандартной ATC/DDD системой. Так, согласно проведенной нами оценке, расчеты с использованием скорректированной детской методологии были значительно ближе к объективным показателям потребления АМП. В пользу методологии свидетельствует относительная простота расчетов и доступность информации для их проведения. Фактически, для оценки потребления достаточно агрегированных данных о закупках лекарственных средств и информации о возрастной структуре пациентов за заданный период времени. Таким образом, она может быть использована в стационарах, не оснащенных медицинскими инфор мационными системами и не ведущих в рутинном порядке учет демографических характеристик и индивидуальных назначений на уровне каждого пациента.

Необходимо, однако, отметить, ряд ограничений данной методологии. К их числу следует отнести преимущественно расчетный характер представленных cDDD. В то же время, даже в таком несовершенном виде данная методология продемонстрировала значимо более высокую точность оценки потребления по сравнению со стандартной как для АМП в целом, так и для отдельных классов препаратов. Приближение разработанных cDDD к реально применяющимся в клинической практике дозам является предметом дальнейшей работы.

Актуальным остается вопрос о соответствии использованных при проведении расчетов показателей массы тела, приведенных в центильных таблицах, реальным показателям массы тела у пациентов детского возраста в стационарах. Погрешности возможны как в связи с динамикой показателя в популяции с течением времени, так и в связи с вариациями массы тела в пределах одной возрастной группы в различных регионах нашей страны.

В дополнительном изучении нуждается полезность применения новой методологии для оценки потребления АМП в отделениях различного профиля детских стационаров, исходя из возрастной структуры пациентов, а также вопрос о целесообразности ее использования во взрослых многопрофильных стационарах с педиатрическими отделениями.

Нельзя не упомянуть, что актульность детской методологии для анализа потребления различных классов АМП была неодинаковой. Очевидно, что расчеты на основе стандартной ATC/DDD методологии сопровождаются тем более выраженными погрешностями при оценке потребления АМП, чем больше дозы в реальной клинической практике отклоняются от DDD. Необходимы дальнейшие исследования для определения классов препаратов, а также возрастных групп пациентов, анализ потребления у которых наиболее целесообразно проводить с использованием скорректированной детской методологии.

Заключение

Нами предложена новая универсальная методология оценки потребления АМП в педиатрической популяции, разработанная на основе стандартной ATC/DDD системы. Использование описанного подхода позволяет получить значительно более точное представление об истинном потреблении системных АМП у пациентов в возрасте от 1 месяца до 12 лет в условиях стационара по сравнению со стандартной ATC/DDD методологией.

Необходимо проведение дальнейших исследований для оптимизации разработанных детских DDD и изучения полезности использования новой методологии для оценки потребления различных групп АМП в отделениях различного профиля детских и взрослых многопрофильных стационаров.