Эффективность и безопасность терапии инфликсимабом у больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике

Скачать статью в PDF

Цель

Оценка результатов лечения инфликсимабом (ИНФ) у больных ревматоидным артритом (РА) в реальной клинической практике.

Материалы и методы

Обобщен опыт применения ИНФ у 23 пациентов с достоверным диагнозом РА. Основным показанием к лечению ИНФ в комбинации с метотрексатом в дозе 15 мг/нед было отсутствие ответа на предшествующую базисную терапию. Эффективность ИНФ оценивали на основании динамики индекса DAS28, числа болезненных суставов (ЧБС), числа припухших суставов (ЧПС), СОЭ, уровней С-реактивного белка (СРБ) и ревматоидного фактора (РФ).

Результаты

Лечение ИФН привело к достоверному снижению среднего индекса DAS28, ЧБС и ЧПС, а также лабораторных показателей активности РА. Через 48 недель сроку ремиссия РА (DAS28<2,6) была достигнута у 2 (9,1%) из 22 больных, продолжавших лечение, а низкая степень активности – у 6 (27,3%). У большинства пациентов после второй инфузии препараты были купированы системные внесуставные проявления РА, в том числе экссудативный плеврит, ревматоидный васкулит и полинейропатия. У пациентов с ранним и поздним РА динамика индекса DAS28 была в целом сопоставимой, однако более выраженное снижение показателя было отмечено при раннем РА. У одной пациентки после первой инфузии ИФН развился венозный тромбоз голени, в связи с чем препарат был отменен. У остальных пациентов переносимость ИФН была хорошей.

Заключение

Полученные данные свидетельствует об эффективности ИНФ в комбинации с метотрексатом в дозе 15 мг/нед у больных со средне-тяжелым и тяжелым течение РА в реальной клинической практике.

Ключевые слова

Ревматоидный артрит, инфликсимаб, ревматоидный фактор, С-реактивный белок.

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное воспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов в виде эрозивного артрита. Распространенность и заболеваемость РА в России в 2012-2013 гг. имели тенденцию к росту, особенно в Приволжском федеральном округе [1,2]. Однако в Пензенской области в 2013-2014 гг. было отмечено снижение распространенности РА со 194,1 до 148,9 на 100000 населения. Современная концепция лечения РА (Treat to Target – “лечение до достижения цели”) предполагает раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов, достижение ремиссии или низкой активности РА и постоянную базисную терапию. Лечение РА представляет сложную задачу. У части пациентов наблюдаются тяжелое течение заболевания и неуклонное его прогрессирование, поэтому они нуждаются в комбинированной терапии стандартными базисными противовоспалительными препаратами и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) [3,4], которые оказывают селективное ингибирующее действие на отдельные противовоспалительные цитокины [5,6]. В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях доказано, что применение ГИБП позволяет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться клинического эффекта и длительной ремиссии [710]. Анализ применения ГИБП в России, выполненный в НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой, показал, что в реальной клинической практике ГИБП получали лишь 2,8% больных РА. Среди них чаще всего использовали инфликсимаб (ИНФ) и ритуксимаб, что отражает возможность назначения этих препаратов по программе льготного обеспечения инвалидов из федерального бюджета [1,11]. В течение последних 2 лет в Пензенской областной клинической больнице им. Н.Н. Бурденко пациенты получают ГИБП в специализированном кабинете в рамках оказания высокотехнологичных видов медицинской помощи [12].

Изучение ИНФ в России началось в 2001 г. Он был первым ГИБП, зарегистрированным в нашей стране для лечения больных РА. Эффективность ИНФ, который представляет собой моноклональное химерное антитело к фактору некроза опухоли-α (ФНО-α), при РА и других ревматических заболеваниях в настоящее хорошо изучена [13,14]. ФНО-α – это один наиболее важных цитокинов, играющих роль в патогенезе РА и других воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Показано, что помимо непосредственной блокады ФНО-α, ИНФ способен снижать содержание интерлейкина-6 у больных РА [15]. В современных рекомендациях указано, что ГИБП при РА назначают при неадекватном ответе на базисную противоспалительную терапию по крайней мере двумя препаратами (одним из которых должен быть метотрексат) в течение 6 месяцев. Недостаточным ответом считают отсутствие улучшения по критериями Амери канской коллегии ревматологов (АКР) по крайней мере на 50% или сохранение умеренной активности РА, оцениваемой по DAS28 (3,2-5,1), появление более двух новых эрозий в течение 12 месяцев даже при снижении активности заболевания до низкой, нарастание титров ревматоидного фактора (РФ) и антител к цитрулли нированным пептидам [16,17]. В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях показана высокая эффективность ИНФ у больных с длительным течением РА [18-23].

Целью исследования была оценка результатов лечения ИНФ больных с РА, получавших препарат в реальной клинической практике.

Материал и методы

Нами обобщен опыт применения ИНФ у 23 пациентов с достоверным диагнозом РА. Среди больных преобладали женщины среднего возраста с большой продолжительностью болезни и высокой активностью воспалительного процесса (табл. 1). РФ определялся у 16 больных, а АЦПП – у 12. Средний титр последнего составил 56,7 ед. Ранний РА (от 6 мес до 6 лет) диагностировали у 8 пациентов, развернутый – у 5, поздний (более 5 лет) – у 10. У 15 и 8 пациентов выявили II и III рентгенологическую стадию заболевания, соответственно. У 11 пациентов с РА имелись системные проявления, в том числе плеврит (3), ревматоидный васкулит (5), полинейропатия (3).

ТАБЛИЦА 1. Клинические и демографические показатели пациентов с РА (n=23)
Показатели Значения
Женщины, n (%) 17 (73,9)
Средний возраст, лет 45,8±5,7
РФ, n (%) 17 (73,9)
АЦЦП, n (%) 12 (52,2)
ЧПС (18) 8,8±1,4
ЧБС (28 18,5±3,7
СОЭ мм/ч 44,2±8,5
DAS28, ед 6,1±1,4
Давность РА, лет 5,2±4,2
Лечение, n (%)
НПВП 23 (100)
Глюкокортикостероиды 16 (69,6)
Метотрексат 16 (69,6)
Лефлюномид 3 (13,0)
Сульфасалазин 2 (8,7)
Аминохинолиновые 2 (8,7)

Основным показанием для назначения ГИБП была недостаточная эффективность предшествующей базисной терапии. До начала терапии ИНФ пациенты получали традиционные базисные препараты, прежде всего метотрексат, а также нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (табл. 1). Всем пациентам ИНФ вводили по классической схеме в дозе 3 мг/кг в сочетании с метотрексатом 15 мг/нед в течение 96 недель. Перед началом лечения проводили общий анализ крови, рентгенографию органов грудной клетки, кистей и стоп, пробу Манту, определяли маркеры вирусов гепатита В и С, РФ, АЦЦП и С-реактивный белок (СРБ) в сыворотке крови. Для оценки эффективности терапии определяли динамику индекса DAS28, числа болезненных суставов (ЧБС) и припухших суставов (ЧПС), СОЭ, СРБ и РФ через 12, 24 и 48 недель.

При обработке результатов исследования использовали программу Statistica 6,0 (StatSolf Inc., США). Результаты представлены в виде M±SD при нормальном распределении. Для анализа применяли параметрический критерий t Cтьюдента. За статистическую достоверность различий принимали значение p<0,05. При ненормальном распределении значения представляли в виде медианы – Me (Q25%; Q75%), а для проверки нулевой гипотезы использовали непараметрический ранговый критерий Вилкоксона.

Результаты

У одной пациентки ИНФ был отменен после первой инфузии, поэтому результаты лечения анализировали у 22 пациентов. Достоверное снижение среднего индекса DAS28 было отмечено, начиная с 12-й недели лечения (p<0,05) (рис. 1), а через 48 недель он снизился в среднем с 6,1 до 4,6 (p<0,01). К этому сроку ремиссия РА (DAS28<2,6) была достигнута у 2 (9,1%) из 22 больных, продолжавших лечение, низкая степень активности (средние значения DAS28 – 3,0, ЧБС – 2, ЧПС – 0, СОЭ – 12 мм/ч, ВАШ по оценке пациента – 40 мм) – у 6 (27,3,0%), средняя степень активности (средние значения DAS28 – 4,4, ЧБС – 4, ЧПС – 1, СОЭ – 27 мм/ч, ВАШ по оценке пациента – 50 мм) – у 14 (63,6%). У 2 (9,1%) больных сохранялась высокая активность РА (DAS28 – 5,1, ЧБС – 6, ЧПС – 2, СОЭ – 35 мм/ч, ВАШ по оценке пациента – 60 мм). Лечение ИНФ привело к достоверному уменьшению ЧБС и ЧПС (p<0,05; рис. 2), а также утренней скованности. Интенсивность боли при ходьбе, которую оценивали сами пациенты и врачи по визуальной аналоговой шкале, через 24 недели снизилась с 63 до 43 мм и с 55 до 32 мм, соответственно. У большинства пациентов после второй инфузии препараты были купированы системные внесуставные проявления РА, в том числе экссудативный плеврит (у всех 3), ревматоидный васкулит (у 4 из 5) и полинейропатия (у 2 из 3). Макси мальный клинический эффект был достигнут после шестой инфузии.

Динамика среднего DAS28 при лечении ИНФ
Рис. 1. Динамика среднего DAS28 при лечении ИНФ *p<0,05;**p<0,01 по сравнению с исходными данными
Динамика средних ЧБС и ЧПС при лечении ИНФ.
Рис. 2. Динамика средних ЧБС и ЧПС при лечении ИНФ. *p<0,05;**p<0,01 по сравнению с исходными данными

Динамика лабораторных показателей на фоне терапии ИНФ приведена на рис. 3. В результате 48-недельного лечения СОЭ уменьшилась с 44,2 до 26,4 мм/ч (p< 0,05), уровень СРБ – с 42,5 до 21,6 мг/л (p<0,05), РФ – со 120 до 103 ед/л (p<0,05).

Динамика средних СОЭ и СРБ при лечении ИНФ
Рис. 3. Динамика средних СОЭ и СРБ при лечении ИНФ. *p<0,05;**p<0,01 по сравнению с исходными данными

Мы сопоставили эффективность ИНФ у 8 пациентов с ранним РА (длительность болезни от 6 мес до 2 лет) и 10 больных поздним РА (от 5 до 8 лет). У подавляющего большинства больных имелась высокая активность заболевания, причем у пациентов с ранним РА средний индекс DAS28 был недостоверно выше, чем у больных поздним РА (рис. 4). Динамика индекса DAS28 была сопоставимой в двух группах. В среднем он достоверно снизился через 12 недель и продолжал прогрессивно снижаться на фоне терапии. Через 48 недель у пациентов с ранним РА индекс DAS28 снизился в большей степени, чем у больных поздним РА (на 36,9% и 24,1%, соответственно).

Динамика DAS28 на фоне лечения ИНФ в зависимости от длительности РА
Рис. 4. Динамика DAS28 на фоне лечения ИНФ в зависимости от длительности РА. *p<0,05;**p<0,01 по сравнению с исходными данными

У одной пациентки после первой инфузии ИФН развился венозный тромбоз голени, в связи с чем препарат был отменен. У остальных пациентов переносимость ИНФ была хорошей. Только у 2 больных отмечалась умеренная тахикардия. Инфекционных осложнений и случаев туберкулеза не зарегистрировали.

Обсуждение

Терапия стандартными базисными противовоспалительными препаратами, в частности метотрексатом в дозе 15-20 мг/нед и выше, не позволяет достичь низкой активности или ремиссии почти у 50% больных РА [20,21]. В нашем исследовании, проводившемся в обычной клинической практике, 48-недельная терапия ИНФ в стандартной дозе 3 мг/кг в комбинации с метотрексатом в дозе 15 мг/нед у больных РА, не ответивших на стандартную терапию, привела к достоверному снижению среднего индекса DAS28 на 24,6%. Ремиссия или низкая активность РА были достигнуты примерно у трети больных, в то время как более чем у половины больных сохранялась средняя степень активности РА, а в отдельных случаях – и высокая активность заболе вания. Недостаточная эффективность ИФН ассоции ровалась с большей длительностью заболевания, серонегативностью, более высокой рентгенологической стадией и лечением глюкокортикостероидами, в то время как достижение низкой степени активности РА при лечении ИНФ ассоциировалось с серопозитивностью, более молодым возрастом, меньшей длительностью заболевания, лечением метотрексатом, наличием системных проявлений.

ЧБС и ЧПС медленно снижались при лечении ИФН. Значительного снижения обоих показателей (более чем в 2,5 раза) удалось достичь через 48 недель терапии. Снижение лабораторных показателей активности РА также было отмечено уже через 12 недель, однако в последующем они уменьшались очень медленно, особенно СОЭ.

Заключение

Таким образом, опыт применения ИНФ в комбинации с метотрексатом в дозе 15 мг/нед свидетельствует о высокой эффективности комбинированной терапии у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением РА, не ответивших на стандартные базисные противовоспалительные препараты. У пациентов с ранним РА лечение ИНФ приводило к несколько более выраженному снижению активности заболевания, чем у больных с поздним РА. Переносимость препарата была хорошей.

Используемые источники

  1. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние про- блемы. РМЖ 2006;8(14):573-7.
  2. Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболева- ний в России в 2012-2013 гг. Научно-практическая ревматология 2015;53(2): 120-4.
  3. Насонов Е.Л. фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инже- нерных биологических препаратов. Терапевтический архив 2007;79(5):1-9.
  4. Насонов Е.Л., Денисов Л.Н., Станислав М.Л, Ильина А.Е. Перспективы фармакотерапии ревматоидного артрита: моноклональные антитела. Научно-практическая ревматология 2012;3:75-82.
  5. Сигидин Я.А, Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии. Москва: Практическая медицина; 2007, 303.
  6. Haque UJ, Bathom JM. The role of biological in early rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005;19(1):179-89.
  7. Насонов Е.Л. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите с пози- ций медицины, основанной на доказательствах. Терапевтический архив 2007;79(12):76-83.
  8. Чичасова Н.В. Инфликсимаб (Ремикейд): возможности в лечении ревмато- идного артрита. Современная ревматология 2011;1:67-75.
  9. Jones G, Sebba A, Gu J et al. Comprasion of tocilizumab monotherapy versus methotrexate in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The Ambition study. Ann Rheum Dis 2010;69(1):86-8.
  10. Taylor PC, Feldman M. Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2009;5(10):578-82.
  11. Марусенко И.М. Терапия ревматоидного артрита с применением генно- инженерных биологических препаратов в Республике Карелия. Современная ревматология 2013;4:97-100.
  12. Приказ МЗ СР РФ N315n от 4 мая 2019г. “Об утверждении Порядка оказа- ния медицинской помощи больным с ревматическими заболеваниями” (Приложение 8).
  13. Brandt J, Haibei H, Cornely D, et al. Suecessful treatment of active ankylosing spondilytis with the tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody Infliximab. Arthr Rheum 2000;43:1346-52.
  14. Provenzano G, Termini A, le Moli C, et al. Efficacy of infliximab in psoriatic arthritis resistant to treatment with disease modifying antirheumatic drugs: an open pilot study. Ann Rheum Dis 2003;62:680-1.
  15. Charles P, Elliott MJ, Davis D, et al. Regulation of cytokines in rheumatoid arthritis following anti-TNF-{alpha} therapy inhibitiors, and acute-phase proteins. J Immunol 1999;163:1521-8.
  16. Agrawal S, Misra R, Aggarwal A. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: associa- tion with severity of disease in established RA. Clin Rheumatol 2007;26:201-4.
  17. Ates A, Kinikli G, Turgay M, et.al. Effects of rheumatoid factor isotypes on dis- ease activity and severity in patients with rheumatoid arthritis: a comparative study. Clin Rheumatol 2007;26:538-45.
  18. Амирджанова В.Н., Кайгородцева Е.Ю., Горячев Д.В. и др. Российский регистр инфликсимаба. Влияние терапии на функциональное состояние больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология 2010;6:23-30.
  19. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Позднякова Е.С. и др. Инфликсимаб в россий- ской клинической практике. Современная ревматология 2013;3:37-43.
  20. Eliott M, Maini R, Feldman M, et al. Randomized double-blind comparision of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor (cA2) in patients with rheumatoid arthritis. Lancet 1994;341:1105-10.
  21. Kavanaugh A, Cush J, St.Clair E, et al. Anti-TNF monoclonal antibody treatment of rheumatoid arthritis with active disease on methotrexate: results of open label, related dose administration following a single dose, double-blind, placebo-con- trolled trial. Arhtr Rheum 1996;39 (suppl.):S244.
  22. Балабанова Р.М. Инфликсимаб: на все ли вопросы получены ответы за 10 лет? Современная ревматология 2010;1:61-5.
  23. Насонов Е.Л. Эффективность и безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа при ревматоидном артрите. РМЖ 2008; 24(334):1602-10

Версия на английском языке