Контактные данные редакции +7 (499) 248-25-44
  • Главная
  • Архив издания
  • 2018.1
  • Ингибитор интерлейкина-6 (тоцилизумаб) для лечения васкулита крупных сосудов с тяжелой коморбидной патологией
    • Лекции

    Ингибитор интерлейкина-6 (тоцилизумаб) для лечения васкулита крупных сосудов с тяжелой коморбидной патологией

    Т.В. Бекетова, Е.Л. Насонов
    Количество просмотров
    8702
    Скачать статью в PDF

    Артериит Такаясу (АТ) и гигантоклеточный артериит (ГКА) относят к группе системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов, аорты и ее главных ветвей. Прогресс в ревматологии, вызванный внедрением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и расширением представлений о механизмах развития системных васкулитов, создал предпосылки для разработки нового направления фармакотерапии этих заболеваний, связанного с ингибированием интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаб, ТЦЗ). По данным двух рандомизированных клинических исследований, у больных ГКА частота достижения ремиссии в результате лечения ТЦЗ была достоверно выше, чем в группе плацебо (р=0,03-0,0001), как и безрецидивная выживаемость через 52 недели (85% и 20%, соответственно, р≤0,001), а частота серьезных нежелательных реакций составила 14-35%. В единственном рандомизированном клиническом исследовании у больных АТ безрецидивная выживаемость через 6 месяцев поддерживающего лечения ТЦЗ была выше, чем в группе плацебо (51% и 23%, соответственно), но различия не достигли статистической значимости (р=0,0596). При этом серьезные нежелательные реакции на фоне лечения ТЦЗ встречались в два раза реже, чем в группе плацебо (5,6% и 11,1%, соответственно). В 2017 г. ТЦЗ был одобрен для лечения ГКА в США и Европе. В собственной серии наблюдений у 8 больных ГКА и 2 пациентов с АТ (у всех пациентов имелась тяжелая коморбидная патология, повышавшая риск нежелательных эффектов глюкокортикоидов) применение ТЦЗ в дозе 2,3-8,8 мг/кг в течение 1-10 месяцев позволило уменьшить дозу преднизолона и относительно быстро достичь ремиссии (у 8 из 10) или улучшения (у 2 из 10) системного васкулита. Рецидив после прекращения терапии ТЦЗ развился у 1 из 8 больных ГКА и у обеих пациенток с АТ, однако возобновление терапии ТЦЗ в двух случаях позволило вновь достичь ремиссии. Лечение ТЦЗ сопровождалось одним серьезным нежелательным явлением (гнойный локтевой бурсит). Случаев смерти не было. Применение ингибиторов ИЛ-6 у больных системными васкулитами с преимущественным поражением крупных сосудов, прежде всего ГКА, в том числе с тяжелой коморбидной патологией, можно рассматривать как потенциально эффективную и относительно безопасную лечебную стратегию при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии.

    Метки статьи

    Артериит Такаясу (АТ) и гигантоклеточный артериит (ГКА) относят к группе системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов [1]. АТ, как правило, развивается у пациентов моложе 50 лет и характеризуется артериитом, часто гранулематозным, с преимущественным поражением аорты и/или ее главных ветвей. ГКА, ранее известный под названием болезнь Хортона, – это артериит, часто гранулематозный, с поражением аорты и/или ее главных ветвей (преимущественно сонных и позвоночных артерий, с частым поражением височной артерии), который, как правило, развивается у пациентов старше 50 лет и нередко (у 40-60% больных) сочетается с ревматической полимиалгией (РПМ). При ГКА возможно тяжелое поражение коронарных артерий (коронарит), грудной и брюшной аорты с формированием аневризмы и диссекцией, краниальных артерий с развитием ишемической нейропатии зрительного нерва, которая при отсутствии лечения приводит к потере зрения.

    Стандартная терапия системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов предполагает прежде всего применение глюкокортикоидов (ГК). Рекомендуемая начальная доза преднизолона при неосложненном ГКА составляет 0,7 мг/кг/сут, при ГКА с поражением органа зрения и при АТ – 1 мг/кг/сут [2,3]. Присоединение МТ показано при наличии ограничений для применения ГК, рефрактерном течении ГКА (в дозе 10-15 мг в неделю) [2] и АТ (20-25 мг в неделю) [4]. По данным мета-анализа, у больных ГКА назначение МТ снижает риск рецидива заболевания и уменьшает кумулятивную дозу ГК [5], в то как применение ГК и МТ у больных АТ может быть недостаточным для достижения полной устойчивой ремиссии [6]. Так, D.Freitas и соавт. при инструментальном об следовании на фоне лечения ГК и МТ в 75% случаев выявляли прогрессирование заболевания с новой локализацией сосудистого поражения [7]. По данным других авторов, при снижении дозы ГК у 22-72% больных АТ развиваются рецидивы заболевания [8-10].

    Дальнейшее совершенствование методов лечения системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов относится к актуальным вопросам ревматологии, поскольку разнообразные нежелательные реакции при терапии ГК и МТ могут конкурировать по тяжести с проявлениями системного васкулита, в частности у пожилых пациентов с ГКА, и различными сопутствующими заболеваниями или вторичной артериальной гипертонией, обусловленной поражением почечных артерий, у больных АТ. При этом стандартное лечение может быть недостаточным для достижения полной устойчивой ремиссии и возможна рефрактерность системного васкулита к терапии ГК и МТ [6].

    Прогресс в ревматологии, вызванный внедрением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), создал предпосылки для разработки нового направления фармакотерапии системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов, связанного с ингибированием интерлейкина (ИЛ)-6. Значение ИЛ-6 как потенциальной мишени для лечения системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов подтверждается наличием выраженной экспрессии РНК ИЛ-6, продукции ИЛ-6 в тканях пораженных сосудов у больных ГКА [11,12] и АТ [13,14], повышением в сыворотке крови концентрации ИЛ-6 и его растворимого рецептора (ИЛ-6Р) [14-20]. При этом с активностью ГКА коррелирует уровень сывороточного ИЛ-6 [16,17], а с активностью АТ – растворимого ИЛ-6Р [16].

    ИЛ-6 является плейотропным цитокином, который синтезируется многими клетками и обладает широким спектром провоспалительных биологических эффектов [21-23]. Эффекты ИЛ-6 ассоциируются с увеличением концентрации белков острой фазы воспаления, анемией, тромбоцитозом и лихорадкой, характерными для активной стадии системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов. ИЛ-6 осуществляет передачу внутриклеточного сигнала двумя путями: классической сигнализацией, обусловленной связыванием ИЛ-6 с мембранным ИЛ-6Р, и транс-сигнализацией (trans-signalling), механизмы которой определяются следующими факторами. Поскольку ИЛ-6Р не имеет тирозинкиназного домена и не способен участвовать в передаче внутриклеточного сигнала, для чего необходим другой белок (мембранный гликопротеин с молекулярной массой 130 кДа, gp130), принципиально важное значение имеет тот факт, что наряду с мембранным ИЛ-6Р, существует растворимая форма ИЛ-6Р (без трансмембранного и цитоплазматического доменов). Связывание растворимого ИЛ-6Р с ИЛ-6 приводит к образованию комплекса, который обладает способностью связываться с gp130 и индуцировать передачу ИЛ-6 зависимого активационного сигнала (транс-сигнализация) в клетках, не экспрессирующих мембранный ИЛ-6Р. Оба пути сигнализации приводят к активации JAK (Janus family tyrosine kinase) тирозин киназы, вызывающей рекрутирование и фосфорилирование латентных факторов транскрипции STAT (signal transducers and activators of transcription)-1 и STAT-3, регулирующих синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов. Полагают, что транс-сигнализация ИЛ-6, связанная с экспрессией gp130, лежит в основе патологических провоспалительных эффектов ИЛ-6, в то время как классическая сигнализация, опосредуемая ИЛ-6Р, в большей степени участвует в регуляции иммунного гомеостаза, в том числе подавлении воспаления, гемопоэзе, метаболизме липидов, глюкозы и поддержании целостности эпителиального барьера. В то же время необходимо учитывать, что ИЛ-6Р зависимая классическая сигнализация также участвует в индукции острофазового ответа, образовании Th17 и Th22 клеток, пролиферации Th1 клеток и подавлении образования патогенных Foxp3 (Forkhead box P3) Трег клеток.

    Тоцилизумаб (ТЦЗ) – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1, которое селективно связывается с растворимыми и мембранными рецепторами ИЛ-6 и подавляет классический и транс-сигнальный рецепторные пути ИЛ-6. Показано, что у больных ГКА на фоне лечения ТЦЗ, но не ГК, наблюдается нормализация популяции Трег с увеличением числа активированных Трег (CD45RAFoxp3high) и Трег, экспрессирующих хемокиновый рецептор CCR4 и CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), обеспечивающий супрессорные эффекты Трег [23]. Для ГКА характерно ослабление пролиферации Трег и увеличение числа патогенных Трег, синтезирующих ИЛ-17, что связывают с экспрессией гипофункциональной изоформы Foxр3 – основного фактора транскрипции, определяющего активность Трег.

    Расширение представлений о ключевых механизмах развития системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов в последнее время дополняется доказательной базой эффективности терапии, направленной на ингибирование ИЛ-6. Начиная с 2008 года, появляются отдельные сообщения об успешном применении ТЦЗ для лечения АТ [24,25], а с 2011 г. – ГКА и РПМ [26,27], прежде всего при рефрактерности к стандартной терапии или противопоказаниях к ее назначению. В 2016 г. опубликованы результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования III фазы [28], в котором изучались безопасность и эффективность ТЦЗ для поддержания ремиссии рефрактерного АТ, и двух двойных-слепых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивали безопасность и эффективность индукционной и поддерживающей терапии ТЦЗ у больных ГКА (табл. 1) [29-31].

    ТАБЛИЦА 1. Основные результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ТЦЗ у больных системными васкулитами с преимущественным поражением крупных сосудов
    ГКА, активная стадия АТ, ремиссия
    Двойное-слепое III фазы (GiACTA), 2016 [30,31] Двойное-слепое II фазы, 2016 [29] Двойное-слепое III фазы, 2016 [32]
    Плацебо + ГК коротко (n=50) Плацебо + ГК длительно (n=51) ТЦЗ п/к 162 мг/нед + ГК (n=100) ТЦЗ п/к 162 мг/2 нед + ГК (n=49) Плацебо + ГК (n=10) ТЦЗ в/в 8 мг/кг/мес + ГК (n=20) Плацебо + ПЗ 0,52 мг/кг/сут (n=18) ТЦЗ п/к 162 мг/нед + ПЗ 0,57 мг/кг/сут (n=18)
    Примечание:* р<0,0001 между группами ТЦЗ и плацебо; ** р=0,03 между группами ТЗЦ и плацебо; *** р≤0,001 между группами ТЦЗ и плацебо.
    Средний возраст, пол 69 лет; М:Ж=1:3 70 лет; М:Ж=1:2,3 31 год; М:Ж=1:8 31 год; М:Ж=1:5
    Эффект лечения Ремиссия через 52 недели Ремиссия через 12 недель Рецидивы
    14,0% 17,6% 56,0%* 53,1%* 40% 85%** 61,1% 44,4%
    Безрецидивная выживаемость через 52 недели Безрецидивная выживаемость через 24 недели
    20% 85%*** 22,9% 50,6%
    Средняя кумулятивная доза ПЗ через 52 нед. 3296 мг 3817 мг 1862 мг*** 1862 мг*** 110 мг/кг 43 мг/кг нет данных
    Нежелательные реакции 96% 92,2% 98,8% 95,9% 70% 75% 61,1% 77,8%
    Серьезные 22% 25,5% 15,0% 14,3% 50% 35% 11,0% 5,5%

    В рандомизированном клиническом исследовании у больных АТ на фоне поддерживающей терапии ТЦЗ безрецидивная выживаемость через 6 месяцев составила 50,6% и была выше, чем в группе плацебо (22,9%), но различия не достигли статистической достоверности (р=0,0596) [32]. В соответствии с результатами двух рандомизированных клинических исследований у боль ных ГКА частота достижения ремиссии в результате лечения ТЦЗ была достоверно выше, чем в группе плацебо (р=0,03-0,0001), как и безрецидивная выживаемость через 52 недели (соответственно, 85% и 20%, р≤0,001) [29-31]. Результаты одного из этих исследований III фазы (GiACTA [30]) стали основанием для одобрения ТЦЗ для лечения ГКА управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и регулирующим органом Новой Зеландии (Medsafe) в мае 2017 г., а также Европейской комиссией в ноябре 2017 г.

    Мы применяли ТЦЗ у 8 больных ГКА и 2 пациентов с АТ, у которых имелись тяжелые сопутствующие заболевания, потенциально повышавшие риск нежелательных эффектов ГК (табл. 2). В половине случаев ТЦЗ назначали в дебюте заболевания, у остальных 5 пациентов – в связи с недостаточной эффективностью стандартной терапии или рецидивом заболевания.

    ТАБЛИЦА 2. Собственный опыт лечения ТЦЗ у больных системными васкулитами с преимущественным поражением крупных сосудов и тяжелой коморбидной патологией
    Возраст, пол, диагноз До лечения ТЦЗ В период назначения ТЦЗ Результаты лечения ТЦЗ
    Особенности течения Длит. васкулита, макс. доза ПЗ, др. лечение Коморбидная патология Доза ПЗ, мг/сут СРБ мг/л ИЛ-6 пг/мл Длит. терапии и доза Эффект/ длительность наблюдени НР
    Примечание: ремиссия: 8/10, улучшение: 2/10, отмена ГК: 3/9, рецидив: 3/10, нежелательные реакции (НР): 4/10, серьезные: 1/10; средняя длительность наблюдения 23 мес (2-60) мес.Верхняя граница нормы ИЛ-6 – 7 пг/мл, верхняя граница нормы СРБ – 5 мг/л; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; АЗА – азатиоприн; МТ – метотрексат; ВАШ – визуальная аналоговая шкала интенсивности головной боли по оценке пациента, ГК – глюкокортикоиды, ТЦЗ – тоцилизумаб, ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
    84/М ГКА Задняя ишемическая нейропатия правого глаза, амавроз 4 мес 40 мг МТ 7,5 мг Синдром Иценко-Кушинга, стероидный СД инсулинопотребный, тяжелая стероидная миопатия, ХОБЛ, гнойный бронхит, гипертоническая болезнь, ИБС 32,5 22,5 21,9 11 мес 7,1-2,3 мг/кг Ремиссия с отменой ГК 28 мес Розацеа через несколько месяцев после отмены ТЦЗ
    71/Ж ГКА+ РПМ Преходящие нарушения зрения 1 мес 20 мг Реэндопротезирование сустава, остеомиелит, дивертикулез, кишечная непроходимость 20 124 12,2 3 мес 5,3 мг/кг Ремиссия с отменой ГК 29 мес Нет
    61/Ж ГКА Поражение аорты и крупных артерий по данным ПЭТ 10 мес 20 мг Синдром Иценко-Кушинга, ожирение, катаракта 20 9,5 16,7 2 мес 5 мг/кг Ремиссия, ПЗ 2,5 мг 22 мес Нет
    67/Ж ГКА Преходящие расстройства зрения 2 мес 20 мг Синдром Иценко-Кушинга, стероидные миопатия и СД, катаракта, гипертоническая болезнь 20 2,0 2,4 4 мес 4-8 мг/кг Ремиссия, ПЗ 2,5 мг 14 мес Гнойный локтевой бурсит через 1 мес после отмены ТЦЗ
    77/Ж ГКА+ РПМ Ишемическая нейропатия правого глаза, амавроз 19 мес 30 мг МТ 10 мг ИБС, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, прогрессирующий остеопоро 10 МТ 10 мг 7,7 7,5 1 мес 4,3-8,5 мг/кг Ремиссия, ПЗ 2.5 мг, МТ 7,5 мг. Рецидив через 4 мес (отмена МТ). Нет
    73/Ж ГКА Ишемическая нейропатия правого глаза 1 мес Дипроспан в/м №1 МТ 10 мг Гипертоническая болезнь, глаукома нет 127 - 1 мес 4 мг/кг 6 мес Ремиссия, МТ 10 мг/нед 10 мес Липодерматосклероз голени через 4 месяца после отмены ТЦЗ
    66/Ж ГКА Ишемическая нейропатия левого глаза, амавроз, коронарит 6 мес 60 мг Синдром Иценко-Кушинга, катаракта, осложненный остеопороз 15 38,9 - 5 мес 4,4-8,8 мг/кг Ремиссия, ПЗ 2,5 мг 24 мес Нет
    80/Ж ГКА Ишемическая нейропатия левого глаза, амавро 0,5 мес 70 мг Гипертоническая болезнь 70 1 7,9 2 мес 5,3 мг/к Улучшение, ПЗ 47,25 мг 2 мес Нет
    28/Ж АТ Рефрактерное течение, окклюзия протеза сонной артерии 11 мес 40 мг АЗА 100 мг Синдром Иценко-Кушинга, артериальная гипертония, ожирение 40 АЗА 75 мг 108 - 4 мес, затем 10 мес 8-6 мг/кг Ремиссия, рецидив с последующей ремиссией, ПЗ 10 мг, роды. 60 мес Герпес
    24/Ж АТ Поражение грудной и брюшной аорты по данным ПЭТ Нет Туберкулез легких Нет 21,2 - 4 мес 8 мг/кг Улучшение, ухудшение после отмены ТЦЗ. 54 мес Нет

    У 6 пациентов ГКА наблюдалось поражение органа зрения, в 4 случаях осложнившееся амаврозом, в одном случае ГКА при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) диагностировано поражение аорты и крупных артерий, еще в одном случае обсуждалось развитие коронарита, а у двух пациентов отмечалось сочетание ГКА и РПМ. В одном случае АТ развился тромбоз протеза сонной артерии, в другом отмечалось распространенное поражение сосудов с вовлечением грудной и брюшной аорты, подтвержденное при ПЭТ. Сопут ству ющие заболевания имелись у всех 10 пациентов и включали в себя туберкулез (у пациентки с АТ), остеопороз (у 2 больных ГКА), в одном случае осложненный, продолжительную артериальную гипертонию (у 6), ишемическую болезнь сердца (у 2), заболевания глаз, в том числе глаукому и катаракту (у 3), остеомиелит и дивертикулит, недавно осложнившийся эпизодом кишечной непроходимости (у 1), хроническую обструктивную болезнь легких с недавно перенесенным гнойным бронхитом (у 1), бронхиальную астму (у 1), ожирение (у 2). У 4 больных выявили выраженный медикаментозный синдром Иценко-Кушинга, который в двух случаях сопровождался стероидной миопатией, а у одного пациента – стероидным инсулинопотребным сахарным диабетом (СД). У 4 из 10 пациентов имелись по крайней мере три клинически значимых сопутствующих заболевания.

    Внутривенное введение ТЦЗ в дозе 2,3-8,8 мг/кг в течение 1-10 месяцев позволило уменьшить дозу преднизолона (до 2,5 мг в сутки у 4 из 9 больных) или отменить его (у 3 из 9), тем самым предотвратив развитие или прогрессирование нежелательных реакций, и относительно быстро добиться ремиссии системного васкулита (у 8 из 10 пациентов) или клинического улучшения (у 2 из 10). Рецидив после прекращения терапии ТЦЗ развился у 1 из 8 больных ГКА и у 2 пациенток с АТ, однако возобновление терапии ТЦЗ в двух случаях позволило вновь достичь ремиссии. Лечение ТЦЗ лишь в 1 из 10 случаев сопровождалось серьезной нежелательной реакцией (гнойный локтевой бурсит у пациентки с ГКА). Случаев смерти не было.

    Одним из важных аспектов системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов является нередкое наличие разнообразной, в том числе тяжелой, коморбидной патологии, осложнений заболевания или нежелательных эффектов терапии, оказывающих существенное влияние на выбор схемы лечения и ограничивающих возможности применения стандартной терапии ГК. Так, по данным J. Schmidt и соавт., у больных ГКА смертность от инфекций была выше, чем в контрольной популяции (р<0,0001); при этом наиболее высоких значений показатели смертности достигали в первый год терапии ГК [33].

    Важным аргументом в пользу изучения возможностей внедрения ТЦЗ для лечения системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов является удовлетворительный профиль безопасности препарата. Так, в рандомизированном клиническом исследовании у больных АТ, получавших ТЦЗ подкожно [32], серьезные нежелательные реакции встречались в два раза реже, чем в группе плацебо (5,6% и 11,1%, соответственно). В двух рандомизированных клинических исследованиях у больных ГКА частота серьезных нежелательных реакций при лечении ТЦЗ также была ниже (14-35%), чем в группе плацебо (22-50%) [29-31].

    Нежелательные эффекты ингибиторов ИЛ-6 включают в себя желудочно-кишечные осложнения (прежде всего перфорацию кишечника при дивертикулите), инфекции (респираторные, мочевых путей), лейкопению и/или нейтропению, повышение сывороточных уровней аминотрансфераз и липидов [34], хотя причинно-следственная связь нежелательных явлений с лечением ТЦЗ порой нуждается в уточнении. В собственном наблюдении у пациентки с дебютом ГКА и тяжелой мультиморбидной патологией, включая недавно перенесенную кишечную непроходимость на фоне дивертикулита, назначение короткого курса ТЦЗ в сочетании с уменьшенной дозой ГК не сопровождалось нежелательными реакциями и позволило достичь ремиссии заболевания и отменить ГК.

    У пациентки с дебютом АТ и активным очаговым туберкулезом легких монотерапия ТЦЗ в сочетании с противотуберкулезными препаратами была безопасной и частично эффективной. Следует отметить, что в отличие от ингибиторов фактора некроза опухоли-a [35], описания случаев туберкулеза у больных АТ, получавших лечение ТЦЗ, отсутствуют, а потенциально более благоприятный профиль безопасности ТЦЗ в отношении инфекционных осложнений по сравнению с ГК и стал определяющим аргументом для применения ТЦЗ в данных обстоятельствах.

    Представленные нами данные свидетельствуют о потенциальной эффективности относительно непродолжительных курсов и невысоких доз ТЦЗ, с которых, вероятно, предпочтительнее начинать лечение у пациентов пожилого возраста с ГКА и факторами риска нежелательных реакций. Вместе с тем при использовании нами короткого курса из двух инфузий ТЦЗ (суммарно 600 мг, 12,8 мг/кг) отмечен рецидив ГКА. Недавно опубликованы результаты открытого исследования IIA фазы у больных РПМ [36], в котором были эффективны курсы ТЦЗ длительностью 3,9±0,9 месяцев с достижением ремиссии во всех 9 случаях и отменой через 4 месяца ГК.

    Обсуждая результаты рандомизированного, плацебоконтролируемого исследованиях у больных АТ [32], следует учитывать особенности протокола, предполагавшего быструю отмену ГК в течение месяца, не применяемую в клинической практике, что приближает данную схему лечения ТЦЗ к монотерапии. Сравнение результатов двух рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований у больных ГКА может свидетельствовать в пользу большей эффективности внутривенного введения ТЦЗ, чем подкожных инъекций [29-31]. Интересно, что при назначении ТЦЗ больным АТ в одном сообщении отмечено развитие рецидива после перевода на подкожное введение [37]. Таким образом, на результаты лечения ТЦЗ могут оказывать влияние доза, способ введения, продолжительность курса и сроки назначения лечения.

    По данным французского многоцентрового, ретроспективного исследования у 34 больных ГКА [38], при раннем назначении (менее 3 месяцев от начала болезни) ТЦЗ у 7 пациентов рецидивы ГКА после прекращения терапии ТЦЗ отмечены не были, в то время как при лечении ТЦЗ, начатом в более поздние крови, обострение развилось у 8 из 23 пациентов (в среднем через 3,5 месяца после отмены препарата). Имеется описание обратного развития двустороннего поражения органа зрения в результате лечения ТЦЗ при ГКА с передней ишемической нейропатией [39]. Интересно, что взаимодействия ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-1 играют важную роль на раннем этапе заболевания, в то время как для развернутой стадии большее значение приобретают реакции с участием ИЛ-12, интерферона-g и патологической активацией иммунного ответа Th1 типа, определяющей хронизацию воспаления сосудистой стенки [40].

    Таким образом, применение ингибиторов ИЛ-6 у пациентов с системными васкулитами с преимущественным поражением крупных сосудов, прежде всего ГКА, можно рассматривать как потенциально эффективную и инновационную лечебную стратегию с приемлемым профилем безопасности. Дальнейшее расширение доказательной базы и уточнение медикоэкономических аспектов терапии ТЦЗ в отдельных группах больных системными васкулитами с преимущественным поражением крупных сосудов поможет аргументировать выбор препарата для лечения ГИБП.

    Используемые источники

    1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65(1):1-11.
    2. Dejaco C, Singh YP, Perel P, et al; European League Against Rheumatism; American College of Rheumatology. 2015 recommendations for the management of polymyalgia rheumatica: a European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology collaborative initiative. Arthritis Rheumatol 2015; 67(10):2569-80.
    3. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid M, et al. EULAR recommendations for the man- agement of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:318-23.
    4. Valsakumar A, Valappil U, Jorapur V, et al. Role of immunosuppressive therapy on clinical, immunological, and angiographic outcome in active Takayasu’s arteri- tis. J Rheumatol 2003;30:1793-8.
    5. Mahr A, Jover J, Spiera R, et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;56:2789-97.
    6. Alibaz-Oner F, Direskeneli H. Update on Takayasu’s arteritis. Presse Med 2015; 44:259–65.
    7. Freitas D, Camargo C, Mariz H, et al. Takayasu arteritis: assessment of response to medical therapy based on clinical activity criteria and imaging techniques. Rheumatol Int 2012;32:703–9.
    8. Fukui S, Ichinose K, Tsuji S, et al. Hypocholesterolemia predicts relapses in patients with Takayasu arteritis. Mod Rheumatol 2016;26(3):415-20.
    9. Hong S, Bae S, Ahn S, et al. Outcome of Тakayasu arteritis with inactive disease at diagnosis: the extent of vascular involvement as a predictor of activation. J Rheumatol 2015;42(3):489-94.
    10. Maksimowicz-McKinnon K, Clark T, Hoffman G. Limitations of therapy and a guarded prognosis in an American cohort of Takayasu arteritis patients. Arthritis Rheum 2007;56(3):1000-9.
    11. Weyand CM, Hicok KC, Hunder GG, et al. Tissue cytokine patterns in patients with polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Ann Int Med 1994;121:484-91.
    12. Emilie D, Liozon E, Crevon MC et al. Production of interleukin 6 by granulomas of giant cell arteritis. Hum Immunol 1994;39:17–2.
    13. Seko Y. Sato O, Takagi A, et al. Restricted usage of T-cell receptor V a-V bgenes in infiltrating cells in aortic tissue of patients with Takayasu's arteritis. Circulation 1996;93(10):1788–90.
    14. Kong X, Sun Y, Ma L, et al. The critical role of IL-6 in the pathogenesis of Takayasu arteritis. Clin Exp Rheumatol 2016;34(3 Suppl 97):21-7.
    15. Salvarani C, Cantini F, Boiardi L, Hunder G. Laboratory investigations useful in giant cell arteritis and Takayasu's arteritis. Clin Exper Rheumatol 2003;21(6 Suppl 32):23-8.
    16. Pulsatelli L, Boiardi L, Assirelli E, et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor are elevated in large-vessel vasculitis: a cross-sectional and longitudinal study. Clin Exp Rheumatol 2017;35(Suppl 103):102-10.
    17. van der Geest KS, Abdulahad WH, Rutgers A, et al. Serum markers associated with disease activity in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Rheumatology 2015;54:1397-402.
    18. Noris M, Daina E, Gamba S, et al. Interleukin-6 and RANTES in Takayasu arteritis: a guide for therapeutic decisions? Circulation 1999;100(1):55–60.
    19. Park M, Lee S, Park Y, Lee S. Serum cytokine profiles and their correlations with disease activity in Takayasu's arteritis. Rheumatology 2006;45(5):545–8.
    20. Alibaz-Oner F, Yentür SP, Saruhan-Direskeneli G, Direskeneli H. Serum cytokine profiles in Takayasu's arteritis: search for biomarkers. Clin Exp Rheu - matol 2015;33(2 Suppl 89):32-5.
    21. Генно-инженерные биологические биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Под ред. Е.Л. Насонова. Москва, ИМА-ПРЕСС, 2013, 549 c.
    22. Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol 2015;15:448-457.
    23. Liu X, Jones GW, Choy EH, Jones SA. The biology behind interleukin-6 target- ed interventions. Curr Opin Rheumatol 2016;28:152-60.
    24. Miyabe C, Miyabe Y, Strle K, et al. An expanded population of pathogenic regu- latoty T cells in giant cell arteitis is abrogayed by IL-6 blockade therapy. Ann Rheum Dis 2016. DOI:10.1136/annrheumdis-2016-210070.
    25. Nishimoto N, Nakahara H, Yoshio-Hoshino N, Mima T. Successful treatment of a patient with Takayasu arteritis using a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody. Arthritis Rheum 2008;58:1197–200.
    26. Бекетова Т.В., Насонов Е.Л. Инновационные методы лечения артериита Такаясу: в фокусе ингибиторы интерлейкина 6. Собственный опыт приме- нения тоцилизумаба и обзор литературы. Научно-практическая ревматоло- гия 2017;55(5):536-48.
    27. Christidis D, Jain S, Das Gupta B. Successful use of tocilizumab in polymyalgic onset biopsy positive GCA with large vessel involvement. BMJ Case Rep 2011;2011.
    28. Сатыбалдыев А.М., Сатыбалдыева М.А., Насонов Е.Л. Тоцилизумаб в лече- нии ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита. Клин фармакол тер 2017;26(1):47-55.
    29. Batu ED, Sönmez HE, Hazırolan T, et al. Tocilizumab treatment in childhood Takayasu arteritis: Case series of four patients and systematic review of the litera- ture. Semin Arthritis Rheum 2017;46(4):529-35.
    30. Villiger P, Adler S, Kuchen S, et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: A phase 2, randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet 2016;387:1921-7.
    31. Tuckwell K, Collinson N, Dimonaco S, et al. GiACTA Investigators. Newly diag- nosed vs. relapsing giant cell arteritis: Baseline data from the GiACTA trial. Semin Arthritis Rheum 2016 Nov 15. pii: S0049-0172(16)30275-X.
    32. Christidis D, Jain S, Das Gupta B. Successful use of tocilizumab in polymyalgic onset biopsy positive GCA with large vessel involvement. BMJ Case Rep 2011;2011.
    33. Nakaoka Y, Isobe M, Takei S, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis: results from a randomized, double-blind, place- bo-controlled, phase 3 trial in Japan. Arthritis Rheumatol 2016; 68 (suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/efficacy-and-safety-of-tocilizumab-in-patients- with-refractory-takayasu-arteritis-results-from-a-randomized-double-blind-place- bo-controlled-phase-3-trial-in-japan/.
    34. Schmidt J, Smail A, Roche B, et al. Incidence of severe infections and infection- related mortality during the course of giant cell arteritis: A multicenter, prospec- tive, double-cohort study. Arthritis Rheumatol 2016;68(6):1477-82.
    35. Tanaka Y, Martin Mola E. IL-6 targeting compared to TNF targeting in rheuma- toid arthritis: studies of olokizumab, sarilumab and sirukumab. Ann Rheum Dis 2014;73(9):1595–7
    36. Mekinian A, Neel A, Sibilia J, et al; Club Rhumatismes et Inflammation, French Vasculitis Study Group and Société Nationale Fran çaise de Médecine Interne. Efficacy and tolerance of infliximab in refractory Takayasu arteritis: French mul- ticentre study. Rheumatology (Oxford) 2012;51(5):882-6.
    37. Lally L, Forbess L, Hatziz C, Spiera R. A prospective open-label phase IIA trial of tocilizumab in the treatment of polymyalgia rheumatic. Arthritis Rheum 2016; 68:2550-4.
    38. Iwagaitsu S, Naniwa T. Improvement of arterial wall lesions in parallel with decrease of plasma pentraxin-3 levels in a patient with refractory Takayasu arteri- tis after treatment with tocilizumab. Case Rep Rheumatol 2017;2017:4580967.
    39. Régent A, Redeker S, Deroux Am et al. French Vasculitis Group, the Groupe Francais pour l'Etude de l'Artérite àCellules G éantes, and the Club Rhumatismes et Inflammation. Tocilizumab in giant cell arteritis: a multicenter retrospective study of 34 patients. J Rheumatol 2016;43:1547–52.
    40. Vionnet J, Buss G, Mayer C, et al. Tocilizumab for giant cell arteritis with corti- costeroid-resistant progressive anterior ischemic optic neuropathy. Joint Bone Spine 2017;9.
    41. Deng J, Younge BR, Olshen RA, et al. Th17 and Th1 T-cell responses in giant cell arteritis. Circulation 2010;121:90

    Версия на английском языке