Сравнительная клинико-экономическая оценка применения фосфокреатина (Неотона) при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением

Скачать статью в PDF

Цель

Сравнительная клинико-экономическая оценка применения фосфокреатина (Неотон) при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением.

Материалы и методы

Проводили моделирование с использованием анализа эффективности, затрат, затратыэффективность, влияния на бюджет и чувствительности. Для сравнительной оценки эффективности периоперационной кардиопротекции фосфокреатином и левосименданом использовали Байесовский метод непрямого сравнения и сетевой мета-анализ.

Результаты

Применение фосфокреатина в периоперационном периоде при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением является экономически оправданным, так как приводит к уменьшению частоты неблагоприятных исходов (периоперационного инфаркта миокарда, тяжелых аритмий и сердечной недостаточности) по сравнению со стандартной терапией и обходится дешевле (на 42,8%) кардиопротекции левосименданом.

Заключение

Применение фосфокреатина при кардиохирургических вмешательствах приводит к экономии бюджетных средств за счет снижения расходов на устранение кардиальных осложнений и является более выгодным по сравнению с использованием левосимендана.

Ключевые слова

Фармакоэкономика, клинико-экономическая оценка, влияние на бюджет, кардиопротекция, кардиохирургия, фосфокреатин.

Всвязи с совершенствованием хирургических методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний число операций на открытом сердце, в том числе с использованием искусственного кровообращения, постоянно возрастает. В настоящее время в Российской Федерации ежегодно проводится около 50 тыс. подобных операций, а реальная потребность в кардиохирургических вмешательствах, по мнению некоторых авторов, составляет около 143 тыс. операций в год [1]. Основными причинами послеоперационной летальности при кардиохирургических вмешательствах остаются периоперационный инфаркт миокарда и острая сердечная недостаточность вследствие неадекватной защиты миокарда в условиях его тотальной ишемии после пережатия аорты. Частота летальных исходов после операций на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения составляет от 1,2% до 29%, периоперационного инфаркта миокарда – от 2,0% до 7,2%, а сердечной слабости в постперфузионном периоде – от 2,7 до 51,2% [1,2].

Кардиальные осложнения, обусловленные ишемиейреперфузией миокарда, являются не только наиболее частой причиной послеоперационной летальности (так, летальность при развитии периоперационного инфаркта миокарда варьируется от 20 до 24%, а при кардиогенном шоке достигает 60-90% [1]), но и существенно увеличивают продолжительность и стоимость лечения, создают предпосылки для развития полиорганной недостаточности и нарушения репаративных процессов в зоне оперативного вмешательства, а также приводят к послеоперационной инвалидизации [3-5]. Осложнения, обусловленные ишемией-реперфузией миокарда, чаще всего развиваются у больных с диагностированной или бессимптомной ишемической болезнью сердца, которым выполняют длительные и травматичные оперативные вмешательства [3,6]. Декомпенсация сопутствующей ИБС, в том числе и ее осложненных форм со снижением сократительной функции левого желудочка, наиболее характерна для людей пожилого и старческого возраста [1,3,6,7].

Обеспечение эффективной интраоперационной защиты миокарда во время операций с длительным сроком ишемии миокарда, особенно у больных с многососудистым атеросклеротическим поражением коронарных артерий, когда для достижения адекватной хирургической коррекции требуется длительное пережатие аорты, является важной тактической (профилактика периоперационного инфаркта миокарда, аритмий, кардиальной смерти) и стратегической (профилактика ремоделирования сердца и постгоспитальной инвалидизации больных) задачами [3].

В настоящее время для интраоперационной защиты миокарда во время кардиохирургических вмешательств, особенно в условиях искусственного кровообращения при длительной ишемии миокарда, наряду с кардиоплегией используют средства адьювантной кардиопротекции. Основными целями кардиопротекции являются профилактика ишемии-реперфузии и ограничение размера необратимого повреждения миокарда. Адекватное ведение пациентов высокого сердечно-сосудистого риска при кардиохирургических и некардиохирургических вмешательствах повышает частоту положительных исходов хирургического лечения и предотвращает развитие кардиальных осложнений [1-3].

Особенно актуально использование адъювантных кардиопротекторов в тех клинических ситуациях, когда традиционные меры защиты миокарда затруднены или недостаточно эффективны. Отмечено, что в настоящее время не существует универсальной методики интраоперационной кардиопротекции, предотвращающей дисфункцию миокарда [8]. Одним из кардиопротекторов, рекомендованных в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению для использования при интраоперационной ишемии миокарда, является фосфокреатин. Он относится к группе метаболических средств, стабилизирует мембрану кардиомиоцитов, восстанавливает барьерную функцию сарколеммы в условиях острой ишемии, восполняет энергию, необходимую для работы ионных каналов, препятствует накоплению лизофосфоглицеридов, улучшает микроциркуляцию в зоне ишемии путем ингибирования АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов, повышения пластичности и улучшения деформируемости эритроцитов, участвует в энергетической транспортной системе [9,10]. Добавление фосфокреатина в кардиоплегические растворы улучшает кардиопро тективный эффект: снижает риск развития репер фузионной аритмии и ишемии миокарда при кардиопульмональном обходном шунтировании, улучшает процесс функционального восстановления миокарда после остановки сердца, вызванной введением большой дозы калия [6,10-14]. Препарат обычно хорошо переносится. Возможные побочные эффекты включают в себя повышенную чувствительность к препарату и снижение АД (при быстром внутривенном введении).

Имеются данные о том, что периоперационное применение фосфокреатина при кардиохирургических операциях с экстракорпоральным кровообращением у пациентов с ИБС или хронической сердечной недостаточностью характеризуется меньшим значением коэффициента затраты-эффективность по сравнению со стандартной терапией, требует меньших затрат на устранение кардиальных осложнений (периоперационного инфаркта миокарда, аритмии, сердечной недостаточности), снижает потребность в нахождении в ОРИТ и длительность госпитализации. С точки зрения анализа влияния на бюджет стандартная терапия в сочетании с фосфокреатином обеспечивает экономию денежных средств бюджета системы здравоохранения по сравнению со стандартной терапией [15].

Наряду с фосфокреатином для адьювантной кардиопротекции при кардиохирургических вмешательствах использовали препараты с другими механизмами действия, в том числе левосимендан (кардиотоническое средство негликозидной структуры, селективный ингибитор фосфодиэстеразы III), дексмедетомидин (седативное средство, агонист α2-адренорецепторов) и др.

Целью настоящего исследования была сравнительная клинико-экономическая оценка применения фосфокреатина (Неотона) при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением.

Материал и методы

Проводили моделирование с использованием анализа эффективности, анализа затрат, анализа затраты-эффективность, анализа влияния на бюджет и анализа чувствительности [16] с учетом соответствующих методических рекомендаций [17-19].

При выборе альтернативных вариантов кардиопро текции для настоящего клинико-экономического иссле дования учитывали реальную практику ведения кардиохирургических больных. Для оценки эффективности и безопасности периоперационной кардиопротекции проводили информационный поиск результатов отечественных и зарубежных клинических исследований, систематизированных обзоров и мета-анализов в библиотеке Cochrane Collaboration, базах данных PubMed и Embase. Ранжи ро ва ние источников информации осуществляли в соответствии с утвержденными шкалами интегральной количественной оценки качества клинического исследования [20]. Каждый источник информации оценивали на предвзятость публикации, гетерогенность и транзитивность.

В настоящем исследовании в качестве альтернативы рассматривали применение левосимендана. Выбор левосимендана в качестве препарата сравнения связан в тем, что он входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и используется в качестве кардиопротективного средства при кардиохирургических операциях с экстракорпоральным кровообра щением у пациентов с ИБС и хронической сердечной недостаточностью [21-24]. Дексмедетомидин (Дексдор) в качестве альтернативы для настоящего клинико-экономического исследования не использовали, так как данный препарат не входит в перечень ЖНВЛП. Кроме того данные о его кардиопротективном эффекте при операциях с искусственным кровообращением не однозначны [25,26].

Рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивали эффективность фосфокреатина и других средств адьювантной кардиопротекции (в том числе левосимендана), обнаружено не было, поэтому в рамках нас тоящего исследования использовали метод непрямого сравнения с использованием Байесовского подхода и сетевой мета-анализ. Мета-анализ проводили с помощью программного обеспечения Канадского агентства по лекарственным средствам и технологиям здравоохранения (https:.www.cadth.ca/resources/itc-user-guide/download-software-win-xp). Для проведения сетевого мета-анализа использовали рандомизированные клинические исследования, соответствующие критериям включения (взрослые пациенты, кардиохирургическое лечение с экстракорпоральным кровообращением, применение фосфокреатина или левосимендана по сравнению со стандартной терапией, указание режима введения препарата, первичная конечная точка – 30-дневная послеоперационная летальность, вторичные конечные точки – частота периоперационного инфаркта миокарда и тяжелых аритмий, потребность в инотропной терапии).

Затраты на кардиохирургическое лечение определяли на основании тарифов на оказание высокотехнологичной медицинской помощи в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 8 декабря 2017 года N 1492 "О Про грамме государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2018 год и на плановый период 2019 и 2020 годов". В соответствии с данным Постановлением тариф на оказание высокотехнологичной медицинской помощи в рамках базовой программы обязательного медицинского страхование на аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения у больных ИБС составил 319 910 руб. В исследовании учитывали только прямые медицинские затраты. Затраты на хирургическое лечение считали постоянными. Рассчиты ва ли затраты на лекарственную терапию, стоимость лечения интраоперационных и послеоперационных осложнений – периоперационного инфаркта миокарда, тяжелых аритмий в послеоперационном периоде, сердечной недостаточности.

При проведении фармакоэкономических расчетов для лекарственных препаратов, входящих в перечни ЖНВЛП, использовали цены Государственного реестра предельных отпускных цен с учетом 10% НДС и средневзвешенного значения предельных оптовых надбавок. Отдельно проводили расчеты для оригинальных препаратов и дженериков. Стоимость лечения воспроизведенными препаратами определяли, исходя из расчетной цены, представляющей статистическую медиану зарегистрированных цен воспроизведенных препаратов соответствующего МНН.

При оценке эффективности периоперационной кардиопротекции использовали следующие конечные точки: первичная – смертность; вторичные – частота периоперационного инфаркта миокарда и тяжелых аритмий, потребность в инотропной терапии. Итоговый результат выражали в виде денежной суммы, которую можно съэкономить или дополнительно потратить при использовании медицинской технологии по сравнению с альтернативой.

В рамках настоящего клинико-экономического исследования рассчитывали стоимость добавленного года жизни (LYG, life years gained) для трех альтернативных схем (стандартная терапия, стандартная терапия + фосфокреатин, стандартная терапия + левосимендан).

Временной горизонт клинико-экономического исследования составил 1 год, так как предполагали, что после кардиохирургического лечения повторное оперативное лечение не понадобится в течение года.

При проведении мета-анализа отношения шансов (ОШ), 95% доверительные интервалы (ДИ), фиксированный вес исследований, неоднородность результатов определяли методом Cochran-Mantel-Haenszel [27].

Результаты

Для сетевого мета-анализа были отобраны 10 рандомизированных клинических исследований фосфокреатина [6,10-12,28-33] и 14 рандомизированных клинических исследованиях левосимендана [21-24,34-43], в которых оценивалась эффективность адьювантной кардиопротекции при кардиохирургических вмешательствах с экстракорпоральным кровообращением по сравнению со стандартной терапией. Модель сравнительного клинико-экономического исследования применения фосфокреатина при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением приведена на рис. 1.

Модель клинико-экономического исследования применения фосфокреатина и левосимендана при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением
Рис. 1. Модель клинико-экономического исследования применения фосфокреатина и левосимендана при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением.

Анализ полученных данных показал, что применение адьювантной кардиопротекции при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением приводило к уменьшению частоты неблагоприятных исходов по сравнению со стандартной терапией. Так, при добавлении фосфокреатина к стандартной терапии отмечено достоверное уменьшение потребности в инотропной терапии (ОШ 0,45; 95% ДИ 0,31–0,64), частоты периоперационного инфаркта миокарда (0,67; 0,30– 0,95) и аритмии (0,43; 0,17–0,91), в то время как снижение смертности было недостоверным (0,80; 0,24-2,71) (рис. 2).

У пациентов, получавших фосфокреатин, в среднем в 1,4 раза реже (статистически недостоверно) отмечались аритмии, в 1,6 раза реже (статистически недостоверно) диагностировали периоперационный инфаркт миокарда и в 2,6 раза (статистически достоверно) снижалась потребность в дополнительной инотропной терапии по сравнению с пациентами, получавшими левосимендан. Достоверных различий послеоперационной летальности при кардиопротекции фосфокреатином или левосименданом отмечено не было (рис. 2).

Результаты сетевого анализа: отношение шансов (ОШ) кардиальных осложнений (периоперационной летальности, инфаркта миокарда, аритмии) и потребности в инотропной поддержке
Рис. 2. Результаты сетевого анализа: отношение шансов (ОШ) кардиальных осложнений (периоперационной летальности, инфаркта миокарда, аритмии) и потребности в инотропной поддержке. РКИ – рандомизированные контролируемые исследования, 95% ДИ

Сравнительный анализ стоимости кардиопротекторов, рассчитанной с учетом их доз в клинических исследованиях, включенных в сетевой мета-анализ, показал, что применение левосимендана (как оригинального, так и воспроизведенных препаратов) обходится существенно дороже кардиопротекции фосфокреатином (Неотон) (табл. 1).

ТАБЛИЦА 1. Стоимость кардиопротекции фосфокреатином и левосименданом при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением
Наименование препарата МНН (торговое) Стоимость упаковки*, руб. тоимость 1 случая кардиопротекции, руб. (число упаковок) % от тарифа Стоимость кардиопротекции в год**, руб Разница в стоимости, руб
Примечание: *с оптовой торговой надбавкой и НДС, **для всех пациентов в Российской Федерации
Фосфокреатин (Неотон) 5 234,46 20937,84 (4) 6,5 440 113 396,8 --
Левосимендан (Симдакс) 29 896,47 29896,47 (1) 9,4 628 423 799,4 +188 310 402,6
Левосимендан-Дж 22 535,04 22535,04 (1) 7,0 473 686 540,8 +33 573 144,0
Левосимендан-натив 23 917,20 23917,20 (1) 7,5 502 739 544,0 +62 626 147,2

Стоимость кардиопротекции фосфокреатином составила в среднем 6,5% от тарифа на оказание высокотехнологичной медицинской помощи на аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, а левосименданом – от 7,0 до 9,4%. Приве ден ные данные свидетельствуют о доступности адьювантной кардиопротекции при кардиохирургических вмешательствах, так как затраты на их использование не превышают 10% от тарифа.

Учитывая статистические данные о числе кардиохирургических вмешательств с искусственным кровообращением в Российской Федерации (в 2015 году было проведено 50047 подобных вмешательств [1]) и среднюю частоту применения адьювантной кардиопротекции (42%) [6], были рассчитаны средние годовые затраты на кардиопротекцию фосфокреатином и левосименданом. При данных параметрах затраты бюджета на кардиопротекцию фосфокреатином при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением составят около 440 млн руб., а на кардиопротекцию левосименданом (Симдакс) – около 628 млн руб., или на 42,8% больше (табл. 1). Фармакоэко но мические преимущества фосфокреатина сохраняются и при замене оригинального левосимендана на дженерики. Так, стоимость лечения наиболее дешевым воспроизведенным препаратом левосимендана обойдется в среднем на 33 млн руб. дороже, чем применение оригинального препарата фосфокреатина (Неотон). Таким образом, увеличение частоты применения фосфокреатина для интраоперационной кардиопротекции по сравнению с левосименданом приведет к существенной экономии бюджетных средств.

Сравнительный анализ прямых медицинских затрат на периоперационную терапию с учетом лечения кардиальных осложнений показал, что 1 случай кардиопротекции фосфокреатином обходится в среднем на 60,9% (43 351 руб.) дешевле адьювантной кардиопротекции левосименданом (табл. 2). Таким образом, экономия бюджетных средств при кардиопротекции фосфокреатином достигается не только за счет его меньшей стоимости по сравнению с левосименданом, но и более низких затрат на устранение кардиальных осложнений.

ТАБЛИЦА 2. Затраты на терапию фосфокреатином (Нео тон) и левосименданом (Симдакс) при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением
Показатель Стандартная терапия + фосфокреатин Стандартная терапия + левосимендан
Частота, % Затраты, руб. Частота, % Затраты, руб.
Примечание: ИМ инфаркт миокарда
Лечение ИМ 12,10 36 631 19,33 58 501
Лечение аритмии 14,74 5 686 20,57 7 934
Инотропная терапия 25,10 6 512 64,71 16 788
Затраты на препарат 100 20 938 100 29 896
Все прямые затраты -- 69 768 -- 113 119

На следующем этапе фармакоэкономического исследования рассчитывали стоимость добавленного года жизни (LYG) для двух альтернативных схем (стандартная терапия + фосфокреатин и стандартная терапия + левосимендан). Коэффициент затраты-эффективность (CER) при кардиопротекции фосфокреатином был на 67,9% (48 354 руб.) ниже, чем при периоперационной кардиопротекции левосименданом (табл. 3).

ТАБЛИЦА 3. Анализ затраты-эффективность при терапии фосфокреатином (Неотон) и левосименданом (Симдакс) при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением
Показатель Стандарт. терапия + фосфокреатин Стандарт. терапия + левосимендан
Затраты 69 768 113 119
LYG 0,98 0,95
Коэффициент затратыэффективность (CER) 71 171 119 525

Для оценки стабильности и адекватности выводов, полученных в ходе фармакоэкономического исследования, провели однофакторный анализ чувствительности по параметру стоимости периоперационной кардиопротекции фосфокреатином и левосименданом. При изменении стоимости кардиопротекторов ±50% применение фосфокреатина для периоперационной кардиопротекции остается более выгодным по сравнению с использованием левосимендана (табл. 4).

ТАБЛИЦА 4. Анализ чувствительности результатов фармакоэкономичесого исследования к изменению стоимости кардиопротекторов
Изменение стоимости Затраты на 1 пациента Анализ затратыэффективность
Стандарт. терапия + фосфокреатин Стандарт. терапия + левосимендан Стандарт. терапия + фосфокреатин Стандарт. терапия + левосимендан
+50% 80 237 128 067 81 850 135 320
0 69 768 113 119 71 171 119 525
-50% 59 299 98 171 60 491 103 730

Обсуждение

Результаты настоящего исследования показали клинико-экономические преимущества применения фосфо креатина при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением по сравнению как со стандартной терапией, так и левосименданом. С учетом прямых медицинских затрат на периоперационную терапию кардиопротекция фосфокреатином обходится в среднем на 43 351 рублей (на 60,9%) дешевле терапии с использованием левосимендана. Экономия финансовых ресурсов здравоохранения при применении в периоперационном периоде фосфокреатина по сравнению с левосименданом достигается за счет его более низкой стоимости (в среднем на 42,8%) и снижения затрат на профилактику кардиальных осложнений. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей, показавших фармакоэкономические преимущества применения фосфокреатина по сравнению со стандартной терапией [15].

Подтверждают преимущества фосфокреатина по сравнению с левосименданом и результаты анализа затраты-эффективность. Значение коэффициента затраты-эффективность при кардиопротекции фосфокреатином было в среднем на 67,9% меньше, чем при периоперационной кардиопротекции левосименданом, что связано с высокой стоимостью данного препарата. Соответственно, увеличение частоты кардиопротекции фосфокреатином может привести к экономии финансовых ресурсов здравоохранения. Полученные результаты являются стабильными при изменении стоимости кардиопротекторов в пределах ±50%.

Выводы

1. Применение фосфокреатина при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением приводит к уменьшению частоты неблагоприятных исходов по сравнению со стандартной терапией и терапией с использованием левосимендана.

2. Стоимость кардиопротекции фосфокреатином (Неотон) составляет в среднем 6,5% (менее 10%) от тарифа на оказание высокотехнологичной кардиохирургической помощи на аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения.

3. Затраты на кардиопротекцию фосфокреатином (Неотоном) при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением в среднем на 42,8% меньше, чем на кардиопротекцию левосименданом (Симдакс).

4. Прямые медицинские затраты и значение коэффициента затраты-эффективность при использовании схемы "стандартная терапия + фосфокреатин", соответственно, на 60,9% и 67,9% меньше, чем при использовании схемы "стандартная терапия + левосимендан".

5. Клинико-экономическая эффективность применения фосфокреатина при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением по сравнению с левосименданом обусловлена его меньшей стоимостью и уменьшением расходов на устранение периоперационных осложнений.

Используемые источники

  1. Бокерия Л.А., Гудкова Г.Р. Сердечно-сосудистая хирургия – 2015. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. Москва: ННПЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, 2016: 208 c.
  2. Белов Ю.В. Руководство по сосудистой хирургии с атласом оперативной техники СПб.: Гиппократ, 2004: 448 с.
  3. Козлов И.А. Профилактика периоперационных кардиальных осложнений с помощью адъювантных лекарственных средств у некардиохирургических больных. Вестник интенсивной терапии 2015;5:1421.
  4. Яворовский А.Г. Дисфункция миокарда при кардиохирургических вмешательствах. Под ред. А.А.Бунятяна, Н.А.Трековой, А.А.Еременко. Руководство по кардиоанестезиологии и интенсивной терапии. 2-е издание. МИА, Москва, 2015, 134-81.
  5. Sadeghi N, Sadeghi S, Mood ZA, Karimi A. Determinants of operative mortality following primary coronary artery bypass surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21(2):187-92.
  6. Бараев О.В., Зотов А.С., Ильин М.В. и др. Результаты применения экзогенного креатинфосфата при операциях аортокоронарного шунтирования с экстракорпоральным кровообращением у пациентов со сниженными резервами миокарда. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2012;7(4):25-8.
  7. Devereaux PJ, Goldman L, Cook DJ et al. Perioperative cardiac events in patients undergoing noncardiac surgery: a review of 7 the magnitude of the problem, the pathophysiology of the events and methods to estimate and communicate risk. CMAJ 2005;173(6):627-34.
  8. Шихвердиев Н.Н. Диагностика и лечение осложнений у больных с искусственными клапанами сердца. М., Фолиант, 2006, 232 с.
  9. Сакс В.А., Джавадов С.А., Позин Е.П. и др. Биохимические основы защитного действия фосфокреатина на ишемический миокард. В кн.: Фосфо креатин: биохимическое и фармакологическое действие и клиническое применение. Наука, 2014, 119–40.
  10. Strumia E, Pelliccia F, D’Ambrosio G. Creatine phosphate: pharmacological and clinical perspectives. Adv Ther 2012;29:99–123.
  11. Хапий Х.Х., Филипповская Ж.С., Хапий И.Х., Лопатин А.Ф. Оценка эффективности применения Неотона в послеоперационном периоде. Вест ник интенсивной терапии 2011;8(4):34-7.
  12. Guo-han C, Jian-hua G, Xuan H, et al. Role of creatine phosphate as a myoprotective agent during coronary artery bypass graft in elderly patients. Coron Artery Dis 2013;24:48-53.
  13. Landoni G, Zangrillo A, Lomivorotov VV, et al. Cardiac protection with phosphocreatine: a meta-analysis. Interact CardioVasc Thorac Surg 2016;23(4):637-46.
  14. Mastroberto P, Di Tommaso L, Chello M, et al. Creatine phosphate protection of the ischemic myocardium during cardiac surgery. Curr Ther Res 1992;51:37-45.
  15. Куликов А.Ю., Скрипник А.Р., Бокерия О.Л. и др. Фармакоэкономический анализ лекарственного средства Неотон (фосфокреатин) в периоперационном ведении пациентов при кардиохирургических операциях с экстракорпоральным кровообращением, с ишемической болезнью сердца или хронической сердечной недостаточностью. Фармакоэкономика: теория и практика 2017;5(2):72-6.
  16. Ягудина Р.И., Бабий В.В. Методологические основы анализа эффективности медицинских технологий при проведении фармакоэкономических исследований. Фармакоэкономика: теория и практика 2015;3(1):7-11.
  17. Методические рекомендаций по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата. ФГБУ “Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи” МЗ РФ, Москва, 2016, 20 с.
  18. Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. ФГБУ “Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи” Минздрава РФ, Москва, 2016, 28 с.
  19. Омельяновский В.В., Авксентьева М.В., Сура М.В. и др. Методические рекомендации по оценке сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата. ФГБУ “Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи” Министерства здравоохранения Российской Федерации, утверждены приказом ФГБУ “ЦЭККМП” Минздрава РФ [Электронный источник]. http:.rosmedex.ru/wp-content/ uploads/2016/12/MR-E%60B-23.12.2016.pdf.
  20. Постановление Правительства РФ от 28.08.2014 N 871 (ред. от 12.06.2017) “Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи”.
  21. Ломиворотов В.В., Бобошко В.А., Бобошко А.В., Чернявский А.М. Интраоперационное применение левосимендана и внутриаортальной баллонной контрпульсации в кардиохирургии у пациентов высокого риска. Сибирский научный медицинский журнал 2015;35(3):65-73.
  22. Harrison RW, Hasselblad V, Mehta RH, et al. Effect of levosimendan on survival and adverse events after cardiac surgery: a meta-analysis. J Cardiothor Vasc Anesth 2013;27(6):1224–32.
  23. Landoni G, Lomivorotov VV, Alvora G, et al. Levosimendan for hemodynamic support after cardiac surgery. N Engl J Med 2017;376(21):2021-31.
  24. Landoni G, Biondi-Zoccai G, Greco M, et al. Effects of levosimendan on mortality and hospitalization. A meta-analysis of randomized controlled studies. Crit Care Med 2012;40:634-46.
  25. Козлов И.А., Клыпа Т.В., Антонов И.О. Дексмедетомидин как кардиопротектор в кардиохирургии (обзор). Общая реаниматология 2017;13(4): DOI:10.15360.
  26. Wijeysundera DN, Naik JS, Beattie WS. Alpha 2 adrenergic agonists to prevent perioperative cardiovascular complications: a meta-analysis. Am J Med 2003; 114(9):742-52.
  27. Mantel N., Haenszel W. Statistical aspects of analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst 1959;22:719–748.
  28. Eremenko AA, Galanikhina EA. Efficiency of different medical methods for the prevention of atrial fibrillation in patients after coronary bypass operations. Cardiol Cardiovasc Surg 2014;7:53–7.
  29. Chambers DJ, Braimbridge MV, Kosker S, et al. Creatine phosphate (Neoton) as an additive to St. Thomas' Hospital cardioplegic solution (Plegisol). Results of a clinical study. Europ J Cardio-Thor Surg 1991;5(2):74.
  30. Mingxing F, Landoni G, Zangrillo A, et al. Phosphocreatine in cardiac surgery patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiothor Vasc Anesth 2017;31:896-907.
  31. Cisowski M, Bochenek A, Kucewicz E, et al. The use of exogenous creatine phosphate for myocardial protection in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Cardiovasc Surg (Torino) 1996;37:75-80.
  32. D'Alessandro LC, Cini R, Stazi G, et al. Creatine phosphate: an additive to cardioplegic solutions. Clinical study. Cardiologia 1987;32:307-313.
  33. Donegani E, Villani M, Ottino GM, et al. Protezione miocardica in cardiochirurgia con creatina fosfato nel period periopeartorio. Studio clinico. International meeting “Cardioprotection with phosphocreatine in cardiology and cardiac surgery”. Pavia, 14-15 April 1989.
  34. Tritapepe L, De Santis V, Vitale D, Santulli M, Morelli A, Nofroni I, et al. Preconditioning effects of levosimendan in coronary artery bypass grafting – a pilot study. Br J Anaesth 2006;96(6):694–700.
  35. Zangrillo A., Biondi-Zoccai G., Mizzi A. et al. Levosimendan reduces cardiac troponin release after cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled studies. J Cardiothorac Vasc Anesth 2009;23:474-8.
  36. Baysal A, Yanartas M, Dogukan M, et al. Levosimendan improves renal outcome in cardiac surgery: A randomized trial. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014;28:586-94.
  37. Eriksson HI, Jalonen JR, Heikkinen LO, et al. Levosimendan facilitates weaning from cardiopulmonary bypass in patients undergoing coronary artery bypass grafting with impaired left ventricular function. Ann Thorac Surg 2009;87:448-54.
  38. Mehta R, Feldman D Acute decompensated heart failure: best evidence and current practice. Minerva Cardioangiol 2005;53(6):537-47.
  39. Shah B., Sharma P., Brahmbhatt A. et al. Study of levosimendan during off pump coronary artery bypass grafting in patients with LV dysfunction: a double-blind randomized study. Indian J Pharmacol 2014;46:29–34
  40. Lahtinen P, Pitkanen O, Polonen P, et al. Levosimendan reduces heart failure after cardiac surgery – a prospective, randomised, placebo-controlled trial. Crit Care Med 2011;39:2263–70.
  41. Leppikangas H, Jarvela K, Sisto T, et al. Preoperative levosimendan infusion in combined aortic valve and coronary bypass surgery. Br J Anaesth 2011;106: 298–304.
  42. Levin R, Degrange M, Del Mazo C, et al. Preoperative levosimendan decreases mortality and the development of low cardiac output in high-risk patients with severe left ventricular dysfunction undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass. Exp Clin Cardiol 2012;17:125–30.
  43. Shah B, Sharma P, Brahmbhatt A, et al. Study of levosimendan during off-pump coronary artery bypass grafting in patients with LV dysfunction: a doubleblind randomized study. Indian J Pharmacol 2014;46:29–34.

Версия на английском языке