Анализ рациональности назначения антибактериальных препаратов для периоперационной профилактики у пациентов хирургического профиля
Оценить рациональность и безопасность выбора антибактериальных препаратов (АБП) с целью периоперационной антибактериальной профилактики (ПАП) инфекционных осложнений хирургического вмешательства.
Проведен фармакоэпидемиологический анализ 576 историй болезней пациентов в возрасте от 18 до 87 лет (в среднем 57,4±14,5), в том числе 347 (60,2%) мужчин и 229 (39,8%) женщин, перенесших хирургические вмешательства. Анализировали рациональность выбора антибактериальной терапии, частоту развития неблагоприятных побочных реакций (НПР), частоту и характер инфекционных осложнений.
Выбор схем ПАП соответствовал рекомендациям в 43% случаях. Нарушения длительности проведения ПАП выявлены в 79,7% случаев, режимов дозирования – в 46,7%. Использование нерациональных схем ПАП ассоциировалось с длительностью пребывания в ОРИТ (р=0,003); нарушение режимов дозирования АБП – с частотой повторных оперативных вмешательств по поводу инфекционных осложнений (р=0,001), длительностью пребывания в ОРИТ (р=0,005) и уровнем летальности (р=0,002). Необоснованно длительная ПАП у больных с нарушением функции почек является предиктором развития НПР (р<0,0001), инфекционных осложнений (p=0,006), увеличения длительности пребывания в ОРИТ (р=0,049), госпитализации (р<0,001) и риска летального исхода (р=0,003)
В условиях реальной клинической практики часто не соблюдаются рекомендации по проведению ПАП у пациентов хирургического профиля, нарушаются сроки проведения ПАП и режимы дозирования АБП, что негативно сказывается на госпитальных показателях.
По данным Европейского Центра по контролю и профилактике заболеваний (ECDC) и Всемирной организации здравоохранения в настоящее время отмечается высокая частота инфекций, вызванных поли- и панрезистентными штаммами микроорганизмов [1,2]. Проблема растущей резистентности к антибактериальным препаратам (АБП) связана с различными факторами, ведущее значение среди которых имеют неоправданно высокая частота назначения и неадекватный выбор АБП [3]. В связи с этим особое значение приобретают вопросы проведения рациональной антибактериальной терапии в условиях реальной клинической практики [4]. Назначение субтерапевтических доз АБП как с лечебной, так и профилактической целью и необоснованное увеличение длительности антибиотикопрофилактики в послеоперационном пери оде (более 24 ч) снижают ее эффективность и способствуют росту антибиотикорезистентности [5,6].
В Российской Федерации активно разрабатываются меры по сдерживанию роста антибиотикорезистентности. В соответствии с обновленными рекомендациями национальной программы “Стратегия контроля антимикробной терапии (СКАТ)” необходимо активно проводить мероприятия по предотвращению роста антибиотикорезистентности и контролю за распространением нозокомиальных инфекций в условиях многопрофильных стационаров [7]. Важными инструментамиреализации данной стратегии являются системный мониторинг распространения антимикробной резистентности и совершенствование мер по контролю за оборотом АБП [8]. Ра цио нальное назначение АБП в лечебно-профилактических учреждениях в различных клинических ситуациях – это один из способов сдерживания роста антибиотикорезистентности и снижения риска развития нежелательных побочных реакций (НПР).
Целью исследования был анализ рациональности применения АБП с целью периоперационной антибактериальной профилактики (ПАП) инфекционных осложнений у пациентов хирургического профиля.
Материал и методы
Проведен анализ структуры профилактического назначения АБП у пациентов хирургического профиля, рациональности выбора схем ПАП и их соответствия национальным и международным клиническим рекомендациям [9,10]. Ис сле дование проведено на базе хирургических отделений Университетской клинической больницы 1 Первого №1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в МГМУ им. И.М. Сеченова. В базу данных вносили клинико-демографические данные пациентов (пол, возраст, основное и сопутствующие заболевания, уровень креатинина, клиренс креатинина до и после оперативного вмешательства), информацию о характере оперативного вмешательства (в том числе объем кровопотери и тип операционных ран, наличие осложнений), НПР, режиме дозирования АБП [11,12]. С целью оценки рациональности и безопасности ПАП анализировали структуру назначения АБП – рациональность выбора препаратов и схемы ПАП, длительность приема АБП, частоту НПР. Дополнительно оценивали влияние различных факторов, таких как схемы ПАП, клинико-демографические особенности пациентов (возраст, пол, индекс массы тела, характер основного заболевания, функционального состояния почек, вид оперативного вмешательства, тип ран, объем кровопотери), на риск развития инфекционных осложнений, общую длительность госпитализации, длительность пребывания в ОРИТ, риск развития НПР, летальность.
Статистический анализ данных проводился с использованием пакета программ статистического анализа S):1–112. tatistica 10.0 (“S):1–112. tatS):1–112. oft Inc”, США). Данные представлены в виде средних значений (М) и стандарного отклонения ( σ). При выборе метода анализа учитывали нормальность распределения выборок, которую оценивали с помощью W-теста Шапиро-Уилка, и однородность дисперсий, которую оценивали с помощью T-теста Фишера (при сравнении двух выборок). Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Помимо корреляционного анализа, для сравнения двух независимых переменных непрерывного типа, не подчиняющихся закону нормального распределения, использовали U-тест Манна-Уитни и метод Колмогорова-Смирнова. Качественные независимые переменные сравнивали с помощью F-теста Фишера или теста χ2 с поправкой Йетса.
Результаты
Для анализа были отобраны 576 историй болезней пациентов в возрасте от 18 до 87 лет (средний возраст составил 57,4±14,5 года), перенесших хирургические вмешательства. Среди них было 347 (60,2%) мужчин и 229 (39,8%) женщин. Общехирургические вмешательства были выполнены у 356 (61,8%) пациентов, кардиохирургические – у 177 (30,7%) и онкологические – у 21 (3,6%). Большинству пациентов (n=468; 81,3%) проводились плановые оперативные вмешательства. Согласно классификации IACMAC, в структуре типов операционных ран преобладали чистые раны – 310 (53%) случаев. Инфици рованные раны имелись у 113 (19,6%) пациентов с гнойно-септическими заболеваниями различной локализации, условно-чистые – у 70 (12,1%) и контаминированные – у 84 (14,4%).
Ретроспективный анализ историй болезней показал, что АБП применяли с целью ПАП в 481 (83,5%) случае. Назначения АБП соответствовали рекомендациям в 207 (43,0%) из них, в то время как нерациональный выбор АБП для ПАП без учета типа операционных ран и особенностей оперативного вмешательства был отмечен в 274 (57,0%) случаях (табл. 1). При анализе схем ПАП обращали на себя внимание высокая частота назначения цефалоспоринов 3 поколения, ротация цефалоспоринов различных поколений в периоперационном периоде, а также назначение карбапенемов и ингибитор-защищенных аминопенициллинов в комбинации с аминогликозидами (амикацином), метронидазолом и фторхинолонами (ципрофлоксацином) пациентам с чистыми и условно-чистыми ранами.
| Схема ПАП | Число пациенто | Нарушение режима дозирования |
|---|---|---|
| Рациональные схемы | 207 | 64 |
| Цефалоспорины I-II | 93 | 29 |
| Цефалоспорины I+метронидазол | 27 | 24 |
| Ингибитор-защищенные аминопенициллины |
87 | 11 |
| Нерациональные схемы | 274 | 161 |
| Цефалоспорины III-IV | 141 | 68 |
| Цефалоспорины III-IV в комбинации с метронидазолом |
79 | 56 |
| Ротация цефалоспоринов I-II-III | 39 | 23 |
| Ротация цефалоспоринов с ванкомицином |
11 | 8 |
| Карбапенемы | 7 | 2 |
| Ингибитор-защищенные аминопенициллины в комбинации с ами- ногликозидами, фторхинолонами | 4 | 4 |
Выбор режимов дозирования АБП был нерациональным у 225 (46,7%) пациентов. Кроме того, в 364 (79,7%) случаях наблюдалось необоснованное увеличение длительности ПАП (более 24-48 ч) (табл. 2).
| Сроки ПАП | n | % |
|---|---|---|
| Однократное введение АБП до операции за 30-60 мин | 117 | 20,3 |
| Варианты нерациональной длительности ПАП | 364 | 79,7 |
| 1 сутки | 92 | 20,1 |
| 2 суток | 71 | 15,5 |
| 3-4 суток | 100 | 22,0 |
| 5-7 суток | 63 | 13,9 |
| 8-10 суток | 26 | 5,6 |
| 11-14 суток | 12 | 2,6 |
Анализ безопасности АБП, выбранных для периоперационной профилактики. В целом зарегистрировали 23 (3,9%) НПР (табл. 3). Все они наблюдались у пациентов, которым проводилась длительная ПАП (более 2448 ч). НПР не были зафиксированы у пациентов, получавших ПАП только до операции или продолжавших ее в течение до 48 ч. Таким образом, риск НПР повышается по мере увеличения длительности ПАП.
| Сроки ПАП | n | % |
|---|---|---|
| Однократное введение АБП до операции | 0 | - |
| 1 сутки | 0 | - |
| 2 суток | 5 | 21,7 |
| 3-4 суток | 3 | 13,0 |
| 5-7 суток | 3 | 13,3 |
| 8-10 суток | 5 | 21,7 |
| 11-14 суток | 7 | 30,4 |
| Всего | 23 | 100 |
Были отмечены следующие НПР: антибиотик-ассоциированный колит – 9 (33,3%), психомоторное возбуждение – 6 (22,2%), псевдоаллергические реакции – 3 (13%), повышение активности аминотрансфераз – 3 (13%), нефропатия (ванкомицин) – 2 (8,6%), удлинение интервала QT – 2 (8,6%).
Развитие НПР коррелировало с возрастом (r=0,109; p=0,009), длительностью госпитализации (r=0,291; p<0,0001), длительностью пребывания в ОРИТ (r=0,374; p<0,0001), летальностью (r=0,269; р<0,0001), частотой послеоперационных осложнений неинфекционного генеза (r=0,340; p<0,0001), сывороточным уровнем креатинина и клиренсом креатинина в послеоперационном периоде (r=0,256; p<0,0001). В то же время корреляционные связи между НПР и наличием аллергологического анамнеза (r=0,039; p=0,348), рациональностью схемы ПАП (r=0,340; p=0,387), адекватностью режимов дозирования АБП (r=0,028; p=0,504), длительностью ПАП (r=0,017; p=0,687) и инфекционными осложнениями (r=0,032; p=0,443) отсутствовали.
Наличие достоверной ассоциации НПР с возрастом, длительностью госпитализации, пребыванием в ОРИТ и искусственной вентиляцией легких, послеоперационными осложнениями было подтверждено с помощью U-теста Манна-Уитни и критерия Колмогорова– Смир нова. В то же время ассоциация НПР и летальности была недостоверной (р=0,121; табл. 4). Следует также отметить, что снижение клиренса креатинина в послеоперационном периоде было достоверным предиктором развития НПР на фоне применения АБП.
| Показатели | U-тест МаннаУитни | Тест КолмогороваСмирнова |
|---|---|---|
| Возраст | 0,025 | 0,315 |
| Аллергологический анамнез | 0,308 | >1,0 |
| Длительность ИВЛ | <0,0001 | 0,017 |
| Длительность ОРИТ | <0,0001 | <0,0001 |
| Длительность госпитализации | <0,0001 | <0,0001 |
| Летальный исход | <0,0001 | 0,121 |
| Неинфекционные осложнения | <0,0001 | <0,0001 |
| Уровень креатинина после операции | <0,0001 | <0,0001 |
| Инфекционные осложнения | 0,165 | >1,0 |
Инфекционные осложнения. Инфекционные осложнения в послеоперационном периоде наблюдались у 90 (15,6%) пациентов. Чаще всего встречались инфекции области хирургического вмешательства (n=45; 50,0%) и инфекции нижних дыхательных путей (n=31; 34,4%), в том числе нозокомиальная пневмония у 24 (77,4%) пациентов и нозокомиальный трахеобронхит (у 7 (22,6%). Реже развивались сепсис (n=7; 7,7%), интраабдоминальные инфекции (n=6; 6,6%), инфекция мочевыводящих путей (n=1; 0,9%) и инфекционный эндокардит (n=1; 0,9%). Частота и характер инфекционных осложнений у пациентов с различными типами операционных ран представлены в табл. 5.
ПАП проводилась большинству пациентов с чистыми и условно-чистыми ранами (91,3% и 91,6%, соответственно); при этом частота инфекционных осложнений составила 14,1% и 19,5%, соответственно (табл. 5). В группах больных, которым не проводилась ПАП, в послеоперационном периоде не выявлено ни одного случая инфекционных осложнений. Всем больным с контаминированными ранами проводилась ПАП; при этом частота инфекционных осложнений составила 27,1%.
Всем больным с инфицированными ранами проводилась антибактериальная терапия в послеоперационном периоде, в том числе у 45,7% в рамках рекомендованной ПАП, которую начинали за 30-60 минут до операции (табл. 5).
| Чистые (n=310) | Условно-чистые (n=84) | Контаминированные (n=70) | Инфицированные (n=112)* | |
|---|---|---|---|---|
| Примечание: *всем больным после операции проводилась антибактериальная терапия; у 61 пациента в истории болезни не было указано на введение АБП за 30-60 мин до операции. **инфекционный эндокардит, инфекция мочевых путей, нозокомиальный трахеобронхит, интраабдоминальные инфекци | ||||
| ПАП, n (%) | 283 (91,3) | 77 (91,6) | 70 (100) | 51 (45,7) |
| Инфекционные осложнения, n (%) | ||||
| Всего | 40 (14,1) | 15 (19,5) | 18 (27,1) | 6 (11,7) |
| Инфекции области хирургического вмешательства | 15 (5,3) | 6 (7,7) | 12 (7,1) | 4 (7,8) |
| Нозокомиальная пневмония | 15 (5,3) | 3 (3,8) | 4 (5,7) | 0 |
| Сепсис | 5 (1,7) | 1 (1,2) | 0 | 0 |
| Прочие** | 5 (1,7) | 5 (6,9) | 3 (4,2) | 2 (3,9) |
Повторные оперативные вмешательства потребовались в 86 (14,9%) случаях. У 32 больных они были выполнены в связи с инфекционными осложнениями.
Был проведен дополнительный статистический анализ взаимосвязей различных факторов, таких как нерациональные схемы ПАП, клинико-демографические показатели (возраст, пол, ИМТ, основное заболевание, функция почек, характер оперативного вмешательства, тип ран, объем кровопотери) и частотой инфекционных осложнений, потребностью в повторных оперативных вмешательствах, длительностью госпитализации, длительностью пребывания в ОРИТ, ростом полирезистентной флоры, уровнем летальности (табл. 6). Была выявлена статистически значимая взаимосвязь нерациональных схем ПАП с уровнем летальности (р= 0,002), нерациональной длительности ПАП и нарушений режимов дозирования с длительностью пребывания в ОРИТ (р=0,003 и р<0,005, соответственно). Кроме того, нарушение режима дозирования повышало потребность в проведении повторных вмешательств по поводу инфекционных осложнений (р=0,001). Повы шение уровня креатинина через 24 ч после оперативного вмешательства было достоверно связано с частотой инфекционных осложнений (р=0,006), длительностью пребывания в ОРИТ (р=0,049), длительностью госпитализации (р=0,001) и уровнем летальности (р=0,003).
| Инфекционные осложнения | Длительность пребывания ОРИТ | Длительность госпитализации | Повторные операции по поводу инфекций | Полирезистентная флора | Летальный исход | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Нерациональные схемы ПАП | 0,900 | 0,116 | 0,206 | 0,103 | 0,610 | 0,002 |
| Превышение длительности ПАП | >1,0 | 0,003 | 0,530 | 0,934 | 0,290 | 0,465 |
| Нарушения режима дозирования | 0,603 | <0,005 | 0,500 | 0,001 | 0,016 | 0,980 |
| Повышение креатинина через 24 ч после операции | 0,006 | 0,049 | 0,001 | 0,567 | 0,899 | 0,003 |
Обсуждение
Рациональная ПАП – один из основных инструментов регулирования внутрибольничной инфекции у пациентов хирургического профиля. Проведение ПАП преследует цель снизить уровень послеоперационных осложнений, длительность пребывания в ОРИТ и стационаре, показатели летальности от гнойно-септических осложнений. Для изучения приверженности к рекомендациям по проведению рациональной ПАП необходимо участие специалистов различного профиля: хирургов, анестезиологов, клинических фармакологов, эпидемиологов и организаторов здравоохранения.
Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что выбор схем ПАП в отделениях хирургического профиля часто не соответствует международным и национальным рекомендациям, в частности типичными ошибками являются нерациональный выбор АБП, необоснованная длительность их использования и нарушение режимов дозирования. Эти данные согласуются с результатами зарубежных исследований [1214], в которых приверженность рекомендациям по проведению ПАП у пациентов хирургического профиля варьировалась в широких пределах – от 1,7% до 82%. Более того, в обзоре М. Gouvеa и др. было показано, что низкая приверженность врачей рекомендациям ха рак терна именно для хирургической практики, а частота нерационального выбора АБП и нарушения сроков проведения АБТ в ряде случаев достигала 100% [15].
В ретроспективном исследовании Е. Prospero и соавт. рекомендации по ПАП за 6-летний период выполнялись в 58% случаев. Однако на частоту инфекционных осложнений в послеоперационном периоде наибольшее влияние оказывали длительность операции (отношение рисков 1,68, 95% доверительный интервал 1,56-1,82) и срочное оперативное вмешательство (отношение рисков 2,16, 95% доверительный интервал 1,96-2,37). Тем не менее, в группе пациентов, у которых соблюдались протоколы проведения ПАП, наблюдалось снижение частоты инфекционных осложнений [16]. С целью увеличения степени следования рекомендациям при назначении ПАП эксперты ВОЗ рекомендуют использование чек-листа [17].
В нашем исследовании была отмечена высокая частота назначения цефалоспоринов III поколения, в том числе с антисинегнойной активностью. Результаты международных исследований демонстрируют высокую корреляцию между применением таких препаратов и распространением штаммов бактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра [18,19]. Наши данные не позволили оценить эту тенденцию, поскольку исследование было краткосрочным.
В целом НПР при проведении ПАП встречались редко (3,9%). Тем не менее, мы наблюдали достаточно высокую частоту антибиотикоассоциированного колита на фоне применения цефалоспоринов (9 случаев) и эпизодов психомоторного возбуждения у больных пожилого возраста при назначении ципрофлоксацина в комбинации с метронидазолом (6 случаев). По данным эпидемиологических исследований, антибиотикоассоциированная диарея развивалась у 8% госпитализированных больных, причем у 1-3% пациентов заболевание характеризовалось фульминантным течением. Факто рами риска ее развития помимо антибактериальной терапии могут быть антихолинергические препараты и препараты, замедляющие перистальтику кишечника [20]. По данным М. Grill, распространенность неврологических нарушений при назначении фторхинолонов в комбинации с другими препаратами у пациентов хирургического профиля достаточно высокая. Спектр неврологических расстройств включает в себя психомоторное возбуждение, судороги, миоклонус, делирий, дизартрию, атаксию. Чаще всего тяжелые неврологические реакции встречались у пожилых пациентов и пациентов с отягощенным неврологическим анамнезом. Частота неврологических побочных реакций была одинаковой при применения любых фторхинолонов [21].
Увеличение риска развития НПР на фоне длительной избыточной ПАП является весомым аргументом в пользу выполнения существующих рекомендаций. Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о связи НПР с длительностью госпитализации, в том числе в ОРИТ, летальностью и длительностью искусственной вентиляции легких. Обращает на себя внимание взаимосвязь сывороточного уровня креатинина и клиренса креатинина с частотой развития НПР на фоне назначения АБП. Ухудшение функции почек приводит к изменению параметров фармакокинетики некоторых АБП и может в ряде случаев увеличивать риск развития НПР, в том числе жизнеугрожающих. Данные результаты требуют проведения дополнительных проспективных исследований [22,23].
Заключение
В реальной клинической практике сохраняется низкий уровень приверженности к рекомендациям по проведению ПАП. Невыполнение действующих рекомендаций, в том числе назначение нерациональных комбинаций или субоптимальных доз АБП, необоснованное увеличение длительности ПАП ассоциируются с увеличением длительности пребывания в ОРИТ и частоты повторных оперативных вмешательств по поводу инфекционных осложнений. НПР, развивающиеся на фоне ПАП, сопровождаются увеличением длительности искусственной вентиляции легких, пребывания в ОРИТ и госпитализации. Для подтверждения влияния сывороточного уровня креатинина на риск развития инфекционных осложнений и летальность необходимы дополнительные проспективные исследования.
Используемые источники
- Асланов Б.И., Зуева Л.П., Колосовская Е.Н. и др. Принципы организации периоперационной антибиотикопрофилактики в учреждениях здравоохра нения. Федеральные клинические рекомендации. М., 2014, 42 с.
- Yoshiaki G, Mitsuo K. How can we fight against antimicrobial-resistant bacteria in the World Health Organization Western Pacific Region? Western Pac S):1–112. urveill Response J 2012;3(3):40–2.
- S):1–112. pellberg B, Gilbert DN. The future of antibiotics and resistance: a tribute to a career of leadership by John Bartlett. Clin Infect Dis J 2014;59(suppl 2):S):1–112. 71–5.
- Michael CA, Dominey-Howes D, Labbate M. The antibiotic resistance crisis: causes, consequences, and management. Front Public Health J 2014;2:145.
- Anderson DJ, Kaye KS):1–112. , Classen D, et al. S):1–112. trategies to prevent surgical site infections in acute care hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29 (suppl 1):S):1–112. 51–61.
- Harbarth S):1–112. , S):1–112. amore MH, Lichtenberg D, Carmeli Y. Prolonged antibiotic prophylaxis after cardiovascular surgery and its effect on surgical site infections and antimicrobial resistance. Circulation 2000;101(25):2916-2151.
- Kachroo S):1–112. , Dao T, Zabaneh F, et al. Tolerance of vancomycin for surgical prophylaxis in patients undergoing cardiac surgery and incidence of vancomycin resistant enterococcus colonization. Ann Pharmacother 2006;40(3):381-5.
- Яковлев С.В., Журавлева М.В, Проценко Д.Н. и др. Программа СКАТ (Стратегия контроля антимикробной терапии) при оказании стационарной медицинской помощи. Методические рекомендации для лечебно-профилактических учреждений Москвы. Consilium Medicum 2017;19(7.1. Хирур гия):15–51.
- Распоряжение Правительства РФ от 25 сентября 2017 г. 2045-р О №1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 г. http://www.garant.ru/products/ipo/prime/ doc/71677266/#ixzz511Wp6RdF.
- Bratzler D, Dellinger E, Olsen K, et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health-S):1–112. yst Pharm 2013;70:195-283.
- American S):1–112. ociety of Health-S):1–112. ystem Pharmacists. AS):1–112. HP therapeutic guidelines on antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health-S):1–112. yst Pharm 1999;56:1839–88.
- Khan AKA, Mirsh AdPV, Rashed MR, Banu G. A study on the usage pattern of antimicrobial agents for the prevention of surgical site infections (S):1–112. S):1–112. Is) in a tertiary care teaching hospital. J Clin Diagn Res 2013;7(4):671–4.
- Vessal G, Namazi S):1–112. , Davarpanah MA, Foroughinia F. Evaluation of prophylactic antibiotic administration at the surgical ward of a major referral hospital, Islamic Republic of Iran. East Mediter Health J 2011;17(8):663–8.
- Mohamed EH, Asim АЕ, Farah HF, et al. Clinical pharmacists’ review of surgical antimicrobial prophylaxis in atertiary hospital in Abu Dhabi. Int J Clin Pharm 2015;37:18–22.
- Gouvêa M, Novaes C, Pereira DM, Iglesias AC. Adherence to guidelines for surgical antibiotic prophylaxis: a review. Braz J Infect Dis 2015;19(5):517-24.
- Prospero E, Barbadoro P, Marigliano A, et al. Perioperative antibiotic prophylaxis: improved compliance and impact on infection rates. Epidemiol Infect 2011;139(9):1326-31.
- WHO Library Cataloguing-in-Publication Data: Printed by the WHO Document Production S):1–112. ervices, Geneva, S):1–112. witzerland. http://apps.who.int/iris/bitstream/ 10665/44186/7/9789244598597_rus.pdf/.
- Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, et al. Extended-spectrum beta-lactamaseproducing E. coli and K. pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin Infect Dis 2001;32:1162-71.
- Rodríguez-Baño J, Picon E, Gijon P, et al. Risk factors and prognosis of nosocomial bloodstream infections caused by extended-spectrum-beta-lactamase-producing Escherichia coli. J Clin Microbiol 2010;48:1726-31.
- Greenstein AJ, Byrn JC, Zhang LP, et ak. Risk factors for the development of fulminant Clostridium difficile colitis. S):1–112. urgery 2008;143(5):623-9.
- Grill MF, Maganti RK. Neurotoxic effects associated with antibiotic use management considerations. Br J Clin Pharmacol 2011;72(3):381–93.
- Harris DG, Mc Crone M, Koo G, et al. Epidemiology and outcomes of acute kidney injury in critically ill surgical patients. J Crit Care 2015;30:102-6.
- Blot S):1–112. , Lipman J, Roberts DM, et al. The influence of acute kidney injury on antimicrobial dosing in critically ill patients:are dose reductions always necessary. Diagn Microbiol Infect Dis 2014;79:77–84.