Современные представления о периодической болезни и клинические рекомендации по диагностике и лечению

В статье представлены современные сведения о патогенезе, клинических проявлениях, диагностике и лечении периодической болезни. Обсуждаются клинические и лабораторные методы оценки активности заболевания и подходы к лечению больных, резистентных к колхицину, на основе подавления эффектов интерлейкина-1.

Ключевые слова

Периодическая болезнь, аутовоспалительные заболевания, семейные периодические лихорадки, пирин, интерлейкин-1, инфламмасома, S100A12, АА-амилоидоз, колхицин, канакинумаб

Периодическая болезнь (ПБ), более известная в англоязычной литературе под названием Средиземноморская лихорадка, является древнейшим заболеванием. Первые наблюдения ПБ были описаны еще на закате средневековья. Так, H. Reimann указывает, что в 1629 г. Aubrey сообщил о своем страдании, которое проявлялось ознобом, тошнотой, рвотой, болями в животе, длящимися до полусуток и возникающими сначала каждые 2 недели, позже ежемесячно, один раз в 3 месяца, один раз в полгода [1].

Как самостоятельная нозологическая единица ПБ была выделена только в середине ХХ столетия. В 1948 г. H. Reimann на основании 6 наблюдений объединил общим термином “периодическая болезнь” ряд синдромов, включающих периодическую лихорадку, доброкачественный пароксизмальный перитонит, циклическую нейтропению и перемежающуюся артралгию [2]. Основными критериями считали периодичность и доброкачественность течения. По этой причине понятие “периодическая болезнь” стало очень широким. Благодаря работам E. S):1–112. ohar и соавт. (1967) [3], а в нашей стране – О.М. Виноградовой (1964, 1973) [4], В.А. Аствацатрян и соавт. [5] клиническая картина ПБ была очерчена более отчетливо. После открытия гена MEFV, мутации которого приводят к развитию клинических проявлений ПБ, были сформулированы окончательные критерии ПБ.

Тем не менее, сохраняет актуальность выделение особого обобщающего термина для всех периодических синдромов, клинические проявления и принципы диагностики которых сходны. Учитывая их наследственный характер, широко применяется термин семейные периодические лихорадки, которые, помимо ПБ, включают в себя криопиринопатии (семейная холодовая крапивница, синдром Макла-Уэллса, NOMID-CINCA синдром), гипериммуноглобулинемию D (дефицит мевалонаткиназы), TRAPS):1–112. (синдром, обусловленный мутацией гена рецептора к фактору некроза опухоли [ФНО]-α) и некоторые другие. Все эти заболевания характеризуются беспричинно повторяющимися приступами лихорадки в сочетании с воспалением кожи, серозных оболочек и суставов [4]. В основе патогенеза ведущую роль играют генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета, а механизмы специфического иммунитета – гуморального, связанного с синтезом аутоантител, и Т-клеточного, не имеют значения [5].

Алгоритм применения диагностического индекса риска семейных периодических лихорадок
Рис. 1. Алгоритм применения диагностического индекса риска семейных периодических лихорадок

Клиническое предположение о наличии этих синдромов может возникать преимущественно у молодых пациентов с приступами болей в животе, грудной клетке в сочетании с афтозным стоматитом, диареей при наличии подобных признаков у родственников (табл. 1) [8]. Для оценки риска семейных периодических лихорадок предложен специальный индекс [9], автоматизированный расчет которого, предлагается на сайте Eurofever Project (https://www.printo.it/eurofever/index. asp). Паци ен там с высоким риском следует проводить генетическое тестирование для исключения семейных периодических лихорадок. У выходцев из Средиземно морья и Кавказа с непродолжительными приступами (менее 3 дней) в первую очередь следует исключать ПБ, у остальных пациентов с длительностью приступов до недели и эпизодами рвоты следует думать о дефиците мавалонаткиназы с развитием гипериммуноглобулинемии D, приступы длительностью более недели являются основанием для исключения TRAPS):1–112. (рис. 1). У пациентов с низким риском предлагается наблюдение за течением болезни с последующим повторным обсуждением показаний к генетическому исследованию на семейные периодические лихорадки.

ТАБЛИЦА 1. Диагностический индекс для расчета риска семейных периодических лихорадок
Возраст начала в мес
Диагностический индекс = (0,067 × возраст начала) + (1,494 × абдоминалгии) – (1,504 × афтозный стоматит) + (1,958 × торакалгии) + (0,901 × диарея) + (1,503 × случаи заболевания в семье)
Абдоминалгии 0 – никогда
2 – периодически или часто
3 – постоянно
Афтозный стоматит 0 – никогда
1 – периодически или часто
2 – постоянно
Торакалгии 0 – отсутствуют
1 – имеются
Диарея 0 – никогда
1 – очень редко
2 – иногда
3 – часто
Случаи заболевания в семье 0 – отсутствуют
1 - имеются

Эпидемиология периодической болезни

Одним из признаков наследственной природы ПБ является этноассоциированный характер болезни – ее широкое распространение у народов, проживающих в бассейне Средиземного моря – армян, евреев-сефардов и, реже, арабов, турков, была показана разными авторами на больших группах больных. По данным О.М. Ви но градовой лица других национальностей среди больных ПБ встречались лишь в 2% случаев [4]. Среди 86 носителей гена ПБ, наблюдавшихся J. S):1–112. amuels и соавт. [10], необычно высоким было число итальянцев и евреев-ашкенази. Однако и в этой группе 96% пациентов оказались представителями средиземноморской популяции. В группе из 150 больных ПБ, обследованных О.М. Виноградовой [4], 88,6% составили армяне. В последние годы эту болезнь на территории России широко диагностируют у азербайджанцев, представителей разных народов Северного Кавказа, имеются также отдельные наблюдения ПБ среди русских и украинцев, преимущественно жителей южных регионов России. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному пути. Это означает, что у родителей симптомы заболевания обычно отсутствуют, однако в больших семьях болезнь может проявиться у родных или двоюродных братьев/ сестер, дяди или дальнего родственника.

Ген, ответственный за ПБ, был клонирован в 1997 году и обозначен аббревиатурой MEFV (MEditerranean FEver) [11,12], в том же году были идентифицированы 8 основных мутаций гена. Ген MEFV располагается на коротком плече 16 хромосомы центромерно к гену гемоглобина- α, рядом с генами, ответственными за аутосомно-доминантный поликистоз почек и туберозный склероз [12-14]. Показано, что среди евреев-сефардов, выходцев из Испании, частота носительства MEFV составляет от 1:16 до 1:8 (при распространенности ПБ в этой популяции от 1:250 до 1:1000) [15]. Частота носительства среди евреев-ашкенази Южной Европы почти на 2 порядка ниже – 1:135 (при распространенности ПБ 1:73000). Частота носительства среди американских армян составляет 1:7 [16].

Причина сохранения в современной средиземноморской популяции высокой частоты носительства MEFV остается неясной, однако сочетание ее с многочисленностью аллелей MEFV может свидетельствовать в пользу благоприятных условий для естественного отбора гетерозигот-носителей этих аллелей, по аналогии с распространенностью гена серповидноклеточной анемии в эндемичных очагах малярии.

Клиническая картина и диагноз

Продуктом MEFV является белок пирин, или маренострин (от латинского Mare Nostrum – Средиземное море) [11,12]. Одним из отличительных свойств пирина является наличие В30.2-домена. Кроме того, в молекуле пирина обнаружены 2 локуса потенциального связывания с ядром, а α-спиральный и В-box-домены могут обеспечивать взаимодействие с другими белками. Все выявленные в настоящее время мутации, ассоциирующиеся с ПБ, касаются изменений в В30.2-зоне пирина.

Экспрессия MEFV происходит почти исключительно в гранулоцитах и не наблюдается в лимфоцитах и моноцитах [11]. Не обнаруживают экспрессию гена и в других тканях. Согласно основной в настоящее время рабочей гипотезе пирин является базовым регулятором воспалительного ответа нейтрофилов. Соответ ственно, структурные изменения в молекуле пирина могут изменить функцию контроля и способствовать постоянному провоспалительному потенциалу нейтрофилов.

Немутантный пирин ингибирует адапторный белок AS):1–112. C, который кроме участия в апоптозе формирует ядро инфламмасомного комплекса путем гомотипического взаимодействия с белком NLRP и каспазой, что ведет к активации интерлейкина (ИЛ)-1 β. Инфламма сома – макромолекулярная платформа в цитоплазме, устойчивая к внутриклеточным механизмам деградации белков и, в силу этого, способная обеспечить реализацию провоспалительной активности клетки. Суще ствует несколько разновидностей инфламмасом. При ПБ и других семейных периодических лихорадках основное значение придают инфламмасоме на основе белка NLRP3 – криопирина. В качестве основной причины развития ПБ рассматривают утрату ингибиторного эффекта мутантного пирина на AS):1–112. C и, как следствие, активацию каспазы-1 [17], либо формирование пирином собственной инфламмасомы [18]. Однако роль мутаций домена B30.2 в развитии ПБ остается спорной; возможно, пирин может проявлять как про-,так и противовоспалительные свойства в зависимости от конкретных условий. Значение мутантного пирина в усилении секреции ИЛ-1 β при ПБ подтверждается купированием приступа ПБ при парентеральном введении ингибиторов ИЛ-1 [19].

Таким образом, в настоящее время несомненным диагностическим критерием ПБ является выявление гомозиготного носительства мутаций пирина. Однако у 20% больных клинические признаки ПБ развиваются при наличии только одной мутации. У таких пациентов сохраняют диагностическое значение клинические критерии болезни, в частности эффективность колхицина. Окончательный диагноз в этом случае может быть установлен только через 6-12 месяцев наблюдения за эффектом колхицина.

Важное значение имеет осмотр пациента во время периодических приступов заболевания, которые проявляются лихорадкой в сочетании с абдоминалгиями, торакалгиями, артралгиями и другими, более редкими, проявлениями. Указанные проявления могут возникать в различных сочетаниях или с разной периодичностью, обычно выделяют абдоминальный, торакальный, лихорадочный, реже суставной варианты ПБ.

Болезнь возникает преимущественно в детском или юношеском возрасте, чаще у мужчин, и характеризуется хроническим течением с обострениями и ремиссиями, возникающими от разнообразных причин и через различные сроки. Между приступами болезненные проявления отсутствуют, а во время приступа болезни многие пациенты сохраняют работоспособность. Приступы продолжаются от 12 ч до 3 суток, а затем самостоятельно разрешаются. Продолжительность межприступного периода у одного и того же пациента составляет от нескольких дней до нескольких месяцев, иногда приступы следуют один за другим с промежутками в 1-3 дня, но возможны и длительные ремиссии до нескольких лет. Характерный признак болезни, имеющий диагностическое значение, – стереотипность приступов. Пациенту, как правило, без труда удается отличить боль и лихорадку, вызванные приступом болезни, от подобных симптомов другого генеза.

Лихорадка, которая у нелеченных больных, как правило, достигает высоких значений и сопровождается потрясающими ознобами, является практически постоянным симптомом приступа. Выделение особой лихорадочной формы болезни обосновывается тем, что другие симптомы, включая абдоминалгии, встречаются реже. Однако В.М. Арутюнян и соавт. полагают, что острый асептический серозит, хотя бы и кратковременный, является облигатным проявлением болезни, в связи с чем нецелесообразно расширять классификацию болезни за счет лихорадочной и суставной форм, а достаточно ограничиться тремя формами – абдоминальной, торакальной и смешанной [20].

Абдоминальный вариант наблюдается у 91% больных [11,12]. В основе абдоминального варианта ПБ лежит рецидивирующее доброкачественное воспаление серозной оболочки брюшной полости с преобладанием экссудативной реакции над пролиферативной, что подтверждается малым количеством спаек, несмотря на частоту приступов. В воспалительный процесс вовлекаются брыжейка, серозная оболочка кишки, печени, селезенки, диафрагмы. Абдоминалгии обычно сопровождаются симптомами раздражения брюшины и вялой перистальтикой, что наряду с лихорадкой и лейкоцитозом периферической крови создает существенные дифференциально-диагностические сложности и ведет к необоснованной лапаротомии.

Торакальный вариант, в основе которого лежит асептический плеврит, наблюдается у 57% пациентов [11, 12]. При рентгеноскопии грудной клетки во время приступа отмечают ограничение подвижности купола диафрагмы, небольшой выпот в синусе над диафрагмой, реже дисковидные ателектазы, все эти явления затем полностью исчезают, но у трети больных возникают спайки.

Артрит и артралгии развиваются у 45% больных [11,12], очень редко как единственное проявление болезни. Суставные проявления имеют характер летучих артралгий, моноартрита, реже полиартрита, чаще вовлекаются коленные и голеностопные суставы. По окончании приступа эти явления полностью исчезают, не оставляя пролиферативных изменений. Ревматоид ный фактор, антистрептококковые антитела не определяются.

Редко (13%) встречается рожеподобная эритема в виде болезненных плотноватых пятен диаметром 10-15 см обычно в области голеностопных суставов [11,12].

Самым тяжелым осложнением является АА-амилоидоз, строящийся из циркулирующего белка-предшественника S):1–112. AA, близкого С-реактивному белку. Частота амилоидоза значительно отличается по данным разных авторов. О.М. Виноградова на примере популяции бывшего СССР указывает частоту амилоидоза 41,3%. Аме риканские авторы, обследовавшие популяцию армян, проживающих в США, сообщают о низкой частоте амилоидоза – 2% [8,21]. В любом случае, прогноз болезни определяется наличием и тяжестью амилоидоза. Клинические проявления амилоидоза характерны для АА-типа, при котором основным органом-мишенью являются почки. В течении амилоидной нефропатии обычно удается выделить три стадии – протеинурическую, нефротическую и стадию почечной недостаточности. Особенностью амилоидоза является сохранение высокой протеинурии на стадии хронической почечной недостаточности [22]. Нелеченный ААамилоидоз в рамках ПБ обычно прогрессирует быстрее, чем при других воспалительных заболеваниях: 5- и 10летняя выживаемость составляет соответственно 48% и 24%, соответственно, а при вторичном АА-амилоидозе другой этиологии – 77% и 44% [23].

Широко распространено мнение о наследственном характере амилоидоза при ПБ. Так, у больных ПБ с отягощенным по амилоидозу семейным анамнезом риск амилоидоза увеличивается в 6 раз [24]. Описан так называемый фенотип II ПБ (некоторые исследователи ставят под сомнение наличие фенотипа II, учитывая его исключительную редкость [25]), при котором клинически выраженных приступов не бывает, однако развивается АА-амилоидоз. При этом у родственников нередко регистрируется клиника несомненной ПБ.

Благодаря обнаружению в последние годы гена ПБ и его продукта – белка пирина показаны различные механизмы наследования ПБ и АА-амилоидоза. Пирин непосредственно не участвует в метаболизме S):1–112. AA, а гены обоих белков располагаются в разных хромосомах (гены S):1–112. AA обнаружены в 11 хромосоме). Таким образом, ПБ в настоящее время, подобно другим хроническим воспалительным процессам, рассматривают в качестве пускового фактора вторичного АА-амилоидоза.

У больных ПБ описаны единичные наблюдения асептического менингита, перикардита, миалгий, узелкового полиартериита, гломерулонефрита, пурпуры Шенлейн-Геноха, клиническое значение которых не вполне ясно [4]. Спленомегалия, как правило, сопутствует амилоидозу [4].

Оценка активности аутовоспалительных заболеваний

Первая попытка создания критериев активности аутовоспалительных заболеваний была предпринята группой ученых из Клиники Шиба (Израиль) в отношении ПБ [26]. В разработанной ими шкале учитываются возраст на момент начала заболевания, частота приступов, наличие артритов, рожеподобной эритемы и доза колхицина, необходимая для достижения ремиссии болезни. В 2005 г. ученые из той же клиники провели дополнительное исследование, в котором показали недостаточность этой шкалы для корректной оценки активности болезни [27]. С использованием статистических методов были разработаны новые критерии тяжести ПБ (модифицированные критерии Тель Хашомер), которые отличаются для больных, принимающих и не принимающих колхицин [27].

Эксперты рабочих групп EUROFEVER и EUROTRAPS):1–112. попытались разработать единые критерии активности семейных периодических лихорадок с использованием дельфийского метода и метода номинальных групп [28]. Для каждого заболевания были выделены симптомы, которые, по мнению экспертов и опрошенных больных, свидетельствуют о его высокой активности. В опроснике для больных содержатся ежедневные сведения о наличии и выраженности симптомов в баллах. По завершении месяца сумма баллов делится на количество дней в месяце (30 или 31): максимальной активности соответствует 13 баллов для криопиринопатий и 16 баллов для ПБ, HIDS):1–112. и TRAPS):1–112.

В 2014 г. был завершен второй этап данного исследования [29]. Эксперты пришли к заключению, что шкала только с 2 возможными значениями для каждого признака (да/нет – 0/1 балл) проще и удобнее в применении, не отличается от изначально предложенной по чувствительности и специфичности и может быть универсальной системой оценки активности ПБ, криопиринопатий, TRAPS):1–112. и HIDS):1–112. . Оптимальный период ведения дневника, по мнению авторов исследования, составляет 3 месяца для ПБ и HIDS):1–112. , несколько меньше для криопиринопатий и больше для TRAPS):1–112. . Вне зависимости от длительности наблюдения общее число баллов делится на количество месяцев. К недостаткам предложенного метода относят необходимость длительного наблюдения, а также возможную субъективную оценку выраженности симптомов больными.

Традиционными методами подтверждения воспалительной природы заболевания и оценки его активности являются подсчет лейкоцитов крови и измерение показателей острофазового воспаления – СОЭ, уровня С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и других.

Нередко при аутовоспалительных заболеваниях развивается анемия, как правило, нормохромная нормоцитарная, которая является следствием хронического воспаления (анемия хронических заболеваний). Веду щую роль в ее патогенезе играют провоспалительные цитокины – ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и интерферон-g [30,31]. Так, ФНО-α снижает эритропоэз за счет непосредственного блокирующего действия на рост эритроидных клеток-предшественниц и активации их апоптоза в костном мозге [32–34]. ИЛ-6 также подавляет костномозговую пролиферацию эритроидных клеток-предшественниц, снижает синтез эритропоэтина, через стимуляцию печеночной продукции гепсидина блокирует макрофагальное депо железа и его абсорбцию энтероцитами [35].

В последнее время исследователи стали уделять внимание новому показателю активности воспаления – отношению нейтрофилы/лимфоциты – ОНЛ (в норме оно равно 0,78-3,53 с медианой 1,65) [36]. Это надежный маркер, который может быть легко определен по результату клинического анализа крови. В настоящее время показана способность этого показателя отражать активность воспаления при ПБ. А. Ahsen и соавт. определяли ОНЛ и концентрацию СРБ у 62 больных ПБ в стадии ремиссии и 41 здорового человека [37]. Как ОНЛ, так и концентрация СРБ у больных с ремиссией ПБ были выше, чем у здоровых людей. Отмечена умеренная корреляция между этими параметрами (r=0,449, p<0,001). Кроме того, ОНЛ было выше у носителей мутации M694V. Таким образом, ОНЛ можно рассматривать в качестве альтернативы СРБ при диагностике активного воспаления. В другом исследовании было выявлено значительное повышение ОНЛ во время приступа ПБ [2,95 (1,91–3,46)], однако статистически значимых различий его уровня между больными с ремиссией ПБ, достигнутой вследствие лечения колхицином, и здоровыми людьми не отмечено [1,83 (1,21–2,23) и 1,63 (1,41–2,33), соответственно] [38]. Таким образом, данный показатель хорошо отражает активность воспаления во время приступа ПБ, но его способность выявлять субклиническую активность воспаления остается сомнительной, особенно у больных, принимающих колхицин, который подавляет хемотаксис нейтрофилов и снижает стимулирующее действие цитокинов на клетки костного мозга [39,40].

Поскольку аутовоспалительные заболевания нередко осложняются развитием вторичного АА-амилоидоза, особое значение приобретает оценка другого маркера острой фазы воспаления – S):1–112. AA, отложение которого в тканях является необходимым условием АА-амилоидогенеза [41]. Снижение концентрации S):1–112. AA ниже 10 мг/л свидетельствует о контроле активности аутовоспалительных заболеваний (ПБ, криопиринопатии, TRAPS):1–112. ) и, следовательно, снижении риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза [42,43].

А. Duzova и соавт. [44] сравнили эффективность опре деления S):1–112. AA в оценке “остаточного” воспаления по сравнению с другими показателями острой фазы – СОЭ, СРБ, фибриногеном и ферритином. Повышенная концентрация S):1–112. AA при отсутствии увеличения других показателей была выявлена более чем у 5% больных с клинической ремиссией ПБ, что указывает на более высокую чувствительность S):1–112. AA в диагностике субклинического воспаления.

Активность воспаления можно оценивать также по концентрации различных про- и противовоспали тельных цитокинов. Однако многие цитокины харак теризуются коротким периодом полужизни из-за связывания с мембранным или растворимым рецептором, снижения высвобождения нейтрофилами или моноцитами при наличии мутаций, в связи с чем концентрация цитокинов может повышаться только на самом раннем этапе воспалительного ответа и возвращаться к норме ко времени развития клинических симптомов заболевания [45].

В последние несколько лет появились данные о способности белка S):1–112. 100A12 (EN-RAGE; кальгранулин C) эффективно отражать активность аутовоспаления с его ведущим звеном – активацией нейтрофила. Этот белок относится к семейству S):1–112. 100 кальций-связывающих белков и может указывать на нейтрофильный патогенез воспаления. Белок S):1–112. 100A12 выполняет функции аларминов [46,47]: обеспечивает хемотаксис моноцитов и тучных клеток в очаг воспаления [48,49], инициирует провоспалительный каскад в клетках эндотелия, макрофагах и лимфоцитах, увеличивает молекулярную адгезию нейтрофилов к фибриногену и фибронектину и адгезию моноцитов к клеткам эндотелия in vitro [50].

Нами была изучена информативность этого показателя в диагностике аутовоспалительных заболеваний. Мы сравнили группу больных (n=46) с различными аутовоспалительными заболеваниями (34 – с ПБ и 12 – с другими семейными периодическими лихорадками – синдромом Макла-Уэллса, NOMID/CINCA и TRAPS):1–112. ) с сопоставимой по численности группой больных аутоиммунными заболеваниями (n=45), в том числе АНЦА-ассоциированными васкулитами (n=22) и ревматоидным артритом (n=16). Между группами не было различий по полу и возрасту. Среди изученных больных выделяли подгруппы пациентов с высокой клинической активностью и ремиссией.

У больных с активным течением ПБ и других семейных периодических лихорадок отмечены более высокие уровни традиционных показателей воспаления – лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, СОЭ, СРБ и фибриногена, по сравнению с больными, имеющими ремиссию заболевания. Однако наблюдаемые различия нередко оставались в пределах референсных значений и, следовательно, изученные показатели не могли корректно отражать активность воспаления, причем традиционные маркеры воспаления изменялись приблизительно одинаково как при аутовоспалении, так и при аутоиммунных процессах.

Реактивность S):1–112. 100A12 в сыворотке больных была существенно выше, чем стандартных маркеров воспаления. У больных ПБ с активным течением средняя концентрация S):1–112. 100A12 была почти в 3 раза выше (р=0,000059), чем у больных с ремиссией заболевания. Концентрация этого маркера в сыворотке достоверно снижалась после достижения видимого клинического эффекта терапии колхицином. Однако, даже в условиях клинической ремиссии ПБ сывороточная концентрация S):1–112. 100A12 превышала норму (120 нг/мл [51]) у всех наблюдаемых больных, что свидетельствует в пользу сохранения у этих больных остаточной активности воспаления и при отсутствии клинических проявлений. Таким образом, S):1–112. 100A12 имеет преимущество перед стандартными воспалительными маркерами по чувствительности к субклинической остаточной активности воспаления. К такому же выводу пришли А. Duzova и соавт. [44], заключив что чувствительность традиционных показателей воспаления достаточна лишь для оценки воспаления в период активности ПБ.

Выявление сохраняющейся субклинической активности воспаления при ПБ чрезвычайно важно, так как она является основной причиной развития и прогрессирования осложнений, в первую очередь, вторичного АА-амилоидоза. По-видимому, уровень S):1–112. 100A12 в крови особенно чувствителен к эффектам колхицина, так как препарат, блокируя систему микротрубочек нейтрофила, подавляет также секрецию S):1–112. 100A12, зависимую от этой системы. Патогенетический смысл этого процесса заключается также в том, что состояние системы микротрубочек определяет реализацию главного механизма повреждения ткани, связанного с выделением нейтрофилами перекисных соединений (“респираторный взрыв”). Таким образом, уровень S):1–112. 100A12 прямо отражает выраженность нейтрофильной агрессии и одновременно является индикатором полноты колхицин-зависимой блокады нейтрофила. В связи с этим по сывороточному уровню S):1–112. 100A12 можно предсказать вероятность прогрессирования амилоидоза: по данным нашего исследования у больных с прогрессирующим течением амилоидной нефропатии уровень S):1–112. 100A12 был значительно выше (р=0,039), чем у больных с медленным темпом прогрессирования.

Изменение концентрации S):1–112. 100A12 в крови позволяет не только оценить активность аутовоспаления, но и одновременно выявить роль нейтрофила в его реализации, а уровни S):1–112. 100A12 в период приступа ПБ, по-видимому, являются биохимическим эквивалентом нетоза. Высокие значения S):1–112. 100A12, характерные практически исключительно для ПБ, позволяют учитывать данный параметр при проведении дифференциальной диагностики. Концентрация S):1–112. 100A12 была ниже у больных с криопиринопатиями и TRAPS):1–112. по сравнению с больными ПБ (p=0,00014). Эти различия сохранялись и при разделении больных по активности заболеваний. Повидимому, при криопиринопатиях и TRAPS):1–112. , в отличие от ПБ, основную роль играют мак рофаги, а нейтрофил выполняет вспомогательную функцию, что проявляется менее значительным повышением концентрации S):1–112. 100A12. Тем не менее, при криопиринопатиях и TRAPS):1–112. уровень S):1–112. 100A12 также позволяет эффективно (р=0,00085) оценивать активность аутовоспаления, снижаясь в фазу ремиссии. У больных с активными аутоиммунными заболеваниями концентрация S):1–112. 100A12 также была заметно выше (p=0,0000000019), чем в ремиссию, однако не достигала значений, характерных для аутовоспалительных заболеваний. Таким образом, S):1–112. 100A12 является эффективным маркером для дифференцирования аутовоспалительных и аутоиммунных механизмов воспаления.

Лечение периодической болезни

Несмотря на наследственный характер ПБ в настоящее время существуют эффективные методы ее лечения. С 1970 г. в практику вошел колхицин, который позволил не только предупреждать приступы болезни, но также проводить лечение и профилактику амилоидоза, что существенно улучшило прогноз больных. Механизм противовоспалительного действия колхицина может быть связан с торможением дегрануляции полиморфноядерных лейкоцитов, способностью уменьшать продукцию ИЛ-1, снижать проницаемость сосудистой стенки. Известный цитостатический эффект колхицина в применяемых дозах, по-видимому, незначителен. Ежедневный прием 1-2 мг колхицина позволяет прово дить надежную профилактику приступов ПБ и амилоидоза. Терапевтическая доза при уже развившемся амилоидозе составляет 2 мг/сут. По данным клиники им. Е.М. Тареева колхицин эффективен даже у большинства больных с нефротическим синдромом, однако эффект наступает не сразу, спустя 2-4 года постоянного приема колхицина. Эффективность препарата при амилоидозе почек резко снижается на стадии почечной недостаточности, свидетельствующей о тяжести склеротических изменений.

Указанные дозы обычно хорошо переносятся, в том числе при многолетнем приеме. Нередко развивающаяся в начале лечения диарея носит преходящий характер и, как правило, не требует полной отмены препарата.

Приблизительно у 15-20% больных колхицин оказывается изначально неэффективным. Представление о ПБ как о внешней инфламмасомопатии позволило рекомендовать назначение ингибиторов ИЛ-1 пациентам, резистентным к лечению колхицином. В Рос сийской Федерации зарегистрирован канакинумаб (Иларис®) – человеческие моноклональные IgG1 антитела к ИЛ-1, которые связываются с цитокином и блокируют его взаимодействие с рецепторами. Канакинумаб обладает длительным периодом полувыведения (21-28 дней), что позволяет вводить его подкожно каждые 8 недель. Рекомендуемая стартовая доза у взрослых составляет 150 мг один раз в 4 недели, при необходимости ее можно увеличить до 300 мг.

Эффективность и безопасность канакинумаба изучались у больных с различными аутовоспалитель ными заболеваниями. В двойном слепом, плацебоконтролируемом, рандомизированном исследовании, состоявшем из 3 час тей, 35 пациентов с криопиринассоциированным периодическим синдромом (КАПС; синдром Макла-Уэллса у 33 и синдром NOMID/CINCA у 2) получали канакинумаб в течение 48 недель [52]. Во время части 1 всем пациентам вводили канакинумаб в дозе 150 мг подкожно. Если в течение 15 дней после введения препарата наблюдался полный ответ (отсутствие активности или минимальная активность по оценке исследователя и концентрации СРБ и S):1–112. AA <10 мг/л), который сохранялся через 8 недель, то пациента включали в часть 2. Во время этой части до недели 24 продолжали лечение канакинумабом или плацебо каждые 8 недель. Во время части 3 все пациенты получали по крайней мере две дозы канакинумаба, который вводили после завершения части 2 или в случае развития рецидива. Полный ответ на одну инъекцию канакинумаба был достигнут у 34 (97%) из 35 пациентов. Во время двойной слепой части исследования ответ на лечение сохранялся у всех 15 больных, получавших канакинумаб, в то время как у 13 (81%) из 16 пациентов группы плацебо развивались обострения заболевания (p<0,001). В конце этой части исследования медианы концентраций СРБ и S):1–112. AA нормализовались в группе канакинумаба и оставались повышенными в группе плацебо (p<0,001 и р=0,002, соответственно). Переход с плацебо на канакинумаб во время части 3 исследования привел к быстрому уменьшению симптомов и снижению концентрации острофазовых белков. К концу 48недельного исследования ремиссия наблюдалась у 28 (90%) и 31 больного. Переносимость препарата была хорошей, хотя во время двойного слепого исследования частота предполагаемых инфекций в основной группе была выше, чем в контрольной.

Эффективность канакинумаба была подтверждена в двухлетнем открытом, многоцентровом исследовании у 166 детей и взрослых со всеми тремя фенотипами КАПС [53]. Полный ответ в течение первых 2 недель был достигнут у 85 (78%) из 109 пациентов, которые впервые начали лечение канакинумабом, в то время как у остальных пациентов отмечался частичный ответ на терапию. Во время исследования рецидивы отсутствовали у 90% больных. У этих пациентов концентрации СРБ и S):1–112. AA снизились в течение первых 8 недель после начала лечения и оставались нормальными до конца наблюдения. Эффективность препарата была в целом сопоставимой у пациентов с различными фенотипами КАПС. Следует отметить, что лечение канакинумабом ассоциировалось с нормализацией или стабилизацией аудиограмм и отсутствием прогрессирования нарушений зрения или амилоидоза почек (у 3 из 4 пациентов). Увеличение дозы канакинумаба или частоты инъекций потребовались у 24,1% больных, в основном детей и пациентов с более тяжелыми фенотипами КАПС. Основными нежелательными явлениями были инфекции, которые чаще всего были легкими или среднетяжелыми.

Эффективность канакинумаба в дозе 150 мг один раз в 4 недели (или 2 мг/кг у пациентов с массой тела ≤40 кг) в лечении ПБ, резистентной к колхицину, была установлена в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании CLUS):1–112. TER, в которое включали также пациентов с гипер-IgD-синдромом/дефицитом мевалонаткиназы (HIDS):1–112. /MKD) и синдромом TRAPS):1–112. [54]. В целом в этом исследовании принимал участие 181 пациент, в том числе 63 больных ПБ. Длительность двойной слепой фазы составляла 16 недель. Эффективность терапии оценивали на основании мнения врачей об активности болезни, а также лабораторных показателей (CРБ и S):1–112. AA). По частоте ответа на лечение канакинумаб достоверного превосходил плацебо. Сходные результаты были получены в двух других когортах больных, а также при анализе вторичных конечных точек (табл. 1).

ТАБЛИЦА 1. Эффективность канакинумаба в исследовании CLUSTER
Канакинумаб Плацебо p
Частота ответа, n/N (%)
   ПБ 19/31 (61,3) 2/32 (6,3) <0,0001
   HIDS):1–112. /MKD 13/37 (35,1 2/35 (5,7) 0,0020
   TRAPS):1–112. 10/22 (45,5) 2/24 (8,3) 0,0050
Оценка врача <2, n/N (%
   ПБ 20/31 (64,5) 2/32 (9,4) <0,0001
   HIDS):1–112. /MKD 17/37 (45,9) 2/35 (5,7) 0,0006
   TRAPS):1–112. 10/22 (45,5) 1/24 (4,2) 0,0028
СРБ ≤10 мг/л, n/N (%)
   ПБ 21/31 (67,7) 2/32 (6,3) <0,0001
   HIDS):1–112. /MKD 15/37 (40,5) 2/35 (5,7) 0,0010
   TRAPS):1–112. 8/22 (36,4) 2/24 (8,3) 0,0149
S):1–112. AA ≤10 мг/л, n/N (%)
   ПБ 8/31 (25,8) 0/32 (0,0) 0,0286
   HIDS):1–112. /MKD 5/37 (13,5) 1/35 (2,9) 0,0778
   TRAPS):1–112. 6/22 (27,3) 0,24 (0,0) 0,0235

Эффективность канакинумаба при ПБ, резистентной к колхицину, можно продемонстрировать на примере следующего наблюдения.

Мужчина 38 лет, армянин по национальности. Примерно с 20 лет отмечал периодические боли в животе без четкой локализации, которые были неинтенсивными, не сопровождались симптомами раздражения брюшины, возникали примерно 1-2 раз в год и длились около 3-4 дней. Диагностировали хронический панкреатит. В 2013 г. в возрасте 38 лет появились отеки голеней до колен. При лабораторном обследовании выявлены признаки нефротического синдрома – суточная протеинурия 3,2 г, альбумин крови 30,2 г/л, общий белок 55,7 г/л, креатинин оставался в пределах нормы – 92 мкмоль/л (расчетная скорость клубочковой фильтрации [СКФ] по CKD-EPI – 89 мл/мин), уровень СРБ был умеренно повышенным – 1,29 мг/дл. В клиническом анализе крови отмечалось некоторое повышение СОЭ (25 мм/ч), остальные показатели оставались в пределах нормы. При гистологическом исследовании биоптата почки был выявлен АА-амилоид.

Похожее заболевание отмечалось также у старшего брата пациента, у которого диагноз ПБ был подтвержден молекулярно-генетическим методом, проводилось лечение колхицином. Однако эффект колхицина был частичным – несмотря на назначение достаточной дозы 2 мг/сут сохранялись приступы перитонита и лихорадки, болезнь осложнилась вторичным АА-амилоидозом. Умер от терминальной почечной недостаточности.

С учетом отягощенного по ПБ семейного анамнеза, было проведено молекулярно-генетическое исследование: выявлена M694V/M694V мутация гена MEFV. Начата терапия колхицином в дозе 1,5 мг/сут. До начала приема препарата сывороточная концентрация S):1–112. 100A12 составила 782,2 нг/мл. В течение 6 месяцев лечения абдоминалгии не рецидивировали, однако при контрольном обследовании сохранялся нефротический синдром, отмечено даже некоторое нарастание протеинурии (суточная протеинурия 6,3 г, альбумин 25,9 г/л, общий белок 46,7 г/л), креатинин 105 мкмоль/л (СКФ по CKD-EPI 79 мл/мин). Уровень СРБ оставался в пределах нормы (0,72 мг/дл, норма до 0,8 мг/дл), СОЭ 15 мм/ч. Концентрация S):1–112. 100A12 снизилась незначительно до 673,5 нг/мл, что существенно выше нормы. На основании прогрессирования амилоидной нефропатии и высокой сывороточной концентрации S):1–112. 100A12 был сделан вывод о сохранении у пациента субклинической активности воспаления, и назначена антицитокиновая терапия канакинумабом, доза колхицина увеличена до 2,5 мг/сут. Через полгода лечения приступы ПБ не возникали, при контрольном обследовании выявлены снижение суточной протеинурии до 1,3 г, нормализация уровней альбумина и общего белка (41 г/л и 63 г/л, соответственно), СОЭ составляла 9 мм/ч. Продолжено лечение канакинумабом, через год лечения протеинурия снизилась до 0,37 г/л, переносимость лечения удовлетворительная. В настоящее время длительностьнаблюдения за пациентом составила 3 года, сохраняется ремиссия нефротического синдрома, функция почек сохранна, воспалительные атаки отсутствуют.

У обсуждаемого пациента, несмотря на отсутствие типичных перитонитов, принадлежность к народам Закавказья и наличие заболевания в семье позволили заподозрить ПБ. При обследовании была выявлена прогностически неблагоприятная мутация пирина. У брата пациента имелись несомненные признаки болезни, резистентной к колхицину, в то время как у самого пациента стертость клинических проявлений ПБ затрудняла оценку эффективности колхицина. Неин формативным был также уровень СРБ – его концентрация была повышена незначительно в период активного течения болезни и нормализовалась после назначения колхицина, хотя амилоидная нефропатия, осложнившая ПБ, продолжала прогрессировать. Эффективным маркером воспалительной активности у пациента было повышенное значение S):1–112. 100A12. Только назначение канакинумаба позволило остановить прогрессирование болезни.

Заключени

Представленная нами проблема ПБ демонстрирует достижения молекулярно-биологических исследований в современной практической медицине, показывает возможности диагностики и лечения на основе знаний о молекулярных механизмах ПБ. Последнее особенно важно с практических позиций, поскольку возможность выделения аутовоспалительных реакций с центральной ролью нейтрофила среди патофизиологических механизмов позволяет определить критерии индивидуального подхода к лечению с выбором патогенетически обоснованного средства подавления активности ПБ. Главным препятствием в диагностике и лечении больных ПБ остается низкая информированность врачей об этом заболевании, хотя в этнических группах высокого риска заболевание встречается с частотой 1-3 на 1000.

Используемые источники

  1. Reimann H. Periodic diseases, Oxford, 1963.
  2. Reimann H. Periodic disease a probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia. JAMA 1948;136:239.
  3. S):1–112. ohar E, Gafni J, Chaimow M, et al. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967;43:227.
  4. Виноградова О.М. Периодическая болезнь, М., Медицина, 1973.
  5. Аствацатрян В.А., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей. Ереван, Айастан, 1989.
  6. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97(1):133-44.
  7. Ombrello MJ, Kastner DL. Autoinflammation in 2010: expanding clinical spectrum and broadening therapeutic horizons. Nat Rev Rheumatol 2011;7(2):82-4.
  8. Levy R, Gerard L, Kuemmerle-Deschner J, et al. Phenotypic and genotypic characteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome: a series of 136 patients from the Eurofever Registry. Ann Rheum Dis 2015;74(11):2043-9.
  9. Gattorno M, S):1–112. ormani M, D’Osualdo A, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arhtr Rheum 2008;58(6):1823
  10. S):1–112. amuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, et al. Familial Mediterranean Fever at the
  11. International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997;90:797.
  12. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L, et al. Mapping of a gene causing familial Mediterranean fever maps to the short arm of chromosome 16. N Engl J Med 1992;326:1509.
  13. Aksentijevich I, Pras E, Gruberg L, et al. Refined mapping of the gene causing familial Mediterranean fever, by linkage and homozygosity studies. Am J Hum Genet 1993;53:451.
  14. Levy E, S):1–112. hen Y, Kupelian A, et al. Linkage disequilibrium mapping places the gene causing familial Mediterranean fever close to D16S):1–112. 246. Am J Hum Genet 1996;58:523.
  15. Yuval Y, Hemo-Zisser M, Zemer D, et al. Dominant inheritance in two families with familial Mediterranean fever. Am J Med Genet 1995;57:455.
  16. Rogers D, S):1–112. hohat M, Petersen G, et al. Familial Mediterranean fever in Armenians: autosomal recessive inheritance with high gene frequency. Am J Med Genet 1989;34:168.
  17. Chae JJ, Wood G, Richard K, et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, is cleaved by caspase-1 and activates NF-kappaB through its N-terminal fragment. Blood 2008;112(5):1794-803.
  18. Yu J-W, Wu J, Zhang Z, et al. Cryopyrin and pyrin activate caspase-1, but not NF-kappaB, via AS):1–112. C oligomerization. Cell Death Differ 2006;13(2):236-49.
  19. Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, et al. Treatment of familial Mediterranean fever with anakinra. Ann Intern Med 2007;146(11):825-6.
  20. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспекты). М., Медицинское информационное агентство, 2000.
  21. S):1–112. chwabe A, Peters R. Familial Mediterranean fever in Armenians. Analysis of 100 cases. Medicine 1974;53:453.
  22. Мухин Н.А. Амилоидоз почек: вопросы клиники и патогенеза. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М, 1981.
  23. Кочубей Л.Н., Виноградова О.М., Серов В.В., Васильева Н.А. Прогноз и выживаемость больных вторичным амилоидозом (анализ 146 случаев). Тер архив 1993;6:48.
  24. S):1–112. aatci Ü, Özen S):1–112. , Özdemir S):1–112. , et al. Familial Mediterranean fever in children:report of a large series and discussion of the risk and prognostic factors of amyloi-dosis. Eur J Pediatr 1997;23:156.
  25. Melikoğlu M, Özdoğan H, Korkmaz C, et al. A survey of phenotype II in familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2000;59:910.
  26. Pras E, Livneh A, Balow JE, et al. Clinical differences between North African and Iraqi Jews with familial Mediterranean fever. Am J Med Genet 1998;75(2):216-9.
  27. Mor A, S):1–112. hinar Y, Zaks N, et al. Evaluation of disease severity in Familial Mediterranean Fever. S):1–112. emin Arthritis Rheum 2005;35(1):57-64.
  28. Piram M, Frenkel J, Gattorno M, et al. A preliminary score for the assessment of disease activity in hereditary recurrent fevers: results from the AIDAI (AutoInflammatory Diseases Activity Index) Consensus Conference. Ann Rheum Dis 2011;70(2):309-14.
  29. Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, et al. Validation of the auto-inflammatory diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis 2014;73(12):2168-73.
  30. Means RT, Krantz S):1–112. B. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992;80(7):1639-47.
  31. Raj DS):1–112. C. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. S):1–112. emin Arthritis Rheum 2009;38(5):382-8.
  32. Rusten LS):1–112. , Jacobsen S):1–112. E. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha directly inhibits human erythropoiesis in vitro: role of p55 and p75 TNF receptors. Blood 1995;85(4):989-96.
  33. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Blood 2002;100(2):474-82.
  34. Means RT, Krantz S):1–112. B. Inhibition of human erythroid colony-forming units by tumor necrosis factor requires beta interferon. J Clin Invest 1993;91(2):416-9.
  35. Cazzola M, Ponchio L, de Benedetti F, et al. Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis. Blood 1996;87(11):4824-30.
  36. Forget P, Khalifa C, Defour J-P, et al. What is the normal value of the neutrophИЛ-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes 2017;10.
  37. Ahsen A, Ulu MS):1–112. , Yuksel S):1–112. , et al. As a new inflammatory marker for familial Mediterranean fever: neutrophИЛ-to-lymphocyte ratio. Inflammation 1357-62.
  38. Celikbilek M, Dogan S):1–112. , Akyol L, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio in patients with familial Mediterranean fever. J Clin Lab Anal 2015;29(1):80-3.
  39. S):1–112. troka KM, Hayenga HN, Aranda-Espinoza H. Human neutrophil cytoskeletal dynamics and contractility actively contribute to trans-endothelial migration. PloS):1–112. One 2013;8(4):e61377.
  40. S):1–112. oriano A, Manna R. Familial Mediterranean fever: new phenotypes. Autoimmun Rev 2012;12(1):31-7.
  41. Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N Engl J Med 2007;356(23):2361-71.
  42. Aganna E, Hawkins PN, Ozen S):1–112. , et al. Allelic variants in genes associated with hereditary periodic fever syndromes as susceptibility factors for reactive systemic AA amyloidosis. Genes Immun 2004;5(4):289-93.
  43. Cantarini L, Rigante D, Lucherini OM, et al. Role of etanercept in the treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: personal experience and review of the literature. Int J Immunopathol Pharmacol 2010;23:701-7.
  44. Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N, et al. Role of A-S):1–112. AA in monitoring subclinical inflammation and in colchicine dosage in familial Mediterranean fever. Clin Exp Rheumatol 2003;21(4):509-14.
  45. Manukyan GP, Ghazaryan KA, Ktsoyan ZA, et al. Cytokine profile of Armenian patients with Familial Mediterranean fever. Clin Biochem 2008;41(10-11):920-2.
  46. Foell D, Wittkowski H, Roth J. Mechanisms of disease: a “DAMP” view of inflammatory arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3(7):382-90.
  47. Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal. Nat Rev Immunol 2005;5(4):331-42.
  48. Yan WX, Armishaw C, Goyette J, et al. Mast cell and monocyte recruitment by S):1–112. 100A12 and its hinge domain. J Biol Chem 2008;283(19):13035-43.
  49. Yang H, Reinherz EL. CD2BP1 modulates CD2-dependent T cell activation via linkage to protein tyrosine phosphatase (PTP)-PES):1–112. T. J Immunol Baltim Md 1950. 2006;176(10):5898-907.
  50. Newton RA, Hogg N. The human S):1–112. 100 protein MRP-14 is a novel activator of the beta 2 integrin Mac-1 on neutrophils. J Immunol Baltim Md 1950 1998; 160(3):1427-35.
  51. Foell D, Wittkowski H, Hammerschmidt I, et al. Monitoring neutrophil activation in juvenile rheumatoid arthritis by S):1–112. 100A12 serum concentrations. Arthritis Rheum 2004;50(4):1286-95.
  52. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Eng J Med 2009;360(23): 2416-25.
  53. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, et al. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70(12):2095-102.
  54. De Benedetti F, Anton J, Gattorno M, et al. A phase III pivotal umbrella trial of canakinumab in patients with autoinflammatory periodic fever syndromes (colchicine resistant FMF, HIDS):1–112. /MKD and TRAPS):1–112. ). Ann Rheum Dis 2016; 75:615-6

Версия на английском языке