Возможности терапии респираторных инфекций у часто болеющих пациентов

При вирусных инфекциях отмечаются угнетение клеточных и фагоцитарных реакций, снижение синтеза эндогенных интерферонов. Персистирование вирусов влияет на развитие атопии, может быть причиной обострения бронхиальной астмы. Доказана клиническая и иммунологическая эффективность препарата Гроприносин (инозин пранобекс) в лечении и профилактике респираторных вирусных инфекций у часто болеющих взрослых и детей.

Ключевые слова

Грипп, другие вирусные инфекции, часто болеющие взрослые и дети, эффективность, инозин пранобекс

Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) остаются самыми массовыми заболеваниями. В России ежегодно респираторными инфекциями болеют более 37 млн человек, а экономические потери превышают 50 млрд руб. в год. Вирусы гриппа поражают различные органы и системы, у 5% больных развиваются тяжелые гипертоксические формы, а летальность во время эпидемии возрастает до 2,5%. В последние годы на территории Российской Фе дерации циркулируют вирус гриппа A(H1N1)pdm09, вызвавший пандемию гриппа в 2009/2010 гг., вирус гриппа А(H3N2) и вирус гриппа В. Отличительной клинической особенностью гриппа В является раннее присоединение и экссудативный характер катарального синдрома, который сохраняется дольше, чем у больных гриппом А. Среди других вирусов преобладают вирусы парагриппа, респираторно-синтициальный (РС)-вирус и аденовирусы. Вирусы гриппа оказывают выраженное супрессивное действие на клеточный иммунитет и вызывают дисбаланс в системе синтеза эндогенных интерферонов (ИФН) [1,2].

Респираторные вирусы и герпесвирусы (ГВ) могут быть причиной обострения бронхиальной астмы (БА) или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Все респираторные вирусы способны вызывать резкое снижение β-адренергической и возрастание α-адренергической активности, что приводит к бронхообструкции [3,4]. Микст-вирусные инфекции респираторного трак та у взрослых и детей встречаются в 25-30% случаев и сопровождаются угнетением факторов местной и общей защиты, развитием внебольничной пневмонии и осложнений у 15-46% госпитализированных больных, а также синдрома послевирусной астении у 60% пациентов [5,6].

Тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРВИ протекают с развитием транзиторной Т-клеточной иммуносупрессии (4-6 недель), снижением функциональной активности естественных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, дефицитом интерферона, снижением антиоксидантного потенциала сыворотки крови и цереброспинальной жидкости, развитием сенсиби лизации лейкоцитов к бактериальным и вирусным антигенам. Отмечаются лейкопения, лимфопения и нейтропения, наиболее выраженные в конце 1-й недели болезни при тяжелом течении инфекции [5,7,8]. Это во многом определяет возможность развития бакте риальных осложнений, обострения сопутствующих хронических заболеваний органов дыхания и сердечнососудистой системы, затяжного течения инфекции и персистенции респираторных вирусов.

Вирусемия приводит к длительному инфицированию макрофагов и других субпопуляций лимфоцитов с развитием иммунодепрессии. Дисбаланс различных звеньев иммунитета сохраняется в период клинической ремиссии, что необходимо учитывать при лечении.

Вирусы, аллергия и бронхиальная астма (БА) у часто болеющих пациентов

Частые эпизоды инфекционных обострений (4 и более в год) при хронических заболеваниях дыхательных путей (хроническом бронхите, ХОБЛ, БА) являются не только проявлением основного заболевания, но и могут служить клиническим маркером снижения иммунологической резистентности, особенно в случае тяжелого течения ХОБЛ и БА, требующего терапии системными стероидами. ОРВИ способствуют возникновению и прогрессированию атопической БА и обострений ХОБЛ. Все респираторные вирусы вызывают резкое снижение β-адренергической и возрастание α-адренергической активности с бронхообструкцией [4,9-11].

Известны функциональные и патоморфологические изменения дыхательных путей при ОРВИ, способствующие рецидиву БА:
  • изменение нейрогенной регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов;
  • повреждение эпителия дыхательных путей;
  • повышение сосудистой проницаемости;
  • повышенная продукция IgE и развитие поздних аллергических реакций.

Активация некоторыми вирусными антигенами CD8+ Т-клеток приводит к переключению на синтез Th2 цитокинов с развитием эозинофильного воспаления через секрецию этими клетками интерлейкина (ИЛ)-5 с одновременным снижением синтеза ИФН- g, супрессии Th1 иммунного ответа [12-14]. Персистенция бактерий и вирусов (хламидий, микоплазм, герпесвирусов) в респираторном тракте вызывает повышение бронхиальной гиперреактивности, изменение реактивности самого организма и возникновение аллергических заболеваний [10,11,15,16].

Мы наблюдали в течение 5 лет 87 часто болеющих детей в возрасте от 5 до 15 лет с БА, которым проводили вирусологическое, клинико-аллергологическое и иммунологическое обследование [6]. У 90% детей развивались обострения БА на фоне ОРЗ с изменением циркадного ритма проходимости бронхов: при любой степени тяжести БА уменьшалась среднесуточная проходимость бронхов и лабильность бронхов, увеличивалась зона риска возникновения приступа. В сыворотке крови отмечались повышенный уровень IgE (480 МЕ/мл), подавление способности лейкоцитов синтезировать эндогенные ИФН- α и ИФН-g, снижение уровней трансферрина и супероксиддисмутазы – важных факторов неспецифической защиты организма.

Хроническая персистирующая инфекция в сочетании с иммуносупрессивной терапией способствуют развитию вторичной иммунологической недостаточности. Так, некоторые ДНК-вирусы, в частности аденовирусы, могут инфицировать клетки респираторного тракта и вызывать латентное течение заболевания. У детей с БА в слизистой оболочке верхних дыхательных путей ДНК аденовирусов определялась в 78,4% случаев, у здоровых – в 5,0%.

Обнаружение ДНК респираторно-синтициального (РС) вируса и повышение уровня маркеров воспаления ассоциируются со снижением функциональных пока зателей при ХОБЛ, что подтверждает связь между персистирующей инфекцией и прогрессированием заболевания, поэтому при лечении следует учитывать возможность хронической РС-инфекции. Если РС-ин фек ция развивается в раннем возрасте, то она способствует преобладанию иммунного ответа Th2-типа, характерного и для атопической БА [17].

Вирусы вызывают обострение и утяжеление БА не только за счет непосредственного влияния на бронхолегочную реактивность, но и формирования дисбаланса Th1/Th2 иммунного ответа с последующим запуском синтеза IgE и усилением сенсибилизации к вдыхаемым аллергенам. Так, у РС-инфицированных детей уровень гуморального иммунитета был снижен в 71% случаев и в 15,8 раз повышен уровень общего IgE.

До 50-80% обострений БА, связанных с инфекционными эпизодами, приходится на риновирусы. Больные с частыми обострениями БА имеют более тяжелое течение заболевания и нуждаются в более интенсивной базисной терапии для достижения контроля БА. Риновирусы индуцируют на эпителии респираторного тракта экспрессию ICAM-1 (молекул межклеточной адгезии), являющихся рецепторами для риновирусов А и В. При повышенном уровне ICAM-1 в слизистой оболочке верхних дыхательных путей у больных атопической БА риновирусы реплицируются даже в нижних отделах дыхательных путей, провоцируя гиперреактивность бронхов (как и другие вирусы). Важно отметить, что одним из основных этиологических агентов, ассоциированных с очень тяжелым течением астмы, является риновирус С, который инфицирует реснитчатый эпителий дыхательных путей при контакте с рецептором CDHR3 (белок-3, родственный семейству кадгеринов) [18].

Триггер и причина формирования БА – рино-, РС- и герпесвирусы. Воздействие на определенные звенья врожденного иммунитета вызывает различную реакцию иммунной системы на антигены вирусов. Полагают, что усиление врожденного иммунного ответа может быть сопряжено с усилением воспалительной реакции, а обострение БА вызывается, очевидно, не самим вирусом, а избыточным иммунным ответом организма на риновирусную инфекцию [19]. С другой стороны, согласно новым данным, можно полагать, что взаимосвязь между риновирусной инфекцией (и другими заболеваниями) и БА может состоять в формировании патогенетических условий, благоприятствующих протеканию Тh2-подобных реакций в ответ на повреждение клеток дыхательного тракта с выработкой ИЛ-33 и TS):1–112. LP [20].

При обследовании часто болеющих детей в период клинического благополучия и при отсутствии признаков ОРВИ определялись изменения в межклеточном взаимодействии элементов иммунной системы: в 62% случаев отмечалось снижение субпопуляций лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD20), в 23-40% – встречались сочетанные изменения в Т- и В-звеньях иммунитета. Было повышено содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4), а также цитокинов, участвующих в хронизации процессов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8), что сопровождалось снижением клеточной цитотоксичности, дисиммуноглобулинемией, повышением количества клеток, экспрессирующих рецепторы, которые индуцируют апоптоз. Отмечалась недостаточность резервных возможностей интерфероногенеза: у 36% детей наблюдалось сочетанное снижение продукции ИФН-α и β, у 40% – снижение синтеза ИФН-g, типичное для клеточно-опосредованных иммунных реакций Th1-типа, что во многом объясняет сохранение вялотекущего воспаления в организме ребенка при отсутствии клинических признаков ОРВИ [21]. Ины ми словами, у часто болеющих детей даже в период клинической ремиссии основного заболевания сохраняются иммунологические предпосылки для рецидива болезни.

У часто болеющих детей и взрослых нередко обнаруживают маркеры герпесвирусных (ГВ) инфекций, причем преимущественно в виде ассоциаций вирусов, в составе которых преобладают цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ) и вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6). Клетки эпителия слизистой оболочки носо- и ротоглотки часто являются мишенями для ГВ, что приводит к нарушению их защитных функций, активации микрофлоры ротовой полости и развитию патологических процессов [9,22]. Инфекции, вызванные ЦМВ и ВЭБ, у детей раннего и дошкольного возраста могут протекать с поражением дыхательных путей без типичного синдрома инфекционного мононуклеоза, преимущественно в виде смешанной инфекции. Для детей с подтвержденной ЦМВ-инфекцией характерны ранняя регистрация начала частых ОРЗ и наличие стойкого лимфоцитоза в анамнезе. ОРВИ у детей в 25-30% случаев вызваны ГВ и в части случаев сопровождаются синдромом бронхообструкции [4,9].

Сочетание аллергической патологии и рецидивирующего герпеса характеризуется высокой заболеваемостью ОРВИ и требует проведения реабилитационных мероприятий с использованием противовирусных и иммуномодулирующих препаратов [9,23]. Особенностями течения ОРВИ у пациентов с аллергией являются частые вирусные инфекции; затяжное течение заболевания; торпидность к традиционным схемам лечения ОРВИ; частое развитие осложнений.

У часто болеющих детей и взрослых нередко регистрируются вирусно-вирусные или вирусно-бактериальные ассоциации, результатом чего может быть угнетение факторов местной и общей защиты с развитием осложнений (бактериальные суперинфекции). Гриппозная инфекция увеличивает восприимчивость к развитию пневмококковой пневмонии примерно в 100 раз [24,25]. При изучении этиологии инфекции нижних дыхательных путей в 11 странах ЕЭС (Бельгия, Испа ния, Польша, Словакия, Великобритания, Словения, Швеция, Италия, Франция, Германия, Нидерланды) у 11% пациентов был обнаружен только бактериальный возбудитель, у 38% – только вирусный, у 10% – вирусно-бактериальная ассоциация. Среди бактерий чаще всего встречались S. pneumoniae (5,5%) и H. influenzae (5,4%); среди вирусов – риновирус (20,1%), вирус гриппа (9,9%) и коронавирус (7,4%).

Приведенные новые данные еще раз акцентируют внимание врачей на строгом подходе к применению антибиотиков и препаратов первой линии терапии с узким спектром действия [26].

Современная терапия респираторных инфекций и герпеса

При лечении больных гриппом и другими ОРВИ необходимо учитывать ряд положений, а именно:
  • ограниченные возможности для проведения оперативной и точной вирусологической и бактериологической диагностики, что усложняет подбор этиотропной терапии; при этом отдается предпочтение симптоматической терапии;
  • полиэтиологичность ОРВИ – более 250 вирусов вызывают сходные по клинике заболевания, при этом ремантадин или осельтамивир не эффективны;
  • избыточное назначение лекарственных средств (полипрагмазия) в целом: пациент при ОРВИ может принимать 5-7 препаратов, а при наличии сопутствующих хронических заболеваний – более 10; нередко в самом начале лечения при вирусном заболевании назначают антибактериальные препараты, которые противопоказаны при неосложненных формах ОРВИ;
  • к антибиотикам и противовирусным средствам не редко развивается резистентность;
  • узкий спектр профилактической эффективности вакцин (только против гриппа, но не защищает от ОРВИ);
  • терапевтический эффект сохраняется только на фоне приема препарата, возможны токсические эффекты.

По данным Минздрава России в первые 2 дня болезни до 30% пациентов с гриппом лечатся самостоятельно, лишая возможности врачей использовать препараты прямого действия (ремантадин, осельтамивир и др.). Следует учитывать, что ингаляции занамивира могут вызывать бронхоспазм на фоне бронхообструктивных заболеваний (ХОБЛ, БА) [27].

Подходы к лечению гриппа и других ОРВИ включают в себя этиотропную (вакцинотерапия, синтетические препараты) и иммуномодулирующую терапию (препараты природного и синтетического происхож дения). Вследствие формирования резистентности микроорганизмоов к антимикробным препаратам и иммунным факторам защиты будущее может принад лежать молекулам, которые инициируют неинфек ционную воспалительную реакцию и обладают иммуномодулирующей и противоинфекционной активностью. Инфламмасомы рассматриваются как ключевые регуляторы иммунного ответа против патогенов и как мишени для иммуномодуляторов. Решающее значение для выздоровления при респираторных инфекциях имеет иммуномодуляция, направленная на разрешение воспалительного процесса [28].

В связи с этим представляется важной инициатива ВОЗ по борьбе с ОРВИ (BRaVe) [29]:"существующие фармакологические вмешательства при ОРВИ представлены в основном вакцинами и противовирусными препаратами против гриппа при практически полном отсутствии таковых в отношении других возбудителей ОРВИ". Необходимо "… расширение вариантов лечения ОРВИ с разработкой эффективных противовирусных препаратов для наиболее значимых патогенов и/или безопасных и эффективных модификаторов биологических реакций".

Одним из подходов к решению инициативы ВОЗ в отношении гриппа может быть стратегия"repurposing/ host-directed therapy" (изменение цели/терапия, направленная на хозяина), предполагающая применение препаратов, влияющих на узловые белки клеток человека, которые играют важную роль в формировании метаболических условий для реализации жизненного цикла вируса [29].

Клинико-лабораторная диагностика позволяет уточнить природу респираторной инфекции и назначить этиотропную терапию. В острый период заболевания необходимо применять препараты с прямым противовирусным эффектом для подавления репликации вирусов (осельтамивир, занамивир, ремантадин и пр.) и уменьшения виремии. При среднетяжелых и тяжелых (осложненных) формах гриппа А(H1N1)pdm Минздрав России рекомендовал назначение специфических противогриппозных средств или препаратов с прямым механизмом действия совместно с индукторами интерферонов. Применение препаратов с разными механизмами действия обеспечивает синергический эффект, снижает риск формирования резистентных штаммов вирусов, развития осложнений, затяжного течения инфекции. Такая тактика обеспечивает восстановление эффективного иммунного ответа, сокращает сроки выздоровления при остром заболевании и способствует стойкой клинико-иммунологической ремиссии при хроническом течении.

Указанные программы дают социальный и экономический эффекты [17,24,27]. Поэтому в комплексной терапии гриппа и других ОРВИ обосновано использование препаратов с бифункциональными свойствами – иммуномодуляторов, обладающих противовирусной и иммуномодулирующей активностью [1,30-32]. Это может ограничить избыточную активацию Т-клеток и/или способствовать переходу на новый цитокиновый профиль, например с Th2 на Th1 тип иммунного ответа у детей и лиц с аллергическими заболеваниями, что является оптимальным для осуществления противовирусного действия [33].

Показания для применения иммуномодуляторов у детей с аллергическими заболеваниями:
  • частые ОРЗ инфекционного происхождения;
  • затяжная или хроническая гнойная инфекция различной локализации;
  • длительная персистенция вирусной или бактериальной инфекции и внутриклеточных возбудителей;
  • выявление у детей с тяжелыми аллергическими заболеваниями признаков угнетения иммунного ответа;
  • частые обострения хронической инфекции.

Одним из главных оснований для применения зарегистрированных иммуностимуляторов является их благоприятное влияние на частоту ОРВИ у детей как наиболее восприимчивого контингента населения [17,31]. В ряде клинических исследований в Российской Федерации, Европе и Америке была подтверждена полезность иммуномодуляторов в качестве вспомогательных средств в лечении и профилактике ОРВИ у взрослых и часто болеющих детей [8,26,34].

Терапевтическая эффективность Гроприносина

Синтетические аналоги инозина, предшественниками которых являются природные пурины, считают оптимальными иммуномодуляторами [35]. Инозин пранобекс (ИП), являющийся действующим веществом Гроприносина, состоит из соли пара-ацетамидобензоевой кислоты и N,N-диметиламино-2-пропанола и β-изомера инозина в соотношении 3:1. Препарат был получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает доступность инозина для лимфоцитов и усиливает его иммуностимулирующие свойства [36]. ИП – это противовирусный препарат с иммуностимулирующим действием. Он относится к фармакотерапевтической группе "Системное про тивовирусное средство, код АТХ – J 05 AX 05" и применяется с 1971 года для лечения клеточно-опосредованных иммунодефицитных состояний, связанных с различными вирусными инфекциями [37]. Эффек тив ность комплекса определяется присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов [38-40]. Гроприносин сочетает в себе свойства универсального иммуномодулятора с прямой противовирусной активностью в отношении ДНК- и РНКвирусов (грипп, парагрипп, риновирусы и аденовирусы, корь, паротит, вирусы простого и опоясывающего герпеса, ветряной оспы, инфекции, вызванные ЦМВ и ВЭБ) [41-43].

ИП, связываясь с рибосомами зараженной вирусом клетки, вызывает изменения их конфигурации. Проти вовирусный эффект ИП обусловлен ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующей в репликации некоторых вирусов. Клеточная РНК получает преимущества перед вирусной РНК в конкуренции за места связывания на рибосомах. Вирусная РНК транслируется неправильно, или образуется нетранслируемая вирусная РНК. В итоге подавляется репликация вируса и повышается скорость транскрипции РНК лимфоцитов. Следовательно, Гроприносин обладает двойным механизмом противовирусного действия: подавляет репликацию ДНК- и РНК-вирусов и активирует противовирусный иммунитет, повышая продукцию лимфоцитами ИФН- α и ИФН-g, которые обладают противовирусными свойствами.

Иммуномодулирующий эффект при использовании Гроприносина проявляется активацией системы комплемента, синтеза эндогенного ИФН и усилением гуморального иммунного ответа (повышение синтеза антител). При наличии вторичного клеточного иммунодефицита проявляется тимозиноподобное действие препарата: усиление дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов, регуляция соотношения субпопуляций хелперных и супрессорных клеток, повышение функциональной активности Т-лимфоцитов и синтеза ИЛ-2, активация естественных киллеров и фагоцитоза.

Доказана высокая безопасность Гроприносина [16,44,45]. Он не обладает антигенностью, не вызывает передозировку и гиперстимуляцию иммунитета, обеспечивая физиологичный иммунный ответ. Препарат не токсичен и хорошо переносится даже при длительных курсах терапии. Совместим с антибиотиками, интерферонами, противовирусными средствами. Гроприносин назначают без специальных иммунологических исследований, основываясь на клинической симптоматике, и применяют у пациентов всех возрастных групп (у детей с трех лет). Экспериментально показана высокая активность Гроприносина в отношении вирусов гриппа А, в том числе пандемического А(H1N1) (снижение репродукции вирусов на 3-4 lg ТЦПД 50/0,2 при обработке монослоя инфицированных клеток по профилактической и терапевтической схемам) и умеренная активность в отношении вирусов гриппа В [46]. Увеличение концентрации препарата сопровождалось усилением противовирусного действия независимо от типа вируса. Важно, что ИП, в отличие от других иммуномодуляторов, имеет наиболее высокий уровень доказательности исследований (уровень А).

Эффективность лечения выше при более раннем его назначении. При гриппе, ОРВИ, остром бронхите или обострении хронического бронхита прием Гропри носина начинают при появлении первых признаков заболевания (недомогание, кашель, насморк). Раннее начало лечения гарантирует сокращение сроков и более легкое течение болезни. Даже при начале лечения на 2-3-й день заболевания снижается вероятность развития осложнений.

Мета-анализ 35 плацебо-контролируемых исследований, в которых у 4060 участников изучалась эффективность иммуностимуляторов (в анализ данных не вошли работы с применением индукторов интерферонов, витаминов и пищевых добавок) в профилактике ОРВИ у детей в возрасте от 6 мес до 18 лет, показал, что иммуностимуляторы снижали частоту ОРВИ на 39% по сравнению с плацебо [33,44,45]. Отмечено, что иммуномодуляторы были эффективны в профилактике повторных эпизодов ОРВИ (второго или третьего), а их применение должно быть ограничено контингентом детей с доказанной высокой восприимчивостью к ОРВИ, посещающих дошкольные учреждения или школу. Недавно была завершено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследовании EOLIA, в котором у детей в возрасте 6-16 лет оценивали влияние иммуномодулятора на основе бактериального лизата на течение БА. Механизм действия препарата сводится к индукции синтеза эндогенных интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов [47]. Ожидается, что полученные результаты могут существенно изменить тактику ведения пациентов с БА и подтвердить клиническую эффективность комбинированного применения основной противоастматической терапии вместе с иммуномодуляторами.

Интересными оказались результаты мета-анализа, посвященного оценке эффективности вспомогательной иммунотерапии. ИП назначали 2534 детям и взрослым с нарушениями в иммунной системе и рецидивирующими ОРВИ, а также здоровым добровольцам [16,48, 49]. Эффективность иммунотерапии сравнивали с результатами применения плацебо у 74 пациентов и традиционного лечения у 275 больных. После курса лечения ИП отмечено снижение частоты новых эпизодов ОРВИ, особенно у пациентов с иммунодефицитом и часто болеющих детей, а также сокращение длительности и тяжести ОРВИ.

Оценка результатов постмаркетингового клинического исследования эффективности ИП в терапии ОРВИ у детей проводилась путем обработки карт у 2503 пациентов, 192 из которых составили контрольную группу [45]. В исследовании принял участие 121 врач в 13 городах Российской Федерации. Применение ИП (в дозе 50 мг/кг) у детей в возрасте от 1 года до 18 лет, включая часто болеющих, способствовало сокращению продолжительности всех симптомов ОРВИ, в том числе лихорадки, интоксикации и катаральных явлений в носоглотке [45]. При этом продолжительность эпизодов ОРВИ не превышала 6–8 дней у 64–70% детей, принимавших ИП, и только 4-25% детей контрольной группы.

В другом исследовании 30 из 60 детей в возрасте 5-14 лет с персистирующей атопической БА при ОРВИ получали ИП в дозе 50 мг/кг в течение 5-7 дней, а 30 – только симптоматическую терапию [16]. ИП вызывал уменьшение клинических проявленияй ОРВИ и длительности симптомов и предупреждал развитие обострений БА. Под действием препарата происходит активация Th1 иммунного ответа с повышением продукции ИФН-g и ИЛ-12, которые вызывают пролиферацию естественных киллерных клеток, оказывающих противовирусное действие. ИП снижает активность Th2 клеток и уменьшает продукцию ИЛ-4, ИЛ-5, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, IgE, снижает интенсивность хемотаксиса эозинофилов, аллергического воспаления в бронхах и уменьшает клинические проявления БА. ИП достоверно снижает частоту смешанных респираторных инфекций с 46,7% до 26,7%.

Проведенные клинические и иммунологические исследования ИП у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями подтвердили выводы российских ученых и документировали сокращение частоты рецидивов респираторных инфекции на 81,2% по сравнению с таковой до применения ИП [45]. ОРВИ протекали клинически легче на 60,3%, продолжительность их эпизодов сократилась на 88,2%, а общий индекс клинических симптомов снизился на 72,5% по сравнению с аналогичными показателями до применения ИП [45]. Авторы добились сокращения использования антибиотиков у детей на 93,5%, а других неантибактериальных препаратов – на 78,3%.

В 2016 г. были опубликованы результаты российского исследования "Горизонт", в котором сравнивали эффективность, переносимость и долгосрочный противорецидивный эффект Гроприносина и общепринятой терапии у 1047 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет, часто и длительно болеющих респираторными вирусными заболеваниями (≥5 в год) и/или рецидивирующими герпесвирусными инфекциями ( ≥5 в год) [48]. В проспективном, сравнительном, рандомизированном, многоцентровом, открытом, наблюдательном исследовании приняли участие 103 практикующих врача из 92 лечебных учреждений 19 городов России. 495 (47%) пациентов были рандомизированы в основную группу и получали лечение в соответствии с общепринятыми медицинскими стандартами и Гроприносин в таблетках по 500 мг. 552 пациента контрольной группы получали лечение в соответствии с общепринятыми медицинскими стандартами без Гроприносина. Пациенты основной группы получали повторные курсы терапии препаратом Гроприносин на Визите 1 (16-й или 17-й день от начала исследования) и Визите 2 (24-й день от начала исследования у пациентов с ОРВИ и 55-й день у пациентов с герпесом). Пациентам с герпесом препарат назначали по 1 таблетке 2 раза в день в течение 30 дней (с перерывом в 8 дней), а пациентам с ОРВИ – по 1 таблетке 2 раза в день в течение 10 дней (с перерывом в 8 дней). Эффективность и переносимость Гроприносина оценивали на Визите 2 и Визите 3 (34-й день) у пациентов с ОРВИ и на 85-й день у пациентов с герпесвирусными инфекциями. Достоверная положительная динамика клинических симптомов отмечалась в обеих группах. Статистически достоверные отличия между группами были выявлены при анализе частоты рецидивов ОРВИ и герпеса: на 85-й день от начала исследования в группе пациентов, получавших Гроприносин, она была в 2,6 раз ниже, чем в контрольной группе. Гроприносин был безопасен при длительном применении: нежелательные явления были отмечены у 0,4% и 0,7% пациентов основной и контрольной групп, соответственно. Таким образом, назначение Гроприносина по лечебно-профилактической схеме позволяет снизить частоту рецидивов респираторных инфекций и герпесвирусных инфекций, сократить интенсивность и продолжительность ОРВИ, а также улучшить общее самочувствие пациентов [48].

М.Ю. Елисеева и соавт. [49] при лечении ИП наблюдали повышения концентрации мочевой кислоты, которое зависело от дозы препарата и длительности его приема. Концентрация мочевой кислоты снижалась после отмены ИП. Для уменьшения частоты побочных явлений авторы использовали две схемы назначения ИП. Первая схема – в нечетные дни назначали по 3-4 г ИП в день, а в четные – по 1-2 г в день. Вторая схема – ИП назначали по 3-4 г в течение 5 дней и после 2-дневного перерыва – по 1-2 г в день в течение следующих 5 дней. Вторую схему назначения ИП использовали при лечении больных с генитальными кондиломами, лабиальным и генитальным герпесом, рецидивирующей угревой болезнью. Рекомендуемые схемы терапии Гроприносином у часто и длительно болеющих ОРВИ и гриппом взрослых и детей представлены в табл. 1.

ТАБЛИЦА 1. Схема терапии Гроприносином 500 мг у часто и длительно болеющих ОРВИ и гриппом взрослых и детей
Период Режим приема Суточная доза Курс терапии Рекомендуемая форма выпуска
Взрослые
   Острый По 2 табл. 3 раза в день 3 г 5-14 дней, до исчезновения симптомов 5 дней – 30
   Поддерживающий По 1 табл. 2 раза в день 1 г 5-10 дней, перерыв 8 дней, 2-3 курса 5 дней – 30
Дети
   Острый 50 мг/кг/сут в 3 приема 50 мг/кг 5-14 дней, до исчезновения симптомов 5 дней – 20, 6–10 дней – 30
   Поддерживающий По 1 табл. 1 раз в день 500 мг 5-10 дней, перерыв 8 дней, 2-3 курса 5 дней – 20, 6–10 дней – 30

М.С. Савенкова сопоставила эффективность противовирусных препаратов (ацикловира, Арбидола, ИП, циклоферона) у 58 детей в возрасте до 15 лет с рецидивирущими респираторными заболеваниями герпетической этиологии [50]. Результаты оценивали через 2 мес на основании динамики серологических показателей. ИП по эффективности (77% детей) превосходил ацикловир (50%), Арбидол (33%) и циклоферон (30%). Авторы считают, что для лечения детей с герпесвирусными и смешанными инфекциями препаратом выбора является Гроприносин.

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании ИП по 500 мг 3 раза в день в течение 7 дней вызывал сокращение длительности сохранения симптомов воспаления у пациентов в возрасте до 50 лет с ОРВИ [51].

Таким образом, ИП является эффективным иммуномодулятором, применение которого оправдано даже при аллергических заболеваниях. При последних целью иммунотерапии является не только ликвидация инфекционного очага, но и снижение выраженности воспалительной реакции и улучшение клинической картины основного заболевания [33].

Одной из актуальных проблем современной мировой медицины является высокая заболеваемость герпесвирусными инфекциями. ГВ широко распространены в человеческой популяции и способны поражать различные органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую, хроническую и медленную формы инфекции. Эти факты позволяют рассматривать герпес как общее системное заболевание организма.

Проведенное нами иммунологическое обследование больных рецидивирующими герпесвирусными инфекциями показало снижение продукции эндогенного ИФН, активности естественных киллерных клеток и антителозависимой клеточной цитотоксичности, уменьшение абсолютного числа и снижение активности Тлимфоцитов (СD3+ и СD4+ клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов) и нейтрофилов, повышение количества иммунных комплексов [52].

У часто болеющих детей и взрослых нередко обнаруживают маркеры герпесвирусных инфекций, причем преимущественно в виде ассоциаций вирусов, в составе которых преобладают ЦМВ, ВЭБ и ВГЧ-6. Клетки эпителия слизистой оболочки носо- и ротоглотки являются мишенями для ГВ, что приводит к нарушению их защитных функций, активации микрофлоры ротовой полости и развитию патологических процессов [9,52]. ЦМВ- и ВЭБ-инфекции у детей раннего и дошкольного возраста могут протекать с поражением дыхательных путей без типичного синдрома инфекционного мононуклеоза, преимущественно в виде смешанной инфекции. Сочетание аллергической патологии и рецидивирующего герпеса ассоциируется с высокой заболеваемостью ОРВИ и требует проведения реабилитационных мероприятий с использованием противовирусных и иммуномодулирующих препаратов [9,50,52]. Практическому врачу следует помнить, что длительные периоды немотивированной слабости, повышение температуры тела, лимфаденопатия, дискомфорт в зеве служат показаниями для обследования взрослых и детей на ЦМВ, ВЭБ и ВГЧ-6 [42,52,53]. В клиническом анализе крови часто отмечаются относительный лимфоцитоз и моноцитоз, которые могут служить косвенным признаком активности ГВ.

Доказана противовирусная активность ИП в отношении вируса простого герпеса, ЦМВ и ВЭБ [42,43]. Клиническая форма и характер течения ОРВИ у детей зависят от патогенных свойств возбудителя, а также от преморбидного фона пациента и выраженности изменений иммунного статуса. Для повышения эффективности лечения ОРВИ у детей в комплекс лечебных мероприятий необходимо включать ИП, который способствует сокращению продолжительности симптомов заболевания, положительной динамике иммунологических показателей и обладает хорошей переносимостью. ИП показан больным ОРВИ старше трех лет независимо от формы заболевания и характера нарушений иммунного статуса.

При лечении орофациального и генитального герпеса показано, что препарат на основе ИП (в дозе 1 г 4 раза в день в течение 7 или 5 дней, соответственно) был сопоставим с ацикловиром по эффективности и достоверно сокращал частоту рецидивов генитального герпеса в течение 3-месячного периода наблюдения [54].

В Центре герпесвирусных инфекций и иммунореабилитации Клинической больницы 122 им. Л.Г. Соко №1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в лова нами обследовано и пролечено 80 мужчин и женщин в возрасте от 19 до 60 лет с воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей [52]. У 24 больных диагностировали острый риносинусит или обострение хронического риносинусита, у 36 – хронический тонзиллит, у 20 – хронический фарингит. Частота рецидивов составляла 4-8 раз в год, а длительность каждого рецидива – не менее 2-3 недель. С помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени в крови и слюне часто определялись ВЭБ (70%) и ВГЧ-6 (40%) в сочетании со стрептококком группы А, что позволило диагностировать вирусно-бактериальную инфекцию. В остром периоде в течение 5-6 дней от начала болезни (первым этап) применяли антибиотики, активные в отношении стафилококков/стрептококков, симптоматические средства и местное лечение. На втором этапе (6-7-й дни болезни) назначали Гроприносин (по 2 таблетки 500 мг три раза в день в течение 10 дней) в сочетании с интерфероном α-2b (ректальные свечи 1 млн МЕ два раза в день в течение 10 дней). Половина пациентов получили по 2 курса с интервалом 7-10 дней. На третьем этапе (иммунореабилитация; 3-4-я неделя болезни, ранняя реконвалесценция) проводили терапию Гроприносином (по 1 таблетке 500 мг два раза в день в течение 30 дней). Второй 30дневный курс лечения Гроприносина в той же дозе назначали после 7-8-дневного перерыва.

На фоне терапии Гроприносином и интерфероном α-2b наблюдались более быстрая положительная клиническая динамика и достоверное повышение показателей неспецифической резистентности организма (количества CD4+ Т клеток, естественных киллерных клеток, синтеза эндогенных ИФН). После завершения терапии реже определялись ВЭБ и ВГЧ-6 (р<0,05). В течение года частота рецидивов воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей в данной группе больных уменьшилась в 3 раза, а рецидивы болезни характеризовались более легким и кратковременным течением. В наших исследованиях доказана высокая лечебно-профилактическая эффективность Гроприносина в терапии инфекционного мононуклеоза, иммунореабилитации этих больных.

Заключение

Многочисленными исследованиями показано, что Гроприносин (инозин пранобекс) является эффективным иммуномодулятором с противовирусной активностью, применение которого оправдано также при аллергических заболеваниях. В данной группе больных отмечали ликвидацию инфекционного очага, снижение выраженности воспалительной реакции и улучшение клинической картины основного заболевания. При ме нение Гроприносина обеспечивает быструю локализацию очагов инфекции, облегчает симптомы заболевания, снижает риск развития осложнений, реинфекций и суперинфекций, а также уменьшает потребность в антибактериальных препаратах. Гроприносин хорошо сочетается с основными лекарственными средствами, что позволяет рекомендовать его в схемах комплексного лечения и профилактики (иммунореабилитация) респираторных вирусных инфекций и рецидивирующих герпесвирусных инфекций у часто болеющих взрослых и детей. Параллельно с клинической эффективностью отмечается нормализация ИФН-статуса и показателей иммунограммы, что указывает на активацию Тh1-типа иммунного ответа: повышение содержания в периферической крови CD3+, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, СD16+ клеток, достоверное повышение коэффициента ИФН-g/ИЛ-4. Частота рецидивов герпесвирусных инфекций и ОРВИ при лечении ИП уменьшается в 2,53 раза у 85% пациентов.

Используемые источники

  1. Беляева Т.В., Исаков В.А., Рахманова А.Г. и др. Грипп А(H1N1) Калифорния ("свиной грипп"). Клиника, диагностика, этиология. Методические рекомендации для врачей. Санкт-Петербург: 2009.
  2. Волощук Л.В. Оценка эффективности включения цитокинсодержащих препаратов в терапию гриппа и гриппоподобных заболеваний. Автореф. ... дисс. канд. мед. наук СПб, 2012, 23 с.
  3. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Седова М.С. и др. Клинико-иммунологическая эффективность применения инозина пранобекс при острых респираторных инфекциях у детей с атопической бронхиальной астмой. Педиатрическая фармакология 2010;7(3):58-65.
  4. Савенкова М.С., Афанасьева А.А., Абрамова Н.А. Иммунотерапия: лечение и профилактика вирусных инфекций у часто и длительно болеющих взрослых и детей. Журнал для непрерывного образования врачей. Аллергология и иммунология: новости, мнения, обучение 2012;3:20-7.
  5. Исаков В.А. Тяжелые формы гриппа (клиника и система этапного лечения). Автореф. ... дисс. доктора мед. наук. СПб, 1996, 46 с.
  6. Исаков В.А., Беляева Т.В., Афанасьева О.И. Оптимизация противовирусной терапии гриппа у детей и взрослых. Вопросы современной педиатрии 2013;12(1):136-40.
  7. Коновалова Н.И., Григорьева В.А., Гудкова Т.М. Мониторинг эволюции вирусов гриппа человека в России как часть системы подготовки к вероятной пандемии. Вестник Рос. Военно-мед.академии, 2008;23(3;приложение 2):305.
  8. Осидак Л.В., Дриневский В.П., Цыбалова Л.М. и др. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей. СПб, ИнформМед; 2010.
  9. Мельник О.В., Бабаченко И.В., Левина А.С. Роль вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса в поражении респираторного тракта часто болеющих детей. Вопросы практической педиатрии 2011;6(3):23-29.
  10. Караулов А.В. Иммуномодуляторы в профилактике и лечении респираторных инфекций у детей. Фарматека 2012;10:13.
  11. Применение меглюмина акридоацетата в комплексной терапии больных бронхиальной астмой при острых респираторных инфекциях. А.Г. Чучалин, Ф.И. Ершов (ред). Методические рекомендации. М., 2012.
  12. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М., Медицина, 2003.
  13. Coyle A, Bertrand C, Tsuyuki S):1–112. , et al. IL-4 differentiates naive CD8+ T cells to a "Th2-like" phenotype: a link between viral infections and bronchial asthma. Ann N Y Acad S):1–112. ci 1996;796:97-103.
  14. Гущин И.С. Аллегическое воспаление и его фармакологический контроль. М., Фармус Принт, 1998.
  15. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Герпетическая инфекция у детей с аллергическими заболеваниями. Детские инфекции 2006;5(1):18-21.
  16. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Седова М.С. и др. Клинико-иммунологическая эффективность применения инозина пранобекс при острых респираторных инфекциях у детей с атопической бронхиальной астмой. Педиатрическая фармакология 2010;7(3):58-65.
  17. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Класси фи кация. Механизм действия. М.: 2005.
  18. Palmenberg AC. Rhinovirus C, asthma, and cell surface expression of virus receptor CDHR3. J Virol 2017;91(7):pii:e00072-17.
  19. Wang Q, Miller DJ, Bowman ER et al. MDA5 and TLR3 initiate pro-inflammatory signaling pathways leading to rhinovirus-induced airways inflammation and hyperresponsiveness. PLoS):1–112. Pathog 2011;7(5):e1002070.
  20. Farne HA, Johnston S):1–112. L. Immune mechanisms of respiratory viral infections in asthma. Curr Opin Immunol 2017;48:31-7.
  21. Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Экстренная неспецифическая профилактика и лечение гриппа и ОРВИ. Лекция для врачей. СПб, 2008.
  22. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпеcвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. 2-е изд. СПб, СпецЛит, 2013.
  23. Исаков В.А., Исаков Д.В., Беляева Т.В., Водейко Л.П. Перспективы терапии респираторных инфекций. Практическая пульмонология 2015;1:14-21.
  24. Киселев О.И., Исаков В.А., Шаронов Б.П., Сухинин В.П. Патогенез тяжелых форм гриппа. Вестник РАМН 1994;9:32-6.
  25. S):1–112. hrestha S):1–112. , Foxman B, Berus J et al. The role of influenza in the epidemiology of pneumonia. S):1–112. ci Rep 2015;5:15314.
  26. Ieven M, Coenen S):1–112. , Loens K et al.; GRACE consortium. Aetiology of lower respiratory tract infection in adults in primary care: A prospective study in 11 European countries. Clin Microbiol Infect 2018 Feb 12. pii: S):1–112. 1198-743X(18) 30152-6.
  27. Давидовская Е.И. Рациональная фармакотерапия респираторных вирусных инфекций. Медицинские новости 2006;12.1–5.
  28. Караулов А.В., Быков С.А., Быков А.С. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи. М., Бином, 2012, 329 с.
  29. http://www.who.int/influenza/patient_care/clinical/brave/en. (Инициатива ВОЗ "Битва против респираторных вирусов (BRaVe)", 2013).
  30. Методические рекомендации "Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А(H1N1) для взрослых". (МЗиСР РФ 24№1 им. Н.И. Пирогова. Рациональная фармакотерапия в 0/10/1-4053 от 30.06.09).
  31. Горностаев Ю.А. Иммуномодулирующая терапия у пациентов с неспецифическими инфекционно-воспалительными процессами в легких. Consilium Medicum 2010;12(11):1-7.
  32. Грипп у взрослых: методические рекомендации по диагностике, лечению, специфической и неспецифической профилактике. Под ред. А.Г. Чучалина, Т.В. Сологуб. СПб, 2014, 190 с.
  33. Караулов А.В. Дисфункция иммунитета при респираторных заболеваниях: нужны ли иммуномодуляторы. M., Репринт, 1-5.
  34. Del-Rio-Navarro BE, Espinosa-Rosales FJ, Flenady V, S):1–112. ienra-Monge JJL. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Cochrane Database S):1–112. yst Rev 2006, Issue 4. Art. No.: CD004974..
  35. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология. М., Гэотар-Медиа, 2008, 426 с.
  36. Isoprinosine. Newport Pharmaceuticals Ltd.
  37. Gordon P, Brown ER. The antiviral activity of Isoprinosine. Can J Microbiol 1972;18:1463-70.
  38. http://www.grippol.ru/.
  39. http://www.vidal.ru/novosti/4736.
  40. http://i.rbc.ru/.
  41. Levy D, MariéI. S):1–112. ignaling in the type I interferon antiviral innate immune response. Nature Immunology 2007;8.
  42. Симованьян Э. Н., Сизякина Л. П., Сарычев А. М. и др. Хроническая Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: комплексная терапия и возможности интенсификации лечения. Доктор.Ру 2006;2:37-44.
  43. Симованьян Э.Н, Бадальянц Э.Е., Сизякина Л.П. и др. Совершенствование программы лечения острых респираторных инфекций у детей. Педиа три ческая фармакология 2013;10(2):83-90.
  44. Елисеева М.Ю., Царев В.Н., Масихи К.Н. и др. Вспомогательная иммунотерапия у пациентов с иммунодефицитом и часто болеющих детей. Справочник поликлинического врача 2010;9:1-8.
  45. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции 2008;3:35-41.
  46. Сергиенко Е.Н., Шмелева Н.П., Германенко И.Г. и др. Грипп у детей: клинико-эпидемиологические особенности и новые возможности терапии. Мед новости 2009;14:1-4.
  47. Influence of polyvalent mechanical bacterial lysate IS):1–112. MIGEN® on clinical course of asthma and related immunological parameters in asthmatic children (EOLIA S):1–112. tudy): randomised double-blind placebo-controlled multicentre parallel-group study (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02541331).
  48. Латышева Т.В., Павлова К.С. Сравнительная оценка эффективности Гроприносина и общепринятой терапии у пациентов, часто и длительно болеющих респираторными вирусными заболеваниями. Клин фармакол тер 2016;25(4):1-5.
  49. Елисеева М.Ю., Царев В.Н., Масихи К.Н. и др. Эффективность вспомогательной иммунотерапии у пациентов с иммунодефицитом и часто болеющих детей: систематический обзор и мета-анализ применения Инозина пранобекса. Русский медицинский журнал 2010;18(5):313-20.
  50. Савенкова М.С. Многоликая острая респираторная инфекция: от основных возбудителей к выбору препаратов. Лечащий врач 2011;3:58-64.
  51. Beran J, ŠalapováE, Špajdel M; Isoprinosine S):1–112. tudy (EWO IS):1–112. O-2014/1) Team. Inosine pranobex is safe and effective for the treatment of subjects with confirmed acute respiratory viral infections: analysis and subgroup analysis from a Phase 4, randomised, placebo-controlled, double-blind study. BMC Infect Dis 2016;16(1): 648.
  52. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпеcвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. 2-е изд. СПб, СпецЛит; 2013.
  53. Боковой А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей. М.: МАКС Пресс, 2008.
  54. You Y, Wang L, Li Y. et al. Multicenter randomized study of inosine pranobex versus acyclovir in the treatment of recurrent herpes labialis and recurrent herpes genitalis in Chinese patients. J Dermatol 2015;42(6):596-601.

Версия на английском языке