Краткосрочная и долгосрочная безопасность терапии как главный фактор выбора нестероидного противовоспалительного препарата

В данном обзоре приводятся данные о безопасности использования нестероидных противовоспалительных препаратов при патологии костно-мышечной системы. Особое внимание уделяется долгосрочным нежелательным эффектам, таким как воздействие на хрящ и ускорение старения костной ткани. Рассматриваются механизмы старения хряща, а также протективного и повреждающего эффектов препаратов данной группы.

Ключевые слова

НПВП, старение хряща, ацеклофенак, безопасность.

Втечение последних десятилетий, благодаря достижениям медицины, контролю инфекционных заболеваний и улучшению питания населения, существенно увеличился процент людей, доживающих до пожилого и старческого возраста. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, число людей старше 65 лет к 2050 году достигнет полутора миллиардов, при этом средний возраст также увеличится [1]. В связи с этим все острее встают вопросы об улучшении качества жизни людей пожилого возраста, продлении эффективной трудоспособности до зрелого возраста, а также потенциальных мерах по замедлению старения организма. Старение рассматривается в настоящее время как прогрессирующее нарушение функции регуляторных систем – нервной, эндокринной и иммунной. Именно рассогласование деятельности систем и отдельных их компонентов, вероятно, приводит к ускоренному старению органов.

Несмотря на общее снижение физической нагрузки на организм современного человека в течение всей жизни, уменьшение представленности тяжелого физического труда в большинстве развивающихся и развитых стран, проблема старения позвоночника остается актуальной, что, вероятно, связано с изменениями стереотипа движений, длительными статическими нагрузками и ограничением общей двигательной активности человека. Одними из наиболее распространенных возраст-зависимых заболеваний являются остеоартроз/ остеоартрит крупных суставов, спондилез, спондилоартроз и грыжи межпозвонковых дисков [2]. В свою очередь, нарушение функции крупных суставов нижних конечностей, а также нарушение подвижности позвоночного столба играют существенную роль в ограничении двигательной активности [3], способности к самостоятельному перемещению и самообслуживанию в пожилом и зрелом возрасте [4].

Согласно принятым клиническим рекомендациям по терапии боли при остеоартрозе и патологии позвоночника ведущую роль по-прежнему играют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые блокируют синтез простагландинов, важнейших медиаторов боли и воспаления, оказывая патогенетическое действие при патологии опорно-двигательного аппарата. Комбинация анальгетического и противовоспалительного потенциала выделяет данную группу препаратов среди других анальгетиков и делает их средством первой линии для симптоматической терапии при любой патологии, связанной с повреждением и воспалением ткани [5].

Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет определенные ограничения с позиции краткосрочной и долгосрочной безопасности. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию побочных эффектов, которые, в целом, встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни [6]. Согласно определению ВОЗ, неблагоприятная по боч ная реакция – это неблагоприятный и неожиданный ответ на введение в организм лекарственного средства, который проявляется при использовании обычных доз препарата для профилактики, диагностики, лечения заболевания или изменения физиологи ческих функций [7]. Побочная реакция имеет причинно-следственную связь с использованием лекар ственного препарата и может приводить к уменьшению его дозы или отмене и препятствовать повторному назначению в будущем [8]. К числу наиболее изученных нежелательных побочных реакций класса А, т.е. непосредственно связанных с основным механизмом действия, относят НПВП-гастропатию, включая эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатотоксичность и кардиотоксичность. В последнее время обсуждается также потенциальная токсичность ряда НПВП в отношении клеток матрикса хряща, в том числе меж позвонкового диска. Особенно высок риск побочных эффектов у людей пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВП. Необходимо также отметить, что при многих заболеваниях существует необходимость в длительном приеме НПВП, а частота и выраженность нежелательных реакций класса А зависят от разовой и суммарной дозы.

Несмотря на кажущуюся простоту анатомического и молекулярного строения и отсутствие сложно организованных структур, межпозвонковый диск относят к образованиям, в которых процессы старения наблюдаются достаточно рано, что подтверждается данными аутопсий [9] и исследований у животных [10,11]. Фиброзное кольцо диска, состоящее из высоко организованных ламелей коллагена I типа, расположенных под углом 30°, а также синтезирующих коллаген фиброхондроцитов, выполняет стабилизирующую функцию для основной массы диска и в высокой степени подвержено механической травматизации [12]. Пульпозное ядро, состоящее из диффузно расположенных волокон коллагена II типа и эластина, а также агрегатов протеогликанов и хондроцитоподобных клеток, выполняет роль амортизатора и обеспечивает незначительный объем движений [13]. Ядро диска не имеет собственных сосудов и нервов, поэтому энергетическое обеспечение клеток диска, а также доставка необходимых веществ для репарации диска осуществляется за счет капиллярной сети наружной части фиброзного кольца [14].

В качестве молекулярных механизмов нормального старения суставов в настоящее время рассматриваются накопление патологических белков [15], снижение функции и повышенное разрушение митохондрий [16], укорочение теломер в стволовых клетках, уменьшение или полное исчезновение клеток-предшественниц хрящевой ткани, прогрессирующее снижение способности к репарации ДНК в хондроцитах [17], что в итоге снижает репаративные способности хрящевой ткани и приводит к росту костных образований (остеофитов), анкилозированию суставов. В старении суставов можно выделить 3 основные фазы: 1) накопление повреждений в биомолекулах, 2) аномальный клеточный, в том числе иммунный ответ на повреждение, 3) нарушение морфологической структуры и снижение эффективного функционирования сустава.

Нарушение белкового гомеостаза – это наиболее раннее проявление начинающегося старения диска. Важнейшую роль в этом процессе играет снижение активности хондроцитоподобных клеток пульпозного ядра. В результате смещения баланса в сторону деградации экстрацеллюлярного матрикса молекулы аггрекана переходят в менее ассоциированные формы, укорачиваются цепи гликозаминогликанов [18], а также уменьшается количество связывающего белка и гиалуроновой кислоты [19]. Существенным моментом, снижающим механическую резистентность диска, является также деградация малых протеогликанов, богатых лейцином (бигликан, декорин), обеспечивающих соединение отдельных молекул коллагена I и II типа [20]. Все этоприводит к снижению способности удерживать жидкость внутри пульпозного ядра и недостаточной сопротивляемости диска вертикальным перегрузкам. Существенным фактором, снижающим активность клеток стромы диска, является нарастающая с возрастом нестабильность мембран митохондрий [21] и активное свободнорадикальное окисление [22]. Воздействие пероксид-ионов, в частности, переводит хондроциты в стойкую интерфазу и препятствует их дальнейшему делению [23].

Нарастающие изменения молекулярного состава стареющего диска вызывают аномальный ответ как со стороны клеток матрикса диска, так и со стороны иммунной системы [24]. Попытки восстановления молекулярного гомеостаза приводят к эффекту постоянной дизрегуляции с повышением выделения ряда сигнальных молекул, таких как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-1b, ИЛ-6 и ИЛ-8 [25-27]. Все указанные молекулы играют существенную роль в активации пути воcпаления NF-kB, которому отводится на настоящий момент наиболее значимая роль в механизмах старения диска [28]. Системная медикаментозная и генетическая блокада пути NF-kB в эксперименте на мышах существенно снижала скорость старения матрикса диска [29]. Цитокины ИЛ-1b и ФНО-α активируют также специфические пути митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), такие как внеклеточные киназы (ERK) и изоформы p38 (p38MAPKs), что приводит к повышению уровня катаболических молекул, в том числе матриксных металлопротеаз [30,31]. Блокада митоген-активируемых протеинкиназ прямым введением глюкозамина в матрикс диска приводит к существенному замедлению его деградации [32]. Другим важным процессом, влияющим на старение диска, является накопление дефектов ДНК хондроцитов, а также укорочение теломер, что приводит к активации киназного пути p53-p21-Rb [33] и торможению деления клеток матрикса. Таким образом, иммунный и клеточный ответ по мере старения диска сопровождается существенным снижением пула продуцирующих матрикс клеток.

Накопление аномальных молекул в матриксе диска в сочетании с аномальным клеточным ответом со стороны хондроцитов при старении приводит к общему снижению гидратации диска, внутридискового давления, уменьшению эластичности связок, повышенной склонности к формированию надрывов и трещин в пульпозном ядре и фиброзном кольце [34]. Данные изменения существенно снижают функциональную активность диска и повышают скованность движений в позвонково-двигательном сегменте.

Помимо нормального старения межпозвонковых дисков, поражающего в равной степени все сегменты, выделяют также патологически ускоренную деге нерацию дисков, возникновение которой связано с генетической предрасположенности (наличием наследственной патологии соединительной ткани), существенными одномоментными повреждениями и хроническими микротравмами, действием факторов окружающей среды, например, курения или ожирения [35-37]. При этом главную роль в процессе развития дегенерации диска, вероятно, играет именно ИЛ-1b [38]. Данный цитокин в условиях патологии существенно повышает продукцию матриксных металлопротеаз хондроцитами, включая коллагеназы (ММP-1, -8, -13), аггреканазы (ADAM-TS4 и -TS5) и желатиназы (ММP2, -9), тормозит экспрессию ингибиторов матриксных металлопротеаз, способствует синтезу активатора плазминогена, а также стимулирует синтез и высвобождение некоторых эйкозаноидов, включая простагландины, в том числе простагландин Е, и лейкотриены [39].

Биологическая активность НПВП обусловлена различными механизмами, многие из которых не связаны с ингибированием циклооксигеназ и подавлением продукции продуктов обмена арахидоновой кислоты. Дополнительными эффектами могут быть подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, угнетение активности пути нейрогенного воспаления NF-kB, подавление пролиферации и индукция апоптоза некоторых клеток, а также угнетение активности матриксных металлопротеаз. Класси ческим примером неоднородности действия НПВП является эффективность лечения ряда головных болей исключительно с использованием индометацина [40].

НПВП характеризуются различными механизмами действия на клеточные компоненты матрикса хрящевой ткани [41,42]. Так, cалицилаты и ибупрофен при систематическом применении ингибируют синтез основных компонентов матрикса хряща, включая синтез протеогликанов, гликозаминогликанов и гиалуроната, а также приводят к снижению пролиферации хондроцитов [43,44]. Индометацин и целекоксиб при продолжительном использовании могут снижать продукцию коллагена II типа, а ибупрофен – коллагена I типа [45], что может оказывать неблагоприятное действие на матрикс стареющего хряща. Негативное влияние НПВП на хрящ происходит также за счет нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях, ингибирования NO-индуцированного апоптоза, причем независимо от циклооксигеназы-2 и продукции простагландина E2. Действие НПВП на метаболические процессы в хондроцитах в каждом конкретном случае связано с их метаболической активностью, дозой препарата и изначальной степенью повреждения хряща. Таким образом, многие НПВП дают потенциально негативный эффект на хрящевую ткань, ускоряя тем самым процесс ее старения, что может оказаться существенным с увеличением возраста.

Одним из наиболее перспективных препаратов группы НПВП с благоприятным профилем безопасности в отношении желудочно-кишечного тракта, гепато- и кардиотоксичности является ацеклофенак (Аэртал®) – производное фенилацетиловой кислоты и ближайший “родственник” диклофенака. Однако в его формулу включена 2,6-дихлорфениламиногруппа, а это небольшое отличие существенно изменяет фармакологические свойства препарата [47].

Наряду с достаточной эффективностью в терапии острых, в том числе послеоперационных болей, препарат оказывает значимое обезболивающее и противовоспалительное действие при хронической патологии позвоночника и суставов. В мета-анализ клинических исследований ацеклофенака (Аэртал®) у 2242 пациентов с остеоартрозом [48] были включены 9 рандомизированных клинических исследований длительностью от 6 до 12 недель, в которых препарат в дозе 200 мг/сут сравнивали с диклофенаком 150 мг, напроксеном 1000 мг, пироксикамом 20 мг и парацетамолом 3 г/сут. Все изученные НПВП не имели достоверных различий по анальгетическому эффекту и улучшению функции сус тавов. Однако частота НПВП-гастропатии и других желудочно-кишечных осложнений на фоне терапии ацеклофенаком была достоверно ниже, чем при лечении другими препаратами. Аналогичные данные получены и в других клинических исследованиях препарата [49].

Вторым фактором, ограничивающим применение НПВП, является потенциальное увеличение риска развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Впервые данные о безопасности ацеклофенака (Аэр тал®) в отношении данной группы событий были получены A. Helin-Salmivaara и соавт. [50], которые анализировали наличие опыта применения НПВП у 33309 пациентов с инфарктом миокарда и 138949 человек сходного пола и возраста, составивших контрольную группу. При лечении ацеклофенаком относительный риск развития инфаркта миокарда (1,23; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,97–1,62) был ниже, чем при применении индометацина (1,56; 95% ДИ 1,21– 2,03), ибупрофена (1,41; 95% ДИ 1,28–1,55) и диклофенака (1,35; 95% ДИ 1,18–1,54). По данным мета-анализа SOS Project (Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) [51] ацеклофенак (Аэртал®) характеризовался более низким риском инсульта (1,06) по сравнению с напроксеном (1,24). Сходные данные были получены при анализе риска инфаркта миокарда (0,97 против 1,18 у напроксена), что подтверждает возможность применения препарата у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений.

С учетом неоднородности влияния НПВП на компоненты матрикса хряща интересным представляется изучение влияния ацеклофенака (Аэртал®) на дегенерацию и ускоренное старение хряща. Одним из существенных механизмов действия препарата, помимо собственно блокады циклооксигеназ, является повышение внутрихрящевого синтеза антагониста рецептора к интерлейкину-1, что приводит к дезактивации основных путей деградации хряща, в том числе блокаде NFkB пути и снижению активности матриксных металлопротеаз [52]. Данное свойство относится к числу главных достоинств ацеклофенака и является веским доводом в пользу его применения у пациентов зрелого и пожилого возраста, имеющих признаки дегенерации хряща, а также у людей молодого возраста с факторами риска преждевременного старения хряща, такими как ожирение, курение, частые микротравмы связок. Позитивное влияние ацеклофенака на суставной хрящ было показано J. Dingle и М. Parker [54], которые сравнивали эффекты 13 НПВП на хрящевую ткань. Всего было исследовано 650 проб, взятых у больных остеоартрозом, и 180 проб, полученных у лиц без патологии суставов (контроль). Некоторые препараты, в том числе индометацин, ибупрофен и диклофенак, оказывали негативное влияние на матрикс хряща, в в то время как ацеклофенак способствовал активному восстановлению ткани, подавляя катаболизм.

Таким образом, Аэртал® – оригинальный ацеклофенак компании “Гедеон Рихтер” зарекомендовал себя в рамках клинических исследований и в реальной клинической практике как эффективный НПВП в отношении патологии опорно-двигательного аппарата, безопасный в отношении желудочно-кишечного тракта и сердечнососудистой системы даже при длительном использовании у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Отдельным важным эффектом является положительное действие на хрящевой матрикс, в том числе межпозвонкового диска, что позволяет говорить о протективном эффекте данного препарата в отношении преждевременного старения хрящевой ткани позвоночника. Данный эффект может оказаться решающим фактором при выборе НПВП для терапии, так как, наряду с непосредственным уменьшением болей в шее и нижней части спины и повышением двигательной активности в краткосрочной перспективе, он может потенциально отдалить наступление стойкой малоподвижности позвоночника в зрелом и пожилом возрасте.

Используемые источники

  1. The Department of Economic and Social Affairs of the United Nations Secretariat. World Population Prospects. The 2015 Revision. Available from: http://esa.un.org/unpd/wpp/Publications/FIles/Key_FIndings_WPP_2015.pdf
  2. Dillon C, Rasch E, Gu Q, Hirsch R. Prevalence of knee osteoarthritis in the United States: arthritis data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey 1991–1994. J Rheumatol 2006;33:2271–9.
  3. Morone NE, Karp JF, Lynch CS. Impact of chronic musculoskeletal pathology on older adults: a study of differences between knee OA and low back pain. Pain Med 2015;10:693–701.
  4. Hirvensalo M, Rantanen T, Heikkinen E. Mobility difficulties and physical actiity as predictors of mortality and loss of independence in the community ‐ living older population. J Am Geriatr Soc 2000;48:493-8.
  5. Эрдес Ш.Ф., Галушко Е.А. Медико-социальное значение патологии суствов и позвоночника среди взрослого населения РФ. Боль 2009;3:19–20.
  6. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова Р.М. Новые аспекты противовопалительной терапии ревматических заболеваний: теоретические предпсылки и клиническое применение мелоксикама. Клин медицина 1996;4:4-8.
  7. WHO. International drug monitoring: the role of national centres. Rep Ser WHO 1972, no 498.
  8. Laurence DA. Dictionary of pharmacology and allied topics, 2nd ed. Amsterdam, Elsevier, 1998: 8-9.
  9. Miller JA, Schmatz C, Schultz AB. Lumbar disc degeneration: correlation with age, sex, and spine level in 600 autopsy specimens. Spine 1988;13:173–8.
  10. Laing AC, Cox R, Tetzlaff W. Effects of advanced age on the morphometry and degenerative state of the cervical spine in a rat model. Anat Rec (Hoboken) 2011; 294:1326–36.
  11. Duncan AE, Colman RJ, Kramer PA. Longitudinal study of radiographic spinal osteoarthritis in a macaque model. J Orthop Res 2011;29:1152–60.
  12. Boos N, Weissbach S, Rohrbach H. Classification of age ‐ related changes in lubar intervertebral discs: 2002 Volvo Award in basic science. Spine 2002;27: 2631–44.
  13. Roughley PJ, Alini M, Antoniou J. The role of proteoglycans in aging, degenertion and repair of the intervertebral disc. Biochem Soc Trans 2002;30:869–74.
  14. Urban JPG, Smith S, Fairbank JCT. Nutrition of the intervertebral disc. Spine 2004;29:2700–9.
  15. Niedernhofer LJ, Robbins PD. Signaling mechanisms involved in the response to genotoxic stress and regulating lifespan. Int J Biochem Cell Biol 2008;40:176–80.
  16. Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature 2000;408:239–47.
  17. Hasty P, Campisi J, Hoeijmakers J. Aging and genome maintenance: lessons from the mouse? Science 2003;299:1355–59.
  18. Roughley PJ. Biology of intervertebral disc aging and degeneration: involvement of the extracellular matrix. Spine 2004;29:2691–9.
  19. Tengblad A, Pearce RH, Grimmer BJ. Demonstration of link protein in proteglycan aggregates from human intervertebral disc. Biochem J 1984;222:85–92.
  20. Roughley PJ, White RJ, Magny MC. Non ‐ proteoglycan forms of biglycan increase with age in human articular cartilage. Biochem J 1993;295:421–6.
  21. Gruber HE, Watts JA, Hoelscher GL, et al. Mitochondrial gene expression in the human annulus: in vivo data from annulus cells and selectively harvested senescent annulus cells. Spine J 2011;11:782-91.
  22. Kim KW, Chung HN, Ha KY, et al. Senescence mechanisms of nucleus pulposus chondrocytes in human intervertebral discs. Spine J 2009;9:658-66.
  23. Dimozi A, Mavrogonatou E, Sklirou A, Kletsas D. Oxidative stress inhibits the pro liferation, induces premature senescence and promotes a catabolic phenotype in human nucleus pulposus intervertebral disc cells. Euro Cell Mater 2015;30:8102.
  24. López ‐ Otín C, Blasco MA, Partridge L. The hallmarks of aging. Cell 2013;153: 1194–217.
  25. Bachmeier BE, Nerlich AG, Weiler C. Analysis of tissue distribution of TNF ‐ alpha, TNF ‐ alpha ‐ receptors, and the activating TNF ‐ alpha ‐ converting enzyme suggests activation of the TNF ‐ alpha system in the aging intervertebral disc. Ann NY Acad Sci 2007;1096:44–54.
  26. Phillips KL, Cullen K, Chiverton N. Potential roles of cytokines and chemokines in human intervertebral disc degeneration: interleukin ‐ 1 is a master regulator of catabolic processes. Osteoarthritis Cartilage 2015;77:1165.;
  27. Le Maitre CL, Hoyland JA, Freemont AJ. Catabolic cytokine expression in degenerate and herniated human intervertebral discs: IL-1beta and TNFalpha expression profile. Arthritis Res Ther 2007;9:R77
  28. Wuertz K, Vo N, Kletsas D. Inflammatory and catabolic signalling in intervertbral discs: the roles of NF ‐ κ B and MAP kinases. Eur Cell Mater 2012;23:103–19.
  29. Nasto LA, Seo HY, Robinson AR. ISSLS prize winner: inhibition of NF ‐ k B activity ameliorates age ‐ associated disc degeneration in a mouse model of acceleated aging. Spine 2012;37:1819–25.
  30. Wang X, Wang H, Yang H. Tumor necrosis factor ‐ α ‐ and interleukin ‐ 1 b ‐ depedent matrix metalloproteinase ‐ 3 expression in nucleus pulposus cells requires cooperative signaling via syndecan 4 and mitogen ‐ activated protein kinase ‐ NF ‐ k B axis: implications in inflammatory disc disease. Am J Pathol 2014;184: 2560–72.
  31. Yang W, Yu XH, Wang C. Interleukin ‐ 1 b in intervertebral disk degeneration. Clin Chim Acta 2015;450:262–72.
  32. Studer RK, Gilbertson LG, Georgescu H. P38 MAPK inhibition modulates rabbit nucleus pulposus cell response to IL ‐ 1. J Orthop Res 2008;26:991–8.
  33. Kim KW, Chung HN, Ha KY, et al. Senescence mechanisms of nucleus pulposus chondrocytes in human intervertebral discs. Spine J 2009;9:658-66.
  34. Scharf B, Clement CC, Yodmuang S. Age ‐ related carbonylation of fibrocartilage structural proteins drives tissue degenerative modification. Chem Biol 2003;20: 922–34.
  35. Nasto LA, Ngo K, Leme AS. Investigating the role of DNA damage in tobacco smoking ‐ induced spine degeneration. Spine J 2014;14:416–23.
  36. Sambrook PN, MacGregor AJ, Spector TD. Genetic influences on cervical and lumbar disc degeneration: a magnetic resonance imaging study in twins. Arthritis Rheum 1999;42:366–72.
  37. Samartzis D, Karppinen J, Chan D. The association of lumbar intervertebral disc degeneration on magnetic resonance imaging with body mass index in overweight and obese adults: a population ‐ based study. Arthritis Rheum 2012;64:1488–96.
  38. Martel-Pelletier J, Pelletier J-P. Inflammatory factors involved in osteoarthritis. In: Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum. IOS Press. 2007, 3–13.
  39. Huskinsson EC, Berry P, Gishen P. Effects of antiinflamm:atory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1995;22:1941–6.
  40. Summ O, Evers S. Mechanism of action of indomethacin in indomethaciresponsive headaches. Curr Pain Headache Rep 2013;17(4):327.
  41. Ding C. Do NSAID affect the progression of osteoarthritis? Inflammation 2002;26:139–42.
  42. Mastbergen SC, Biijlsma JW, Lefeber FP. Selective COX-2 inhibition is favorable to human early and latestage osteoarthritis cartilage: a human in vitro study. Osteoarthritis Cartilage 2005;13:519–26.
  43. Ostensen M. Cartilage changes in arthritis do non-steroidal antiphlogistics have positive or negative effects? Tiddsskr NorLaegeforen 1991;111:838-40.
  44. Sun F, Zhang Y, Li Q. Therapeutic mechanisms of ibuprofen, prednisone and betamethasone in osteoarthritis. Molecular Med Rep 2017;15:981-7.
  45. Ou YS, Tan C, An H, et al. The effects of NSAIDs on types I, II, and III collgen metabolism in a rat osteoarthritis model. Rheumatol Int 2012;32(8):2401-5.
  46. Saraf S. Aceclofenac: A potent non-steroidal anti-inflammatory drug in latest reviews. Latest Rev 2006;4(3).
  47. Patel PB, Patel TK. Efficacy and safety of aceclofenac in osteoarthritis: A metanalysis of randomized controlled trials. Eur J Rheumatol 2017;4(1):11-8.
  48. Каратеев А.Е., Мисиюк А.С. Нестероидные противовоспалительные препраты как первая ступень при лечении скелетно-мышечной боли. Совре - менная ревматология 2015;3:61-9.
  49. Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R. NSAID use and the risk of hosptalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case control study from Finland. Eur Heart J 2006;27(14);1657–63.
  50. Salvo F, Fourrier-Réglat A, Bazin F, et al. Cardiovascular and gastrointestinal safety of NSAIDs: a systematic review of meta-analyses of randomized clinical trals. Clin Pharmacol Ther 2011;89(6):855-66.
  51. Maneiro E, López-Armada MJ, Fern á ndez-Sueiro JL, et al. Aceclofenac increaes the synthesis of interleukin 1 receptor antagonist and decreases the production of nitric oxide in human articular chondrocytes. J Rheumatol 2001;28(12):2692-9.
  52. Dingle JT, Parker M. NSAID stimulation of human cartilage matrix synthesis: a study of the mechanism of action of aceclofenac. Clin Drug Invest 1997;14:353–62.

Версия на английском языке