Поражение сердца при болезни Фабри

В статье рассматривается случай редкого (орфанного) заболевания – болезни Фабри, проявлявшегося выраженной гипертрофией миокарда у молодого мужчины. Диагноз подтвержден снижением активности α-галактозидазы А и наличием мутации с. 644А>G в гене GLA, приводящей к аминокислотной замене p. Asn215Ser. Низкая осведомленность врачей о заболевании часто приводит к поздней диагностике заболевания.

Ключевые слова

Болезнь Фабри, α-галактозидаза, гипертрофия миокарда левого желудочка.

Болезнь Фабри относится к редким лизосомным болезням накопления. Это прогрессирующее заболевание, сцепленное с X-хромосомой, которое характеризуется нарушением обмена гликофосфолипидов вследствие недостаточности или отсутствия лизосомного фермента – α-галактозидазы А. Дефицит этого фермента приводит к накоплению глоботриазил сфингозина и родственных гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов, включая сердце, эндотелий сосудов, почек и нервную систему. Повреждение лизосом индуцирует каскад внутриклеточных реакций, которые в конечном итоге вызывают развитие необратимого фиброза жизненно важных органов и смерть пациента от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности [1]. Причиной дефицита α-галактозидазы А являются мутации гена, расположенного на X-хромосоме (Xq22), поэтому классические проявления болезни Фабри чаще отмечаются у мужчин. Тем не менее, развитие клини ческих проявлений болезни Фабри возможно и у гетерозиготных женщин, у которых заболевание характеризуется более поздним началом, менее тяжелым течением и замедленным прогрессированием.

Хотя первые симптомы болезни Фабри обычно появляются в детском возрасте, диагноз часто устанавливают поздно (20-30 лет и старше). У значительной части пациентов заболевание остается недиагностированным вследствие недостаточной осведомленности и, соответственно, низкой настороженности врачей, прежде всего кардиологов, нефрологов и неврологов [2]. Иногда симптомы болезни Фабри появляются в зрелом возрасте, поэтому важную роль в распознании заболевания играют не только педиатры, но и врачи, работающие со взрослыми пациентами. С целью диагностики болезни Фабри определяют активность α-галактозидазы А в высушенных каплях крови или плазме и проводят генотипирования гена GLA [1,2].

Приводим наблюдение болезни Фабри, проявлявшейся поражением сердца с развитием выраженной гипертрофии миокарда.

Пациент З., 36 лет, инженер, обратился к кардиологу в поликлинику Клинического кардиологического диспансера 8 сентября 2016 г. с жалобами на головную боль, ноющие боли в области сердца, не связанные с физической нагрузкой, различной продолжительности, проходящие самостоятельно. С 17 лет периодически отмечалось бессимптомное повышение АД. Антигипертензивные препараты регулярно не принимал. С 2012 г. определялись признаки гипертрофии миокарда левого желудочка, которые связывали с артериальной гипертонией. С сентября 2016 г. зафиксировано стойкое повышение АД до 160/100 мм рт. ст., появились головные боли, слабость, одышка при быстрой ходьбе.

При осмотре обращали на себя внимание выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица. Отмечалась выраженная сухость кожи. Пациент сооб щил, что с подросткового возраста никогда не потеет даже при интенсивных физических нагрузках.

Индекс массы тела составлял 30 кг/м2. При обследовании отмечено небольшое повышение активности аминотрансфераз (АЛТ – 49 ед/л, АСТ – 39 ед/л), уровня мочевой кислоты (626 мкмоль/л), глюкозы плазмы венозной крови (7,7-8,0 ммоль/л), гликированного гемоглобина (6,3%), мозгового натрийуретического пептида (290 пг/мл). Проведен ретроспективный анализ данных амбулаторной карты пациента: лабораторно однократно в общем анализе мочи в 2016 г. выявлена протеинурия 0,1 г/л, клубочковая гиперфильтрация – расчетная скорость клубочковой фильтрации составляла 137 мл/мин/1,73 м2.

ЭКГ: признаки гипертрофии миокарда левого желудочка
Рис. 1. ЭКГ: признаки гипертрофии миокарда левого желудочка

На ЭКГ имелись признаки гипертрофии левого желудочка (RI 12 мм, RAVL 14 мм, QAVR 15 мм, RV5, RV6 23 мм), признаки перегрузки левых отделов сердца (рис. 1). При эхокардиографии толщина межжелудочковой перегородки – 14 мм, задней стенки левого желудочка – 17 мм, резкое увеличение индекса массы миокарда левого желудочка до 259 г/м2. Фракция выброса левого желудочка – 65%. Левое и правое предсердия дилатированы (левое предсердие – 4,2 × 4,7 см; правое предсердие – 3,9 × 4,6 см), умеренная недостаточность митрального клапана. Обструкции выносящего тракта левого желудочка не выявлено (рис. 2).

ЭКГ: признаки гипертрофии миокарда левого желудочка
Рис. 2. Эхокардиография: толщина межжелудочковой перегородки - 1,7 см, толщина задней стенки левого желудочка - 1,4 см.

При мультиспиральной компьютерной томографии выявлены признаки атеросклероза коронарных артерий: стеноз левой коронарной артерии до 50%. В дистальных отделах ствола, распространяясь на проксимальные отделы передней нисходящей ветви левой коронарной артерии, на протяжении 15 мм определяется полуциркулярная липидная бляшка с мелким кальцинатом в структуре, суживающая просвет на 30-40%. В проксимальных отделах огибающей ветви левой коронарной артерии на протяжении 8 мм определяется полуциркулярная липидная бляшка, суживающая просвет артерии до 20-30%. При сцинтиграфии миокарда с пирофосфатом накопления радиофармпрепарата в миокарде нет.

При холтеровском мониторировании ЭКГ зарегистрированы 197 полиморфных политопных желудочковых экстрасистол, пароксизмальных нарушений ритма, пауз, связанных с нарушением проводимости, депрессии сегмента ST не обнаружено.

Учитывая результаты полученных исследований, диагностический поиск был направлен на установление причины выраженной гипертрофии левого желудочка. Возникло предположение о наличии у пациента генетической аномалии, при которой гипертрофия левого желудочка является не следствием артериальной гипертонии, а самостоятельным проявлением болезни. Проведен скрининг на болезнь Фабри. В феврале 2017 г. в лаборатории Медико-генетического научного центра МЗ РФ выявлены снижение активности фермента α-галактозидазы А до 28,13 пмоль/пятно × 20 ч (референсные значения 160–2000 пмоль/пятно × 20 ч) и мутация с.644А>G в гене GLA в гемизиготном состоянии, приводящая к аминокислотной замене p.Asn215Ser. Мутация описана ранее у пациентов с болезнью Фабри. Содержание LysoGL3 составило 6,2 нг/мл (референсные значения 0,0–3,5 нг/мл). При обследовании матери обнаружена аналогичная мутация в гетерозиготном состоянии. При осмотре пациента неврологом и офтальмологом патологии не выявлено. На основании полученных данных был установлен диагноз болезни Фабри с поражением сердца (выраженная гипертрофия миокарда, желудочковая экстрасистолия), почек (протеинурия, клубочковая гиперфильтрация), потовых желез (резкое снижение потоотделения).

Для уточнения прогноза пациента проведена оценка течения заболевания. Индекс стабильности болезни Фабри определяли с использованием математической модели FASTEX. В 2016 г. индекс FASTEX составил 120 баллов (клубочковая гиперфильтрация, гипертрофия левого желудочка с толщиной стенки более 15 мм), а в 2017 г. – 160 баллов (дополнительно появились симптомы хронической сердечной недостаточности I функционального класса по NYHA, NTproBNP 290 пг/мл). Таким образом, выявлено прогрессирование болезни. Тем не менее, пациент от ферментозаместительной терапии отказался.

Обсуждение

Таким образом, у 36-летнего мужчины ведущим проявлением болезни Фабри было поражение сердца, проявлявшееся выраженной гипертрофией миокарда. Обращало на себя внимание также наличие начальных признаков поражения почек в виде небольшой протеинурии и клубочковой гиперфильтрации, которая обычно предшествует ухудшению функции почек. Типичный симптом заболевания – снижение или отсутствие потоотделение, которое связывают с накоплением гликосфинголипидов в потовых железах. Ангидроз или гипогидроз обычно появляются в детском или подростковом возрасте и сопровождаются ухудшением переносимости жары. В то же время у пациента отсутствовали другие классические проявления болезни Фабри – ангиокератомы и нейропатическая боль, что затрудняло установление диагноза.

Ангиокератомы – это поверхностные ангиомы, локализующиеся на передней брюшной стенке, в частности внутри или вокруг пупка, в паховой области, на ягодицах, верхних конечностях, губах. У некоторых пациентов определяются единичные ангиокератомы, которые можно не заметить при недостаточно тщательном осмотре, особенно если высыпания локализуются внутри пупка, в паховой области, на ягодицах, половых органах.

Нейропатическая боль характеризуется эпизодами жгучей боли в кистях и стопах, возникающей при лихорадке, физической нагрузке, стрессе и быстрых изменениях температуры окружающей среды. Боль обычно плохо поддается лечению обычными анальгетиками, поэтому для предупреждения нейропатической боли лучше использовать противосудорожные средства (карбамазепин, габапентин, прегабалин).

Еще один характерный симптом болезни Фабри – вихревидная кератопатия (cornea verticillata), которая может быть выявлена с помощью щелевой лампы. Кератопатия не приводит к ухудшению зрения, однако ее наличие имеет важное диагностическое значение, особенно в сомнительных случаях, когда у пациента отсутствуют другие типичные проявления.

Поражение сердца относят к числу распространенных и прогностически неблагоприятных проявлений болезни Фабри [1,2]. В разных исследованиях гипертрофия миокарда определялась у 51-55% мужчин (медиана возраста 43-45 лет) и 33-38% женщин (медиана возраста 55 лет) с этим заболеванием [3,4]. Характерным признаком поражения сердца при болезни Фабри является гипертрофия левого желудочка, которая сопровождается нарушениями ритма и проводимости и может привести к развитию сердечной недостаточности [4]. Утолщение стенок сердца нельзя объяснить только отложением гликосфинголипидов в миоцитах и проводящей ткани, так как их доля составляет менее 3% от общей массы миокарда. Соответственно, более важное значение имеет истинная гипертрофия миоцитов, которая, по-видимому, индуцируется гликосфинголипидами [3].

У обследованного нами пациента имелись признаки атеросклероза коронарных артерий. По мнению некоторых авторов [5], болезнь Фабри ассоциируется с повышенным риском развития коронарного атеросклероза. Однако в клинических исследованиях у пациентов с этим заболеванием не было отмечено увеличения частоты инфаркта миокарда, вмешательств на коронарных артериях или признаков ишемии миокарда при перфузионной сцинтиграфии [6]. По данным регистра FOS [4], инфаркт миокарда был диагностирован только у 2% из 714 пациентов с болезнью Фабри. Хотя боль в сердце нередко отмечается у пациентов с этим заболеванием, причиной ее может быть не сужение коронарных артерий, а выраженная гипертрофия миокарда.

В нашем наблюдении заподозрить болезни Фабри было сложно в связи с отсутствием классических проявлений этого заболевания, таких как нейропатическая боль и ангиокератомы. Тем не менее, у пациента имелись измененные черты лица (выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица) и отсутствие потоотделения. Кроме того, определялись признаки поражения почек, которые могли указывать на системное заболевание. Однако у некоторых больных могут отсутствовать и указанные проявления. В таких случаях диагноз может быть установлен только путем скрининга, который рекомендуется проводить в группах риска, в частности у пациентов с гипертрофией миокарда неясного происхождения. У нашего пациента гипертрофию миокарда первоначально связывали с артериальной гипертонией, хотя при обследовании отмечалось явное несоответствие между тяжестью гипертрофии миокарда и степенью и длительностью повышения АД.

P. Elliott и соавт. в многоцентровом исследовании изучали мутации гена GLA у 1386 пациентов (63,9% мужчин; средний возраст около 58 лет) с гипертрофической кардиомиопатией [7]. У 7 (0,5%) из них, в том числе у 4 женщин и 3 мужчин, была диагностирована болезнь Фабри. L. Monserrat и соавт. [8] выявили низкую активность α-галактозидазы А у 15 (3%) из 508 больных гипертрофической кардиомиопатией, в том числе у 328 мужчин и 180 женщин в возрасте в среднем 58±16 лет. У 5 из них диагноз болезни Фабри был подтвержден при анализе мутаций гена GLA. Таким образом, в этом исследовании частота болезни Фабри у больных гипертрофической кардиомиопатией составила 1%, в том числе 0,9% у мужчин и 1,1% у женщин. Частота болезни Фабри может быть еще выше у пациентов с поздним дебютом "гипертрофической кардиомиопатии". Например, в одном исследовании снижение активности α-галактозидазы А и мутации гена, кодирующего этот фермент, были обнаружены у 6,3% из 79 мужчин с гипертрофической кардиомиопатией, диагностированной в возрасте ≥40 лет, и только у 1,4% из 74 мужчин, у которых гипертрофия миокарда была выявлена в более молодом возрасте [9]. В другом исследовании частота болезни Фабри у 34 женщин с поздно установленным диагнозом гипертрофической кардиомиопатии (средний возраст 50 лет) достигла 12% [10].

Поражение сердца при болезни Фабри является показанием к заместительной терапии рекомбинантными препаратами α-галактозидазы А – агалсидазой альфа или агалсидазой бета. В клинических исследованиях оба препарата вызывали уменьшение массы миокарда левого желудочка или по крайней мере задерживали прогрессирование гипертрофии миокарда. Ферментозаместительную терапию не следует откладывать, особенно у мужчин, так как эффективность ее снижается при наличии необратимых изменений сердца и других органов. D. Germain и соавт. сопоставили изменения массы миокарда левого желудочка у 115 и 48 мужчин с болезнью Фабри, получавших и не получавших агалсидазу бета в течение более 2 лет [11]. Средняя длительность наблюдения пациентов в двух группах составила 4,8 и 4,1 лет, соответственно. У пациентов, начавших лечение в возрасте 18-30 лет, средняя масса миокарда левого желудочка снижалась на 3,6 г в год, в то время как без лечения у мужчин того же возраста она увеличивалась на 9,5 г в год (р<0,0001). Более поздняя терапия также задерживала прогрессирование гипертрофии левого желудочка, однако разница между группами сравнения была меньше и не достигала статистического значения.

При оценке целесообразности ферментозаместительной терапии следует учитывать, что болезнь Фабри – это системное заболевание, поражающее сердца, почки, центральную нервную систему. Соответственно, цель лечения – предупредить не только прогрессирование гипертрофии миокарда, но и ухудшение функции почек и развитие поражения головного мозга. Как указано выше, у обследованного нами пациента имеются признаки поражения почек, поэтому без лечения можно ожидать постепенного снижения скорости клубочковой фильтрации, которое в конечном итоге приводит к развитию терминальной хронической почечной недостаточности. Для профилактики ухудшения функции почек важное значение имеет и контроль сопутствующих заболеваний, прежде всего артериальной гипертонии и сахарного диабета.

Заключение

Хотя болезнь Фабри относится к редким наследственным заболеваниям, ее достаточно часто диагностировали у взрослых мужчин и женщин с гипертрофией миокарда левого желудочка неясной этиологии (примерно у 1 из 100 пациентов). Соответственно, у пациентов с диагнозом гипертрофической кардиомиопатии целесообразно исключать болезнь Фабри. Для этого у мужчин определяют активность α-галактозидазы А, а у женщин проводят молекулярно-генетическое исследование. У пациента с гипертрофией миокарда болезнь Фабри следует подозревать при наличии классических проявлений, появляющихся в детском или подростковом возрасте (нейропатическая боль, ангиокератомы, снижение или отсутствие потоотделения), а также признаков поражения почек (протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации) или центральной нервной системы (очаговые изменения на МРТ, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе). Заместительная терапия рекомбинантными препаратами α-галактозидазы А позволяет уменьшить массу гипертрофированного левого желудочка и затормозить развитие гипертрофии миокарда, а также оказывает благоприятное влияние на другие проявления болезни Фабри.

Используемые источники

  1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болени Фабри. Москва. 2013 год.
  2. Моисеев С.В. Поражение сердца при болезни Фабри: как заподозрить, диагностировать и лечить? Клин фармакол тер 2012;21(3):72-7.
  3. Kampmann C, Linhart A, Baehner F, et al. Onset and progression of the Anderson-Fabry disease related cardiomyopathy. Int J Cardiol 2008;130:367–73.
  4. Linhart A., Kampmann C., Zamorano J. et al. Cardiac manifestations of Ander - son-Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey. Eur Heart J 2007;28:1228–35.
  5. Zarate Y, Hopkin R. Fabry’s disease. Lancet 2008;372:1427–35.
  6. Morrissey R, Philip K, Schwarz E. Cardiac abnormalities in Anderson-Fabry diease and Fabry’s cardiomyopathy. Cardiovasc J Afr 2011;22:38–44.
  7. Elliott P, Baker R, Pasquale F, et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy: the European Anderson-Fabry Disease survey. Heart 2011;97(23):1957-60.
  8. Monserrat L, Gimeno-Blanes J, Marín F, et al. Prevalence of Fabry disease in a cohort of 508 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2007;50(25):2399-403.
  9. Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H, et al. Prevalence of Anderson-Fabry diease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002;105(12):1407-11.
  10. Chimenti C, Pieroni M, Morgante E, et al. Prevalence of Fabry disease in female patients with late-onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2004;110(9): 1047-53.
  11. Germain DP, Weidemann F, Abiose A, et al on behalf of the Fabry Registry. Analysis of left ventricular mass in untreated men and in men treated with agalsdase-beta: data from the Fabry Registry. Genet Med 2013;15(12):958-65.

Версия на английском языке