Значение медикаментозной прегравидарной подготовки в реализации репродуктивной функции при бесплодии, обусловленном наружным генитальным эндометриозом

Материал и методы

Исследование проводилось на базе Центра планирования и репродукции ДЗ г. Москвы и Медицинского научно-образовательного центра МГУ имени М.В. Ломоносова. В исследование были включены 154 пациентки с бесплодием, обусловленным наружным генитальным эндометриозом, которым была выполнена лапароскопия с лечебно-диагностической целью. Критериями исключения были сочетанные формы бесплодия, эндометриоз с прорастанием слизистой оболочки прямой кишки, возраст старше 35 лет.

Лапароскопию проводили после детального клиниколабораторного обследования, включавшего определение гормонального профиля, контроль овуляции, ультразвуковое исследование органов малого таза, обследование супруга. Во время лапароскопии у пациенток с эндометриодными кистами яичников производили резекцию яичников в пределах здоровой ткани. Для облегчения отделения стенки кисты от ткани яичника использовали аквадиссекцию, что позволяло уменьшить повреждение ткани вследствие более прицельной коагуляции кровоточащих мелких сосудов. Гемостаз осуществляли с помощью биполярной коагуляции. При наличии спаечного процесса одномоментно производился адгезиолизис. Поверхностные очаги эндометриоза коагулировали при помощи биполярной энергии, а при наличии инфильтративного поражения тазовой брюшины эти очаги иссекали. Если эндометриодные гетеротопии располагались в проекции мочеточника, производилась его диссекция на протяжении. При ретроцервикальном эндометриозе эндометриоидный инфильтрат, локализованный в Дугласовом пространстве, иссекался с мобилизацией прямой кишки; при прорастании эндометриоза в серозную оболочку прямой кишки производился “шейвинг“. Для выявления “немых“ очагов эндометриоза выполняли термопробу с помощью браншей биполярных щипцов.

В послеоперационном периоде 56 пациенткам проводили прегравидарную подготовку, направленную на снижение уровня эстрогенов/нормализацию гормонального фона, улучшение внутриматочной перфузии, развитие сосудистой сети матки, нормализацию показателей гемостаза. С целью снижения уровня эстрогенов назначали диеногест 2 мг/сут в непрерывном режиме в течение 4-6 месяцев (8 пациенток); основным показанием к назначению препарата был распространенный эндометриоз (n=8). Для коррекции недостаточности лютеиновой фазы у всех 56 пациенток применяли гестагены во вторую фазу менструального цикла (дидрогестерон 10 мг два раза в сутки или микронизированный прогестерон 200 мг/сут). У 8 женщин они были назначены после завершения курса приема диеногеста. Также всем пациенткам рекомендовали витаминотерапию (фолиевая кислота 400 мг/сут, омега 3 по 1 капсуле в день, убидекаренон 40 капель в сутки). При сопутствующих эндокринных заболеваниях лечение проводилось эндокринологом: 7 пациенткам с субклиническим гипотиреозом были назначены препараты левотироксина натрия или L-тироксина (50-75 мкг/сут), а у 3 женщин с гиперпролактинемией использовали бромокриптин или каберголин под контролем уровня пролактина до наступления беременности. С целью улучшения внутриматочного кровообращения у 15 женщин в течение 1-2 менструальных циклов применяли низкомолекулярные гепарины (НМГ) – надропарин кальция (0,3 мл/сут) или эноксапарин натрия (0,4 мл/сут) в течение 7–10 дней во второй фазе цикла с прекращением терапии на период менструации. Показанием к назначению НМГ были нарушения маточного кровотока по данным допплерометрии (дефицит кровоснабжения отдельных участков миометрия, наличие “аваскулярных“ зон, отсутствие визуализации спиральных сосудов в эндометрии), гиперкоагуляция.

При отсутствии наступления беременности в течение 2-3 месяцев проводили повторное клинико-лабораторное обследование, которое включало исследование спермограммы супруга, оценку гормонального статуса, развернутой коагулограммы, ультразвуковое исследование органов малого таза (структура и размеры матки и яичников, состояние внутриматочного кровообращения).

Лечение продолжали в течение 4-6 месяцев до момента зачатия. При отсутствии беременности в течение года пациенткам рекомендовали консультацию в отделении ЭКО. У всех пациенток после наступления беременности лечение было продолжено в объеме поддерживающей терапии с использованием минимальных эффективных дозировок лекарственных средств.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью методов непараметрической статистики в программе MedCalc. Для оценки качественных признаков рассчитывали критерий согласия Пирсона (критерий χ2) с поправкой Йетса на непрерывность. При сравнительном анализе препаратов в рамках прегравидарной подготовки в качестве метода оценки статистической достоверности полученных результатов в силу малых объемов выборок был выбран точный критерий Фишера. В качестве критического уровня значимости был принят p<0,05 (доверительный интервал 95%). Для определения порогового значения непрерывных данных был проведен ROC-анализ. Для выявления предикторов наступления беременности рассчитывали отношение шансов (ОШ). Достоверными принимали значения, если границы 95% доверительного интервала (ДИ) не пересекали значение 1,0.

Результаты

Пациентки были разделены на две группы. Первую составили 60 пациенток, у которых наступила беременность в течение 1 года после лапароскопии, вторую – 94 женщин, у которых беременность отсутствовала. Средний возраст пациенток первой группы составил 30,5±0,5 лет, длительность бесплодия на момент оперативного вмешательства – от 1 года до 7 лет (в среднем 2,9±0,3 года), в том числе менее 3 лет – у 29 (48,3%) женщин. У 40 (66,7%) пациенток имелось первичное бесплодие, у 20 (33,3%) – вторичное. Среди пациенток с вторичным бесплодием у 12 (20,0%) в анамнезе были своевременные роды, у 12 (20,0%) – искусственный аборт.

Интраоперационно наружный генитальный эндометриоз 1-2 стадии был выявлен в 40 (66,7%) наблюдениях, 3-4 стадии – в 20 (33,3%). Во время лапароскопии у всех пациенток была выполнена деструкция очагов эндометриоза, у 20 (33,3%) – иссечение эндометриоидных гетеротопий, в том числе у 12 (20,0%) – ретроцервикального эндометриоза, у 27 (45,0%) – цистэктомия или резекция яичника по поводу эндометриоидной кисты (у 23 – односторонняя, у 4 – двусторонняя). Прегравидарная подготовка после операции была проведена 30 (50,0%) пациенткам первой группы. У 12 женщин она включала в себя антикоагулянты. У 56 (93,3%) женщин беременность протекала без осложнений, у 4 (6,7%) пациенток в различные сроки гестации отмечались признаки угрозы прерывания беременности. Беременность была прервана на ранних сроках гестации у 2 пациенток, которым не проводилась прегравидарная подготовки. У 58 из 60 пациенток произошли своевременные роды.

Средний возраст пациенток второй группы составил 32,1±0,4 лет и достоверно превышал таковой женщин первой группы (p<0,05). Проведенный ROC-анализ показал, что шанс наступления беременности снижается у пациенток старше 32 лет (AUC=0,65). Длитель ность бесплодия составила 3,6±0,3 лет (от 1 года до 12 лет). Доля женщин, у которых длительность бесплодия была ≤3 лет, во второй группе оказалась достоверно меньше (31,9%), чем в первой (48,3%). Первичное бесплодие было диагностировано у 66 (70,2%) женщин второй группы, вторичное – у 28 (29,8%). У пациенток с вторичным бесплодием роды в анамнезе были у 12 (12,8%), аборты – у 25 (26,6%). Частота первичного и вторичного бесплодия у пациенток двух групп достоверно не различалась.

Интраоперационно эндометриоз 1-2 стадии был диагностирован у 64 (68,1%) пациенток второй группы, 3-4 стадии – у 30 (31,9%). Ретро цервикальный эндометриоз выявлен у 26 (27,7%) женщин. Распределение пациенток по стадиям заболевания было примерно одинаковым в двух группах. Коагуляция очагов эндометриоза была выполнена 61 (64,9%) пациентке второй группы, коагуляция и иссечение эндометриоидных гетеротопий – 33 (35,1%), цистэктомия/резекция яичников – 39 (41,5%). Достоверные различия (p<0,05) при анализе объемов выполненного оперативного вмешательства были выявлены только в частоте двусторонней резекции яичников: 6,7% и 19,1% в первой и второй группах, соответственно. Прегравидарная подготовка была назначена 26 (27,7%) пациенткам второй группы, т.е. достоверно реже, чем в первой группе (p<0,05). Существенные различия между двумя группами были выявлены и в компонентах прегравидарной подготовки. У пациенток второй группы лечение чаще начинали с приема диеногеста (n=8) и значительно реже назначали НМГ (n=3).

На втором этапе исследования были установлены следующие значимые предикторы наступления беременности после оперативного лечения бесплодия, обусловленного наружным генитальным эндометриозом: возраст пациенток, длительность бесплодия менее 3 лет, двусторонние эндометриодные кисты яичников, проведение прегравидарной подготовки после операции (табл. 1). Одним из ключевых факторов, способствовавших наступлению беременности, было дополнение хирургического этапа назначением прегравидарной подготовки (ОШ 2,61, ДИ 95% 1,33-5,15).

В связи с этим третий этап исследования был посвящен оценке эффективности прегравидарной подготовки после оперативного лечения эндометриозассоциированного бесплодия. Прегра ви дар ная подготовка проводилась 56 пациенткам, в то время как 98 женщин не получали медикаментозную терапию после операции. Статистически значимых различий в возрасте, длительности бесплодия, акушерском анамнезе и объеме оперативного вмешательства между этими двумя группами выявлено не было (табл. 2). Во время лапароскопии эндометриоз 1-2 стадии был диагностирован у 44 (78,6%) пациенток, которым проводилась прегравидарная подготовка, и у 68 (69,4%) женщин, которым ее не назначали. Частота наступления беременности была выше у пациенток с прегравидарной подготовкой (53,6% против 30,6%, p&lt0,05). Наиболее эффективной была комбинация гестагенов и НМГ: беременность в течение 1 года после операции наступила у 12 (80,0%) из 15 женщин, получавших НМГ, и у 18 (43,9%) из 41 пациентки, которые не получали антикоагулянты (р<0,05).

Обсуждение

В ходе данного исследования установлено, что шанс наступления беременности значительно выше у пациенток моложе 32 лет (ОШ 3,27, 95% ДИ 1,63-6,54). Во многих исследованиях сообщается, что даже при эндометриозе легкой степени наблюдаются более высокая частота апоптоза гранулезных клеток и нарушение процессов фолликулогенеза и овуляции, которые более выражены в позднем репродуктивном возрасте [7,8]. В связи с этим после 35 лет пациенткам с бесплодием и эндометриозом рекомендовано проведение вспомогательных репродуктивных технологий. С возрастом пациенток тесно связана и длительность бесплодия. Наше исследование подтвердило, что при сроке инфертильности менее 3 лет шанс наступления беременности выше (ОШ 1,99, 95% ДИ 1,02-3,89). G. Adamson при расчете EFI также учитывал длительность бесплодия: прогностически неблагоприятной была длительность бесплодия более 3 лет [4].

Мы не выявили достоверных различий в частоте наступления беременности у пациенток с 1-2 и 3-4 стадиями эндометриоза (ОШ 1,07, 95% ДИ 0,53-2,13), что согласуется с результатами других исследований, в которых отмечена ограниченная прогностическая ценность классификации эндометриоза в отношении наступления беременности [9,10].

Распространенность эндометриоидных кист яичников, ретроцервикального эндометриоза была примерно одинаковой в двух группах пациенток. Однако наличие двусторонних эндометриом яичников достоверно снижало шанс наступления беременности (ОШ 0,30, 95% ДИ 0,09-0,94). При сравнении объема выполненной операции у пациенток двух групп нами не было выявлено значимых различий. Беременность с равной вероятностью наступала как после коагуляции, так и иссечения эндометриоидных гетеротопий (ОШ 0,92, 95% ДИ 0,47-1,83).

Вопрос о проведении лапароскопии у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, является спорным. В обзоре ESCHRЕ указано, что частота наступления беременности после ЭКО не увеличивается после хирургического удаления эндометриоидных кист диаметром менее 3 см [11]. Однако эти данные касаются только шанса наступления беременности в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий и не включают пациенток, у которых беременность наступила самопроизвольно. В то же время другими исследователями показано, что шанс наступления самопроизвольной беременности увеличивается после коагуляции эндометриодных гетеротопий при малых формах эндометриоза и оперативного лечения эндометриоидных кист [12]. Известно, что наличие эндометриоидных гетеротопий на тазовой брюшине приводит к нарушению гомеостаза в брюшной полости, а именно – к избыточной продукции перитонеальной жидкости, изменению ее состава и повышенной секреции в ней провоспалительных цитокинов и факторов роста [13,14,15]. Тщательная элиминация всех очагов эндометриоза нивелирует эти эффекты, что способствует преодолению бесплодия у молодых пациенток. Соответственно можно предположить, что эффективность лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом во многом зависит от адекватности проведенного хирургического лечения и квалификации хирурга [16,17].

На сегодняшний день накоплен большой опыт гормональной терапии эндометриоза, основной целью которой является уменьшение секреции эстрадиола яичниками вследствие временного угнетения их циклической функции. В последние годы одним из наиболее приемлемых средств для гормонотерапии эндометриоза считают диеногест в виду его хорошей переносимости и отсутствия серьезных побочных эффектов [3]. Однако мы не выявили существенного преимущества данной терапии. Возможно, это связано с тем, что эффективность диеногеста для преодоления бесплодия особенно высока в случае, если эндометриоидные разрастания не были максимально удалены во время лапароскопии в связи с высоким риском осложнений (например, в проекции мочеточников, параректальной области) [3]. В нашем исследовании во время операции производилось не только коагуляция, но и иссечение эндометриоидных гетеротопий, в том числе с диссекцией мочеточников и шейвингом прямой кишки, что, по-видимому, и определило успешность лечения бесплодия. Огра ни чением нашей работы является небольшое количество наблюдений приема диеногеста, что не позволяет нам сделать вывод о его эффективности.

Помимо лекарственных средств, снижающих секрецию эстрадиола, мы назначали препараты для улучшения имплантационных свойств эндометрия. Доказана высокая эффективность данной терапии у пациенток с невынашиванием беременности, поздними акушерскими осложнениями, бесплодием неясного происхождения [18-20]. Однако сведения о необходимости проведения прегравидарной подготовки у пациенток с эндометриозом и бесплодием крайне ограничены. В ряде исследований сообщается о нарушениях в ткани эндометрия пациенток с эндометриозом экспрессии факторов, определяющих имплантационную готовность эндометрия: интегрина ανβ3, гликоделина А, остеопонтина, рецептора 3 лизофосфатидной кислоты и HOXA10 [21-25]. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о нарушении кровотока в маточных артериях у пациенток с эндометриоидными кистами [26] и маркерами эндотелиальной дисфункции [27].

В нашем исследовании была показана высокая эффективность антикоагулянтной терапии в комплексе прегравидарной подготовки у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Механизм влияния НМГ на процесс имплантации до настоящего времени остается неизученным. Известно, что кроме антикоагулянтного действия НМГ способны снижать децидуальную экспрессию Е-кадгерина, что потенциально поддерживает дифференцировку внеклеточного трофобласта [28], подавляют активность провоспалительных цитокинов и систему комплемента, что оказывает протективное действие на синцитиотрофобласт [29], индуцируют экспрессию металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9 трофобластом с сопутствующим снижением экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеиназ для успешной инвазии трофобласта [30]. По-видимому, снижение внутриматочной перфузии, поражение эндотелия на фоне эндометриоза, дисбаланс в системе коагуляционного гемостаза вследствие применения гормональных средств предопределяют неспособность сосудистой системы матки адаптироваться к имплантации плодного яйца. Назначение препаратов, улучшающих реологические свойства крови, нивелирует тромбофилические эффекты гормональной терапии, способствует нормализации микроциркуляции эндометрия и восстановлению естественной фертильности.

Заключение

Таким образом, лапароскопическое удаление эндометриоидных гетеротопий способствует преодолению эндометриоз-ассоциированного бесплодия у пациенток репродуктивного возраста. Наиболее значимыми предикторами наступления беременности после оперативного лечения бесплодия, обусловленного наружным генитальным эндометриозом, являются возраст пациенток менее 32 лет, длительность бесплодия менее 3 лет, отсутствие двустороннего поражения яичников, назначение прегравидарной подготовки после операции. Медикаментозная коррекция должна подбираться по индивидуально составленной программе с учетом возраста пациенток, показателей овариального резерва, распространенности эндометриоза, выявленных сопутствующих гормональных отклонений и тромбофилических состояний. Эта программа обязательно должна включать терапию, направленную на адаптацию сосудистой системы матки к беременности.