Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы

DOI
10.32756/0869-5490-2018-5-64-68
Скачать статью в PDF

Ингаляционные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы, а также могут быть использованы для купирования обострений заболевания. В метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов принимают участие изоферменты цитохрома Р450 семейства 3А, синтез которых кодируется генами, имеющими высокую степень полиморфизма. Кроме того, глюкокортикостероиды являются субстратами Р-гликопротеина, кодируемого геном множественной лекарственной устойчивости, который также обладает высокой степенью полиморфизма. Изменение уровня метаболизма ингаляционных глюкокортикостероидов, а также их активного транспорта через клеточную мембрану может оказывать влияние на эффективность и безопасность этих лекарственных средств. В настоящее время проводится поиск других возможных геновкандидатов, которые на том или ином этапе могут повлиять на действие ингаляционных глюкокортикостероидов. Целью данного обзора было обобщить имеющуюся информацию о фармакогенетических особенностях ингаляционных глюкокортикостероидов и механизмах межиндивидуальной вариабельности их эффективности и безопасности в терапии бронхиальной астмы.

Метки статьи

бронхиальная астма, ингаляционные глюкокортикостероиды, цитохром Р450

Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, развивающееся у людей любого возраста [1]. В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит бронхиальная гиперреактивность, которая приводит к развитию обратимой бронхиальной обструкции, проходящей спонтанно или под действием специфической терапии. Клинически бронхиальная астма проявляется повторяющимися эпизодами одышки, чувства заложенности в груди, кашля, появлением свистящих хрипов [2]. В результате частых и длительных приступов возникают нарушения в кислородном балансе организма и инфекционные осложнения, а в конечном итоге нарушается функция других органов и систем. В мире бронхиальной астмой страдают около 300 миллионов человек [1].

Для лечения бронхиальной астмы применяют патогенетические лекарственные средства, позволяющие контролировать течение заболевания, а также препараты неотложной помощи, используемые при обострениях [1,3]. Ингаляционные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы, а также могут быть использованы для купирования ее обострений [1]. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ингаляционные препараты обладают высокой селективностью, т.е. преимущественно оказывают противовоспалительное действие в дыхательных путях и вызывают минимальные системные проявления. Тем не менее, у некоторых пациентов, особенно с тяжелыми формами бронхиальной астмы, возможно развитие системных нежелательных лекар ственных реакций, включая подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [4,5], изменение метаболизма костной ткани [6-8], снижение скорости роста у детей [9,10], нарушение свертывания крови [11,12], образование катаракты и глаукомы [13,14]. К местным нежелательным эффектам ингаляционных глюкокортикостероидов относятся орофарингеальный кандидоз (525% больных), дисфония (5-58%), рефлекторный кашель и фарингит (4-25%) [15-18]. В клиническом исследовании среди 639 детей с бронхиальной астмой развитие хотя бы одного из указанных местных нежелательных эффектов при лечении ингаля ционными глюкокортикостероидами было отмечено у 63,3% детей младше 6 лет и 59,5% детей старшего возраста [19].

Существует еще одна проблема, связанная с приемом ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме, – это вариабельная чувствительность к данным препаратам [20,21]. У части больных бронхиальная астма плохо поддается лечению и характеризуется относительной резистентностью к глюкокортикостероидам [1], а примерно в 30% случаев терапия ингаляционными глюкокортикостероидами оказывается неэффективной [20,22]. Вариабельность эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов может быть связана с особенностями их абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации из организма. При ингаляционном введении приблизительно 10-20% дозы глюкокортикостероидов попадает в дыхательные пути, остальная же часть проглатывается и всасывается в желудочно-кишечном тракте [23]. Соответственно, метаболизм ингаляционных глюкокортикостероидов происходит в основном в клетках дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Одним из факторов, определяющих терапевтический эффект, т.е. местную противовоспалительную активность ингаляционных глюкокортикостероидов, является уровень их метаболизма. Быстрая инактивация активного вещества в легочной ткани может привести к снижению местной эффективности препарата. С другой стороны, нежелательные системные реакции ингаляционных глюкокортикостероидов зависят от количества активного вещества, поступающего в системный кровоток, т.е. от системной биодоступности, которая складывается из ингаляционной и оральной биодоступности.

Изоферменты цитохрома Р450

В метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов принимают участие изоферменты цитохрома Р450 (CYP) семейства 3А [24]. Метаболизм в печени происходит преимущественно под действием изофермента CYP3A4, в клетках легочной ткани – под действием CYP3A5. Считается, что CYP3A7 активен только в печени плода, а к 6-12 месяцам жизни его активность снижается [25]. Однако последние исследования показали наличие экспрессии CYP3A5 и CYP3A7 в клетках печени у взрослых, а CYP3A7 – в клетках легочной ткани [26,27]. Активность системы цитохрома Р450 зависит от многих факторов. Различные вещества способны как индуцировать, так и ингибировать активность неко торых изоформ. Кроме того, одним из факторов, определяющих межиндивидуальную вариабельность биотрансформации веществ при участии изоферментов системы цитохрома Р450, является полиморфизм генов, кодирующих соответствующие изоферменты. Вариан тами таких полиморфизмов могут быть точечные замены нуклеотидов, делеции или дупликации. В результате может происходить снижение или повышение активности или концентрации кодируемых белков [28]. Таким образом, изменение метаболизма ингаляционных глюкокортикостероидов, обусловленное полиморфизмом различных генов, может быть причиной межиндивидуальных различий эффективности и безопасности этих лекарственных средств.

В 2013 году в клиническом исследовании у 268 детей с бронхиальной астмой было показано влияние аллеля CYP3A4*22 гена, кодирующего CYP3A4, на эффективность терапии ингаляционным флутиказона пропионатом, которую оценивали с помощью специального вопросника. При генотипировании у 20 человек был выявлен аллель CYP3A4*22 Т (С/Т), остальные респонденты были гомозиготами и имели генотип С/С. Гомозигот по Т аллелю идентифицировано не было. Эффективность флутиказона пропионата достоверно отличалась у гомозигот и гетерозигот. Присутствие Т аллеля, отвечающего за снижение активности изофермента CYP3A4, было ассоциировано с повышением эффективности терапии [29].

В 2015 году в исследовании у 64 детей в возрасте от 2 до 17 лет с бронхиальной астмой изучали влияние полиморфизмов генов семейства CYP3A на эффективность терапии ингаляционным беклометазона дипропионатом, которую также оценивали с помощью вопросника [30]. Два полиморфных варианта гена CYP3A5 были ассоциированы с улучшением контроля над течением бронхиальной астмы. У пациентов с генотипом CYP3A5*3/*3 эффективность ингаляционного глюкокортикостероида была выше, чем у носителей генотипов CYP3A5*1/*3 и CYP3A5*1/*1. Большинство представителей европеоидной расы являются гомозиготами по полиморфному варианту CYP3A5*3, отвечающего за экспрессию неактивной формы изофермента CYP3A5 [30].

Тем не менее, влияние данных и других полиморфизмов генов, кодирующих изоферменты системы цитохрома Р450, которые участвуют в метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов, на эффективность препаратов этой группы нуждается в дополнительном изучении.

Р-гликопротеин

Еще один фактор, влияющий на фармакокинетику ингаляционных глюкокортикостероидов, – активность транспортных белков, субстратами которых являются глюкокортикостероиды. Р-гликопротеин представляет собой трансмембранный АТФ-зависимый белок-переносчик, кодируемый геном множественной лекарственной устойчивости MDR1 (ABCB1). Экспрессия Р-гликопротеина происходит на цитоплазматической мембране энтероцитов, гепатоцитов, клеток проксимальных почечных канальцев, а также эндотелиоцитов гистогематических барьеров [28]. Субстратами Р-гликопротеина являются многие лекарственные средства, в том числе глюкокортикостероиды. При помощи данного транспортера осуществляется активный процесс выведения глюкокортикостероидов из клетки. Во многих исследованиях была показана зависимость эффективности терапии глюкокортикостероидами от полиморфизмов гена MDR1 [31-33]. Полиморфизм С3435T гена MDR1 оказывал влияние на эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой [33]. Таким образом, изменение экспрессии данного белка также может определять межиндивидуальную вариабельность эф фек тивности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой.

Глюкокортикостероидные рецепторы

Действие ингаляционных глюкокортикостероидов опосредуется связыванием с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме клетки. В результате происходит отщепление шаперонов, в том числе белков теплового шока, активация комплекса глюкокортикостероид-рецептор и транспортировка его в ядро клетки, где он связывается со специфическими участками ДНК, расположенными в промоторных участках стероид-отвечающего гена, и оказывает ингибирующее или активирующее геномное действие [34]. Данный комплекс может давать и непрямой геномный эффект путем прямого взаимодействия с факторами транскрипции, такими как активирующий протеин АР-1 и ядерный фактор каппа В (NF-kB), что в итоге приводит к снижению синтеза в клетках провоспалительных цитокинов, индуцибельной синтазы оксида азота, циклооксигеназы 2, фосфолипазы А2, эндотелина 1, молекул адгезии лейкоцитов и др. Кроме того, существуют данные о внегеномном действии комплекса глюкокортикостероид-рецептор посредством мембранных рецепторов и вторичных мессенджеров [35]. Нарушение функции любого фактора в цепочке действия ингаляционных глюкокортикостероидов может привести к изменению их эффективности и безопасности.

Наиболее изученным фактором является связывание с глюкокортикостероидным рецептором. Изменение аффинности рецептора или его транслокация, на при мер, вследствие фосфорилирования циклин зависимыми киназами и митоген активируемыми про теин киназами (МАРК), может способствовать снижению действия глюкокортикостероидов. Экспрессия глюкокортикостероидного рецептора кодируется геном NR3C1 [36]. Существуют две основные изоформы глюкокортикостероидного рецептора: альфа-изоформа, обладающая высоким аффинитетом к глюкокорти костероидам и способная связываться с ДНК и транскрипционными факторами, и бета-изоформа, связывающаяся только с ДНК, но не с транскрипционными факторами, и не взаимодействующая с глюкокортикостероидами [36]. Нарушение баланса альфа- и бета-форм глюкокортикостероидного рецептора в клетке может привести к изменению эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов. К факторам, способным повлиять на этот баланс, относятся воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухолей альфа и интерлейкин-1. В настоящее время широко изучаются полиморфизмы гена NR3C1, кодирующего глюкокортикостероидный рецептор. Было показано влияние около 40 полиморфных вариантов данного гена на функцию глюкокортикостероидного рецептора [37], а также на эффективность и безопасность терапии кортикостероидами [33,38-41]. Например, полиморфизмы rs104893908, rs104893914, rs104893910, rs41423247, rs6195 данного гена оказывали влияние на эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой [33,40,41], хотя в литературе имеются и противоположные данные [42], что требует дальнейшего изучения данного вопроса.

Другие гены-кандидаты

В фармакогенетических исследованиях ведется поиск и других возможных генов-кандидатов, которые на том или ином этапе могут повлиять на действие ингаляционных глюкокортикостероидов. В 2009 году было показано, что эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой зависит от полиморфизмов rs4980524, rs6591838, rs2236647 гена стрессиндуцированного фосфопротеина 1 STIP1, влияющего на функцию белка теплового шока 70 (HPS70) [43]. Возможно, модуляция экспрессии HPS70 изменяет образование комплекса глюкокортикостероидный рецептор-глюкокортикостероид, что, в свою очередь, отражается на эффективности лекар ственных средств.

В 2005 году было выявлено статистически значимое изменение эффективности терапии будесонидом у мутантных гомозигот по полиморфному маркеру rs2230739 гена ADCY9 аденилатциклазы 9 [44]. Возможно, в данном случае играет роль внегеномный механизм действия комплекса рецептор-глюкокортикостероид, опосредованный вторичными посредниками, в частности, аденилатциклазой. В другом исследовании эффективность и безопасность ингаляционных кортикостероидов у больных бронхиальной астмой зависели от полиморфного маркера rs242941 (G>T) гена, кодирующего рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона (CRHR1), который влияет на уровень эндогенных глюкокортикостероидов [45]. Позднее в 2011 году была продемонстрирована взаимосвязь между эффективностью терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой и полиморфизмом rs37973 (A>G) глюкокортикоид-индуцированного транскрипционного гена-1 (GLCCI1) [46]. Изучались также полиморфизмы гена TBX21, кодирующего транскрипционный фактор Т-бета 21. Последний индуцирует дифференцировку наивных Т лимфоцитов в сторону Т-хелперов 1 типа и снижает образование Тхелперов 2 типа. Замена гистидина на глутамин в позиции 33 полиморфизма rs2240017 данного гена приводит к повышению эффективности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой [47,48]. В 2012 году было продемонстрировано влияние полиморфизмов rs3127412 (C>T) и rs6456042 (A>C) T-гена, кодирующего мезодермальный транскрипционный фактор, на эффективность ингаляционных глюкортикостероидов [49]. Ранее в 2010 году была показана статистически значимая разница эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме у мутантных гомозигот по полиморфному маркеру rs2781667 гена аргиназы 1 (ARG1) по сравнению с немутантными гомозиготами [50]. В 2009 году был выявлен полиморфизм гена рецептора нейрокинина 2 (NK2R), который, возможно, изменяет активность биологически активного пептида нейрокинина А, принимающего участие в воспалительном процессе [48]. Замена глицина на глутамат в позиции 231 данного гена сопровождалась статистически значимым снижением эффективности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой. В литературе имеются данные о влиянии полиморфизма rs28364072 гена низкоаффинного рецептора иммуноглобулина E (FCER2), являющегося ключевым регулятором IgE-опосредованного иммунного ответа, на эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхильной астмой [51]. В табл. 1 представлены указанные гены-кандидаты.

ТАБЛИЦА 1. Гены-кандидаты, полиморфизм которых может влиять на эффективность терапии инглаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой
Ген Полиморфизм rs Комментарии
CYP3A4 *22 522-191C>T rs35599367 Снижение активности изофермента; ассоциирован с улучшением контроля над течением астмы [34]
CYP3A5 *3 689-1G>A rs776746 Экспрессия неактивной формы изофермента; ассоциирован с улучшением контроля над течением астмы [35] /td>
MDR1 (ABCB1) *6 3435C>T rs1045642 Снижение экспрессии Р-гликопротеина; ассоциирован с резистентностью к ингаляционным глюкокортикостероидам [38]
NR3C1 142675126T>A rs104893908 Резистентность к глюкокортикостероидам [38,45,46]
142662279C>T rs104893914
142661547A>C rs104893910
647C>G rs41423247
143399752A>G rs6195=rs56149945
FCER2 2206T>C rs 28364072 Влияние на регуляцию IgE-опосредованного иммунного ответа; ассоциирован с ухудшением контроля над течением бронхиальной астмы [51]
STIP1 64191787G>T rs4980524 Влияет на функцию белка теплового шока 70; ассоциирован с улучшением ОФВ1
64191884A>G rs6591838 на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидами [43]
64197133C>T rs2236647
NK2R G231E G>A Влияние на активность нейрокинина А; ассоциирован с улучшением ОФВ1 на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидами [48]
ARG1 57+665C>T rs2781667 С аллель ассоциирован со снижением эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов [50]
TBX21 H33Q C>G rs 2240017 Влияет на функцию транскрипционного фактора Т-бет 21; ассоциирован с улучшением ОФВ1 при терапии ингаляционными глюкокортикостероидами [47,48]
GLCCI1 7968245A>G rs37973=rs37972 Ассоциирован с улучшением ответа на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами [46]
T-ген 166122073C>T rs3127412 Отвечает за экспрессию мезодермального транскрипционного фактора; влияние
166121254A>C rs6456042 на ОФВ1 на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидами [49]
CRHR1 45815154G>T rs242941 Ассоциирован с улучшением ответа на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами [45]
ADCY9 3983435A>G rs2230739 Мутантный аллель ассоциирован с улучшением ОФВ1 на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидами [44]

Заключение

Фармакогенетические исследования могут иметь большое значение в изучении эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой. Генетические особенности пациентов могут оказать помощь как в непосредственном выборе того или иного ингаляционного глюкокортикостероида в зависимости от его фармакокинетических свойств, так и в подборе дозы лекарственного препарата, что может сособствовать повышению эффективности терапии и снижению риска развития нежелательных лекарственных реакций.

Используемые источники

  1. Global Strategy For Asthma Management and Prevention, 2018.
  2. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. 5-е изд., испр. и доп. 2017. [The national program “Bronchial asthma in children. The strategy of treatment and prevention.” 5th edition, revised and updated 2017 (In Russ.)].
  3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы, 2016. [Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of bronchial asthma, 2016 (In Russ.)].
  4. Clark DJ, Lipworth BJ. Adrenal suppression with chronic dosing of fluticasone propionate compared with budesonide in adult asthmatic patients. Thorax 1997;52(1):55-8.
  5. Lipworth BJ, Clark DJ, McFarlane LC. Adrenocortical activity with repeated twice daily dosing of fluticasone propionate and budesonide given via a large volume spacer to asthmatic school children. Thorax 1997;52(8):686-9.
  6. Ip M, Lam K, Yam L, et al. Decreased bone mineral density in premenopausal asthma patients receiving long-term inhaled steroids. Chest 1994;105(6):1722-7.
  7. Wisniewski AF, Lewis SA, Green DJ, et al. Cross sectional investigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma. Thorax 1997;52(10):853–60.
  8. Hanania NA, Chapman KR, Sturtridge WC, et al. Dose-related decrease in bone density among asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 1995;96(5 Pt 1):571-9.
  9. Littlewood JM, Johnson AW, Edwards PA, Littlewood AE. Growth retardation in asthmatic children treated with inhaled beclomethasone dipropionate. Lancet 1988;1:115-116.
  10. Allen DB, Mullen M, Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth. J Allergy Clin Immunol 1994;93:967-76.
  11. Mak VH, Melchor R, Spiro SG. Easy bruising as a side-effect of inhaled corticos- teroids. Eur Respir J 1992;5(9):1068-74.
  12. Roy A, Leblanc C, Paquette L, et al. Skin bruising in asthmatic subjects treated with high doses of inhaled steroids: frequency and association with adrenal func- tion. Eur Respir J 1996;9(2):226-31.
  13. Urban RC, Cotlier E. Corticosteroid-induced cataracts. Surv Ophthalmol 1986;31(2):102-10.
  14. Opatowsky I, Feldman RM, Gross R, Feldman ST. Intraocular pressure elevation associated with inhalation and nasal corticosteroids. Ophthalmology 1995;102(2): 177-9.
  15. Buhl R. Local oropharyngeal side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma. Allergy 2006;61:518–26.
  16. Kelly HW, Nelson HS. Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids. J A llergy Clin Immunol 2003;112:469-78.
  17. Roland NJ, Bhalla RK, Earis J. The local side effects of inhaled corticosteroids: current understanding and review of the literature. Chest 2004;126(1):213–9.
  18. Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. A m J Respir Crit Care Med 1998;157:51-3.
  19. Dubus JC, Marguet C, Deschildre A, et al. Local side-effects of inhaled corticos- t eroids in asthmatic children: influence of drug, dose, age, and device. Allergy 2001;56(10):944–8.
  20. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-8.
  21. Drazen JM, Silverman EK, Lee TH. Heterogeneity of therapeutic responses in asthma. Br Med Bull 2000;56:1054–70.
  22. Chan MT, Leung DY, Szefler SJ, Spahn JD. Difficult-to-control asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;101: 594-601.
  23. Derendorf H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of inhaled cortic osteroids in relation to efficacy and safety. Respir Med 1997;91(Suppl. A): 22-8.
  24. Murai T, Reilly CA, Ward RM, Yost GS. The inhaled glucocorticoid fluticasone propionate efficiently inactivates cytochrome P450 3A5, a predominant lung P450 enzyme. Chem Res Toxicol 2010;23:1356–64.
  25. Leeder JS, Gaedigk R, Marcucci KA, et al. Variability of CYP3A7 expression in human fetal liver. J Pharmacol Exp Ther 2005;314:626-35.
  26. Koch I, Weil R, Wolbold R, et al. Interindividual variability and tissue specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. Drug Metab Dispos 2002; 30:1108-14.
  27. Leclerc J, Tournel G, Courcot-Ngoubo Ngangue E, et al. Profiling gene express ion of whole cytochrome P450 superfamily in human bronchial and peripheral l ung tissues: Differential expression in non-small cell lung cancers. Biochimie 2010;92:292-306.
  28. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика: учеб. пособие. Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. М.: ГЭО- ТАР-Медиа, 2007, 248 с. [Sychev DA, Ramenskaya GV, Ignatiev IV, Kukes VG. C linical pharmacogenetics. Ed. VG Kukes, NP Bochkov. M.: GEOTAR-Media, 2 007; 248 (In Russ.)].
  29. Stockmann C, Fassl B, Gaedigk R, et al. Fluticasone propionate pharmacogenetics: CYP3A4*22 polymorphism and pediatric asthma control. J Pediatr 2013; 162:1222-7.
  30. Stockmann C, Reilly CA, Fassl B, et al. Effect of CYP3A5*3 on asthma control a mong children treated with inhaledbeclomethasone. J Allergy Clin Immunol 2015;136(2):505-7.
  31. Zhou Z, Hua Y, Liu J, et al. Association of ABCB1/MDR1 polymorphisms in patients with glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head: Evidence for a meta-analysis. Gene 2015;569(1):34-40.
  32. Cuppen BV, Pardali K, Kraan MC, et al. Polymorphisms in the multidrug-resistance 1 gene related to glucocorticoid response in rheumatoid arthritis treatment. Rheumatol Int 2017;37(4):531-6.
  33. Миронова Ж.А., Трофимов В.И., Дубина М.В. Фармакогенетические аспекты терапевтически резистентной бронхиальной астмы. Пульмонология 2013;(6):5-10 [Mironova ZhA, Trofimov VI, Dubina MV. Pharmacogenetic aspects of therapeutically resistant bronchial asthma. Pulmonology 2013;6:5-10 (In Russ.)]
  34. Hebbar PB, Archer TK. Chromatin remodeling by nuclear receptors. Chromosoma 2003;111:495-504.
  35. Cato AC, Nestl A, Mink S. Rapid actions of steroid receptors in cellular signaling pathways. Sci STKE 2002;138:RE9.
  36. Lu NZ, Cidlowski JA. The origin and functions of multiple human glucocorticoid receptor isoforms. Ann N Y Acad Sci 2004;1024:102-23.
  37. Bray PJ, Cotton RG. Variations of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1): pathological and in vitro mutations and polymorphisms. Hum Mutat 2003;21(6):557-68.
  38. Kaymak CM, Karabulut HG, Yurur Kutlay N, et al. Association between N363S and BclI polymorphisms of the glucocorticoid receptor gene (NR3C1) and gluco- corticoid side effects during childhood acute lymphoblastic leukemia treatment. Turk J Haematol 2017 Feb 9. doi: 10.4274/tjh.2016.0253.
  39. Zhou Z, Hua Y, Liu J, et al. Association of ABCB1/MDR1 polymorphisms in patients with glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head: Evidence for a meta-analysis. Gene 2015;569(1):34-40.
  40. Pietras T, Panek M, Tworek D, et al. The Bcl I single nucleotide polymorphism of the human glucocorticoid receptor gene h-GR/NR3C1 promoter in patients with bronchial asthma: pilot study. Mol Biol Rep 2011;38(6):3953-8.
  41. Panek M, Pietras T, Antczak A, Fabijan A, et al. The N363S and I559N single nucleotide polymorphisms of the h-GR/NR3C1 gene in patients with bronchial asthma. Int J Mol Med 2012;30(1):142-50.
  42. Szczepankiewicz А, Breborowicz Р, Sobkowiak Popiel A. No association of glucocorticoid receptor polymorphisms with asthma and response to glucocorticoids. Adv Med Sci 2008;53(2):245-50.
  43. Hawkins GA, Lazarus R, Smith RS, et al. The glucocorticoid receptor heterocomplex gene STIP1 is associated with improved lung function in asthmatic sub- jects treated with inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2009;123(6): 1376–83.
  44. Tantisira KG, Small KM, Litonjua AA, et al. Molecular properties and pharmacogenetics of a polymorphism of adenylyl cyclase type 9 in asthma: interaction between beta-agonist and corticosteroid pathways. Hum Mol Genet 2005;14(12): 1671-7.
  45. Tantisira KG, Lake S, Silverman E, et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet 2004;13:1353–9.
  46. Tantisira KG, Lasky-Su J, Harada M, et al. Genomewide association between GLCCI1 and response to glucocorticoid therapy in asthma. N Engl J Med 2011; 3 65(13):1173–83.
  47. Tantisira KG, Hwang ES, Raby BA, et al. TBX21: a functional variant predicts i mprovement in asthma with the use of inhaled corticosteroids. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(52):18099-104.
  48. Ye YM, Lee HY, Kim SH, et al. Pharmacogenetic study of the effects of NK2R G231E G>A and TBX21 H33Q C>G polymorphisms on asthma control with i nhaled corticosteroid treatment. J Clin Pharm Ther 2009;34(6):693–701.
  49. Tantisira KG, Damask A, Szefler SJ, et al; SHARP Investigators. Genome-wide a ssociation identifies the T gene as a novel asthma pharmacogenetic locus. Am J Respir Crit Care Med 2012;185(12):1286–91.
  50. Vonk JM, Postma DS, Maarsingh H, et al. Arginase 1 and arginase 2 variations associate with asthma, asthma severity and beta2 agonist and steroid response. P harmacogenet Genomics 2010;20:179–86.
  51. Tantisira KG, Silverman ES, Mariani TJ, et al. FCER2: a pharmacogenetic basis for severe exacerbations in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1285–12

Версия на английском языке