Эффективность и безопасность нарлапревира / ритонавира в комбинации с даклатасвиром у ранее не получавших противовирусную терапию больных хроническим гепатитом С без цирроза печени, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1b

Скачать статью в PDF

Цель

Изучение эффективности и безопасности отечественного ингибитора NS3-протеазы нарлапревира / ритонавира в комбинации с NS5A-ингибитором даклатасвиром у первичных больных хроническим гепатитом С без цирроза печени, инфицированных вирусом гепатита С (HCV) генотипа 1b.

Материалы и методы

В многоцентровое открытое исследование II фазы (NCT03485846) включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с хроническим гепатитом С, ранее не получавших противовирусную терапию и инфицированных HCV генотипа 1b. Все пациенты получали нарлапревир 200 мг один раз в сутки, ритонавир 100 мг один раз в сутки и даклатасвир 60 мг один раз в сутки в течение 12 недель. Уровень HCV RNA измеряли с помощью TaqMan HCV Quantitative Test, версия 2.0 (Roche Diagnostics), c нижним порогом количественного определения и обнаружения 15 МЕ/мл. В статье приводятся промежуточные результаты исследования.

Результаты

Динамику вирусной нагрузки анализировали у 51 пациента (24 мужчины, средний возраст 42,5±10,6 года). Через 2 недели терапии HCV RNA не определялась у 52,9% пациентов, через 4 недели – у 94,1%, через 6 и 8 недель – у 100%. Вирусологический ответ на момент окончания терапии был достигнут у 100 (98%) из 102 пациентов, начавших лечение, а стойкий вирусологический ответ через 4 недели после завершения противовирусной терапии – у 73 (92%) из 79 больных, которых наблюдали в течение указанного срока. Все нежелательные явления были легкими или средне-тяжелыми. Серьезных или тяжелых нежелательных явлений не зарегистрировано.

Заключение

Результаты промежуточного анализа исследования продемонстрировали высокую эффективность и безопасность нарлапревира/ритонавира в комбинации с даклатасвиром.

Ключевые слова

Хронический гепатит С, противовирусная терапия, нарлапревир, даклатасвир.

Хронический гепатит С (ХГС) остается важной медицинской проблемой в мире, несмотря на снижение в последнее десятилетие числа инфицированных до 71 млн [1]. В настоящее время оптимальным методом противовирусной терапии (ПВТ) ХГС считают лечение без применения препаратов интерферонового ряда [2-5]. Одним из вариантов комбинированной ПВТ является сочетание ингибиторов NS3-протеазы и ингибиторов NS5A-репликативного комплекса. Примерами могут служить асунапревир + даклатасвир [6], симепревир + даклатасвир [7-9], равидасвир + данопревир/ритонавир [10], омбитасвир + паритапревир/ритонавир (2D-терапия) [11].

В 2015 г. в Российской Федерации на основании клинического исследования PIONEER был зарегистрирован первый отечественный NS3-ингибитор нарлапревир [12], который подавляет сериновую протеазу HCV генотипа 1 путем обратимого ковалентного связывания с активным участком фермента с помощью кетоамидной функциональной группы [13-15]. Нарлапревир является субстратом CYP3A4, что позволяет применять его совместно с бустирующим агентом ритонавиром с целью снижения дозы и кратности приема до одного раза в сутки [12,16-18]. Результаты доклинических и клинических исследований, включая регистрационное исследование III фазы PIONEER, свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности нарлапревира, применяемого совместно с ритонавиром. Таким образом, нарлапревир сегодня занимает одно из основных мест среди ингибиторов протеазы первого поколения второй волны [12,19,20].

Даклатасвир – прямой ингибитор NS5A-белка HCV – мультифункционального протеина, играющего клю чевую роль как в репликации HCV RNA, так и в сборке вирионов [21]. Даклатасвир в пикомолярных концентрациях обладает активностью в отношении вируса всех генотипов. Препарат является субстратом CYP3A4 P450, поэтому его концентрация может повышаться при применении сильных ингибиторов CYP3A4, например, ритонавира. Однако при сочетании с ритонавиром снижение дозы даклатасвира до 30 мг/сут не требуется; препарат может применяться в стандартной дозе 60 мг/сут [22]. Даклатасвир обладает синергетическим эффектом при совместном применении с ингибитором NS3-протеазы асунапревиром. Результаты клинического исследования HALLMARK-DUAL по изучению эффективности комбинации даклатасвир + асунапревир послужили теоретическим обоснованием проведения исследования по оценке эффективности и безопасности применения нарлапревира/ритонавира в комбинации с даклатасвиром для лечения больных ХГС, инфицированных HCV генотипа 1b [23]. При планировании настоящего исследования были учтены и уроки исследования HALLMARK-DUAL [23]. В первую очередь это касается зависимости эффективности лечения от исходного полиморфизма в аминокислотных позициях 31 и/или 93 белка NS5A HCV. При наличии аминокислот "дикого" типа (L31 и Y93) частота стойкого вирусологического ответа (СВО) была близка к 100%, тогда как в случае аминокислотных замен, связанных с лекарственной устойчивостью, снижалась в 2-3 раза [24]. В связи с этим в клиническое исследование комбинации нарлапревир/ритонавир + даклатасвир не включали пациентов, имеющих такие аминокислотные замены.

Важные данные были получены в исследовании COMMIT по изучению эффективности и безопасности комбинации симепревира с даклатасвиром при лечении больных ХГС, инфицированных HCV генотипа 1b [9]. У больных компенсированным циррозом печени (ЦП) эффективность ПВТ была ниже, чем у пациентов с F3 стадией фиброза по METAVIR, а случаи вирусологической неудачи чаще встречались именно среди больных с ЦП. Соответственно, пациентов с F4 стадией фиброза печени по METAVIR не включали в настоящее исследование.

При разработке дизайна исследования учитывали также результаты исследования LEAGUE-1 по изучению эффективности и безопасности комбинации симепревира с даклатасвиром у больных ХГС, инфицированных HCV генотипа 1 [7]. Во-первых, эффективность 12- и 24-недельной терапии оказалась сходной, в связи с чем срок лечения схемой нарлапревир/ритонавир + даклатасвир составил 12 недель. Во-вторых, у больных с ЦП наблюдалось снижение эффективности комбинации симепревир + даклатасвир (особенно в группе пациентов с "нулевым" ответом на "двойную" терапию), что подтверждало нецелесообразность включения в настоящее исследование таких пациентов. В-третьих, случаи вирусологической неэффективности в основном отмечались у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1а, поэтому в исследование нарлапревира/ритонавира + даклатасвира включали только пациентов с HCV генотипа 1b. Наконец, в-четвертых, в очередной раз была показана зависимость эффективности лечения от исходного полиморфизма L31 и/или Y93 в области NS5A-региона HCV.

Целью настоящего исследования было изучение эффективности и безопасности отечественного ингибитора NS3-протеазы нарлапревира, применяемого с ритонавиром, в комбинации с NS5A-ингибитором даклатасвиром у не получавших ранее ПВТ больных ХГС без ЦП, инфицированных HCV генотипа 1b.

Материал и методы

Эффективность и безопасность нарлапревира/ритонавира в комбинации с даклатасвиром в настоящее время изучается в многоцентровом открытом исследовании II фазы, зарегистрированном в базе данных ClinicalTrials.gov под номером NCT03485846. Проведение данного исследования было разрешено Министерством здравоохранения Российской Федерации и одобрено Советом по этике Министерства Здравоохранения Рос сийской Федерации, а также Неза ви си мыми этическими комитетами всех клинических центров, принимавших участие в исследовании. Исследование проводилось в соответствии с принципами надлежащей клинической практики согласно действующему российскому законодательству. Все больные до начала участия в исследовании дали письменное информированное согласие.

Критерии отбора. В исследования включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с подтвержденным диагнозом ХГC, ранее не получавших ПВТ и инфицированных HCV генотипа 1b. Критериями включения в исследования были: концентрация HCV RNA на момент скрининга ≥10000 МЕ/мл; отсутствие признаков ЦП (биопсия печени в течение 2 лет до скрининга, указывающая на отсутствие ЦП, эластометрия с помощью аппарата Fibroscan® с результатом ≤12,5 кПа в течение 6 месяцев до начала лечения или FibroTest® ≤0,48 и APRI ≤1 на скрининге); соответствие лабораторным критериям на скрининге (АЛТ≤10 верхних границ нормы, Hb ≥12 г/дл у мужчин и ≥11 г/дл у женщин, количество тромбоцитов ≥50000 клеток/мм3, МНО ≤1,5 верхних границ нормы за исключением пациентов с гемофилией, сывороточный альбумин ≥3 г/дл, прямой билирубин ≤1,5 верхних границ нормы, HbA1c ≤10%, клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥60 мл/мин); отсутствие клинически значимых отклонений ЭКГ на скрининге. Все женщины и мужчины, способные иметь детей, использовали приемлемые методы контрацепции для предупреждения беременности в ходе исследования.

Критериями невключения в исследование были: предшествовавший опыт противовирусной терапии ХГС; сопутствующие HBV- или ВИЧ-инфекция; трансплантация в анамнезе; наличие онкологических, тяжелых психических и других заболеваний, которые не позволяли пациенту принять участие в исследовании. Из исследования исключали также пациентов, у которых на этапе скрининга выявлялись аминокислотные замены в NS5A-белке, связанные с лекар ственной устойчивостью: Y93C/H/N/S и/или L31F/M/V/I.

Схема лечения. Все больные, соответствовавшие критериям отбора в исследование, в течение 12 недель получали нарлапревир 200 мг один раз в сутки, ритонавир 100 мг один раз в сутки и даклатасвир 60 мг один раз в сутки. После завершения лечения всех пациентов наблюдали в течение 24 недель (рис. 1).

Дизайн исследования
Рис. 1. Дизайн исследования НВО – непосредственный вирусологический ответ, СВО – стойкий вирусологический ответ

Уровень HCV RNA измеряли с помощью TaqMan HCV Quantitative Test, версия 2.0 (Roche Diagnostics), c нижнимпорогом количественного определения и обнаружения 15 МЕ/мл.

Оценка эффективности. За первичную конечную точку эффективности была принята частота СВО через 12 недель после завершения терапии (СВО12). К вторичным конечным точкам эффективности отнесены частота вирусологического ответа на момент окончания терапии, или непосредственного вирусологического ответа (НВО), СВО через 4 недели (СВО4) и 24 недели после завершения терапии (СВО24), вирусологического прорыва, рецидива. По протоколу при наступлении вирусологического прорыва исследуемую терапию следовало полностью прекратить. Вирусологический прорыв определяли как увеличение уровня HCV RNA на 1 log10 и более по сравнению с самым низким показателем или определяемый уровень HCV RNA во время лечения после первоначального снижения ниже предела обнаружения.

Оценка безопасности. Оценивали частоту нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ, а также частоту любых НЯ, которые привели к отмене изучаемых препаратов, частоту существенных изменений показателей жизненно важных функций и клинико-лабораторных показателей.

Статистический анализ. Статистический анализ данных проводили в выборке всех включенных в исследование пациентов, получивших по крайней мере одну дозу исследуемой терапии (Full Analysis Set – FAS). Для описательной статистики непрерывные переменные представлены с указанием среднего значения, медианы, перцентилей 25 и 75, стандартного отклонения, минимального и максимального значения, количества имеющихся наблюдений. Кате гориальные данные представлены в виде абсолютных и относительных частот в каждой категории.

В ходе статистического анализа оценивали превосходство комбинации нарлапревир/ритонавир + даклатасвир по частоте СВО12 над "историческим" контролем, в качестве которого использовали частоту СВО (90%) у аналогичных пациентов, получавших симепревир в комбинации с пегилированными интерферонами [25]. Считалось, что если нижняя граница 95% доверительного интервала для зарегистрированной частоты СВО12 превысит контрольное значение минус 12% (т.е составит минимум 78%), то частота излечения при применении изучаемого режима будет расцениваться как не уступающая контрольному показателю.

Результаты

В статье приводятся промежуточные результаты исследования по состоянию на 31 марта 2018 г. (исходная демографическая характеристика первой половины пациентов, n=51) и 25 мая 2018 г. (102 пациента, завершившие терапию, из которых у 79 доступны показатели CВО4). Выборка оценки безопасности включала всех пациентов, получивших по крайней мере одну дозу исследуемой терапии; в промежуточный анализ безопасности включена первая половина пациентов (n=51; по состоянию на 31 марта 2018 г.).

Характеристика пациентов. В исследовании комбинированной схемы терапии нарлапревир/ритонавир + даклатасвир было скринировано 140 больных. Этап скрининга не прошли 35 пациентов по следующим причинам: наличие аминокислотных замен в NS5A-белке, связанных с лекарственной устойчивостью: Y93C/H/ N/S и/или L31F/M/V/I, генотип HCV не 1b (n=7), изменения лабораторных показателей (n=10), HCV RNA <10000 МЕ/мл (n=1), невозможность соблюдения процедур протокола (n=2). У некоторых выбывших на этапе скрининга пациентов отмечалось сочетание нескольких указанных причин. Лечение в рамках протокола клинического исследования начали 105 пациентов.

Как указано выше, в статье приводятся исходные клинико-демографические показатели у 51 пациента, включенного в исследование до 31 марта 2018 г. Доли мужчин и женщин среди них были практически одинаковыми – 47,1% и 52,9%, соответственно (табл. 1). Возраст пациентов варьировался от 26 до 69 лет (в среднем 42,5±10,6 года). Все пациенты принадлежали к европеоидной расе. Длительность анамнеза ХГС составляла от 6 мес до 21,5 лет, медиана – 6,4 лет. Более половины больных (66,7%) на момент включения в исследование имели сопутствующие заболевания. Чаще всего (у 19,6%) диагностировали заболевания гепатобилиарной системы. Сопутствующую терапию получали 14 (27,5%) пациентов, в основном L-тироксин и антагонисты рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан и олмесартан с гидрохлоротиазидом).

ТАБЛИЦА 1. Исходная характеристика пациентов (выборка FAS, n=51)
Показатели Значения
Примечание: *на момент подписания информированного согласия, **только для женщин
Возраст, лет* 42,5±10,6
   Диапазон 26-69
   Медиана 41,0
   Q1-Q3 36,0-48,0
Европеоидная раса, n (%) 51 (100,0)
Мужчины/женщины, n (%) 24 (47,1)/27 (52,9)
Способность иметь детей, n (%)** 19 (70,4)
  Используют эффективные методы контрацепции, n (%) 19 (100,0)
Время с момента постановки диагноза, лет 7,50±5,57
   Диапазон 0,5-21,5
   Медиана 6,43
   Q1-Q3 4,12-10,45
Рост (см) 171,8±10,1
   Диапазон 149-196
   Медиана 172,0
   Q1-Q3 164,0-178,0
Масса тела, кг 77,44±16,71
   Диапазон 48,9-121,9
   Медиана 74,10
   Q1-Q3 64,00-90,80

Динамика вирусной нагрузки. Во время приема комбинации нарлапревир/ритонавир + даклатасвир отме чалась быстрая динамика вирусной нагрузки (табл. 2.): через 2 недели терапии HCV RNA не определялась более чем у половины пациентов (52,9%), через 4 недели – у 94,1%, а через 6 и 8 недель – у 100%.

ТАБЛИЦА 2. Неопределяемый уровень HCV RNA в различных точках исследования (выборка FAS)
Недели лечения n Неопределяемая HCV RNA, n (%)* 95% доверительный интервал
Примечание: *процент рассчитан по отношению к числу больных на визите
2 51 27 (52,9) 38,5-67,1
4 51 48 (94,1) 83,8-98,8
6 50 50 (100) 92,9-100
8 51 51 (100) 93,0-100

Частота вирусологического ответа. НВО был достигнут у 100 (98%) из 102 пациентов, завершивших лечение. В двух случаях наблюдался вирусологический прорыв (рис. 2). Среди пациентов, которых наблюдали в течение 4 недель после завершения лечения, частота СВО4 составила 92% (73/79). У 4 пациентов развился рецидив вирусной инфекции (рис. 2).

Частота непосредственного (НВО) и стойкого вирусологического ответа (СВО) через 4 недели наблюдения (выборкаFAS)
Рис. 2. Частота непосредственного (НВО) и стойкого вирусологического ответа (СВО) через 4 недели наблюдения (выборкаFAS). *2 случая "вирусологического прорыва", **4 случая рецидива

Безопасность терапии. Во время лечения НЯ были зарегистрированы у 18 (35,3%) из 51 пациента, включенного в промежуточный анализ. Ни одно из зарегистрированных НЯ не возникло более чем у 2 (3,9%) пациентов. Чаще всего встречались НЯ со стороны крови и лимфатической системы: как минимум одно НЯ из этой группы наблюдалось у 8 (15,7%) пациентов. Следующими по частоте были неврологические и желудочно-кишечные нарушения и отклонения результатов лабораторных исследований, которые зарегистрировали у 6 (11,8%), 3 (5,9%) и 3 (5,9%) пациентов, соответственно. У 12 (23,5%) пациентов НЯ были расценены как легкие, а у 6 (11,8%) – как средне-тяжелые. Тяжелых или серьезных НЯ, а также случаев прекращения лечения из-за НЯ отмечено не было.

Среди НЯ, связанных, по мнению исследователя, с приемом нарлапревира/ритонавира, наличие определенной причинно-следственной связи было отмечено в 3 (5,9%) случаях: дисгевзия у двух пациентов и бессонница у одного. По мнению исследователей, у 16 (31,4%) пациентов НЯ могли быть связаны с приемом даклатасвира. Чаще всего они относились к категории "изменения со стороны крови и лимфатической системы": по крайней мере одно НЯ из этой группы наблюдалось у 7 (13,7%) пациентов.

Обсуждение

В Российской Федерации расчетное число число инфи цированных HCV достигает 4-5 млн человек, причем основной пик заболеваемости приходится на людей трудоспособного возраста (20-49 лет) [26]. В настоящее время у трети инфицированных (1-2 млн человек) имеются показания для безотлагательного начала ПВТ, однако ежегодно лечение получают не более 10000 пациентов. При этом 70-80% применяемых схем ПВТ основаны на препаратах пегилированного интерферона-α [27]. В аспекте стратегии ВОЗ по эрадикации HCV-инфекции к 2030 г. доступность в Российской Федерации для пациентов с ХГС высокоэффективных и безопасных безинтерфероновых схем лечения, в том числе на основе отечественных препаратов, становится крайне актуальной [28].

Комбинация нарлапревир/ритонавир + даклатасвир является сочетанием ингибиторов NS3- и NS5A-регионов HCV первого поколения. Подобное сочетание препаратов прямого противовирусного действия в настоящее время представлено комбинациями даклатасвир + асунапревир и даклатасвир + симепревир. Эффективность 24-недельной комбинированной терапии даклата свиром и асунапревиром у первичных больных, инфицированных HCV генотипа 1b, составила 91% [23], а эффективность 12- и 24-недельной терапии даклатасвиром и симепревиром – 81% и 89%, соответственно [7]. В обоих исследованиях показана зависимость частоты СВО от наличия аминокислотных замен в 31 и/или 93 положениях NS5A-белка, связанных с лекарственной устойчивостью. В исследовании COMMIT среди первичных пациентов с F3-F4 стадиями фиброза печени, у которых отсутствовали указанные аминокислотные замены, частота СВО при применении комбинации даклатасвир + симепревир в течение 12-24 недель составила 86% [9].

Промежуточные результаты настоящего исследования показали, что 12-недельная терапия нарлапревиром/ритонавиром + даклатасвиром обеспечивает высокую частоту НВО (98%) с очень низкой частотой вирусологических прорывов (у 2 из 102 больных). Этот факт отличает изученную схему от комбинации даклатасвир + симепревир. Низкая частота вирусологических прорывов, скорее всего, объясняется "бустирующим" эффектом ритонавира. На данном этапе частоту СВО4 оценивали примерно у 3/4 пациентов, получавших нарлапревир/ритонавир + даклатасвир. В этой выборке она составила 92% и не уступала таковой в исследованиях HALLMARK-DUAL, COMMIT и LEAGUE-1 [7,9,23]. Тем не менее, в настоящее время нет данных о частоте СВО12, поэтому сравнивать эффективность схемы нарлапревир/ритонавир + даклатасвир с "историческим" контролем преждевременно.

Профиль безопасности схемы нарлапревир/рито навир + даклатасвир был хорошим, а частота НЯ, определенно связанных с применением нарлапревира/ритонавира, составила всего 6%. Во время лечения не было зарегистрированных тяжелых или серьезных НЯ, а также случаев прекращения терапии из-за НЯ.

Заключение

Результаты промежуточного анализа многоцентрового открытого исследования II фазы у ранее не получавших ПВТ больных ХГС без ЦП, инфицированных HCV генотипа 1b, продемонстрировали высокую эффективность и безопасность отечественного препарата нарлапревир, применяемого совместно с ритонавиром, в комбинации с даклатасвиром.

Используемые источники

  1. World Health Organization 2017, Global hepatitis report, 2017 Publication date: April 2017 Languages: English ISBN: 978-92-4-156545-5; http://www.who.int/ hepatitis/publications/global-hepatitis-report2017/en/.
  2. Ahmed KT, Almashhrawi AA, Ibdah JA, et al. Is the 25-year hepatitis C marathon coming to an end to declare victory? World J Hepatol 2017;9(21):921-9.
  3. AASLD/ IDSA HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. www.hcvguidelines.org.
  4. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol 2018; 69(2):461-511.
  5. Ющук Н.Д. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. М., ГЭОТАР-Медиа, 2017, 96 c.
  6. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Щаницына С.Е. Комбинация даклатасвира и асунапревира в лечении хронического гепатита С у больных, инфицированных HCV 1 генотипа. Клин фармакол тер 2015;4:34-8.
  7. Zeuzem S, Hézode C, Bronowicki JP, et al, LEAGUE-1 Study Team. Daclatasvir plus simeprevir with or without ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection. J Hepatol 2016;64(2):292-300.
  8. Alavian SM, Rezaee-Zavareh MS. Daclatasvir-based treatment regimens for hepatitis C virus infection: A systematic review and meta-analysis. Hepat Mon 2016;16(9):e41077.
  9. Hézode C, Almasio PL, Bourgeois S, et al. Simeprevir and daclatasvir for 12 or 24 weeks in treatment-naïve patients with hepatitis C virus genotype 1b and advanced liver disease. Liver Int 2017;37(9):1304-13.
  10. Kao JH, Yu ML, Chen CY, et al. Twelve-week ravidasvir plus ritonavir-boosted danoprevir and ribavirin for non-cirrhotic HCV genotype 1 patients: A phase 2 study. J Gastroenterol Hepatol 2018;33(8):1507-10.
  11. Kumada H, Chayama K, Rodrigues L, et al. Randomized phase 3 trial of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir for hepatitis C virus genotype 1b-infected Japanese patients with or without cirrhosis. Hepatology 2015;62(4):1037-46.
  12. Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Знойко О.О. и др. Эффективность и безопасность отечественного ингибитора протеазы нарлапревира у первичных и ранее леченных пациентов с хроническим гепатитом С, вызванным вирусом 1-го генотипа, без цирроза печени (результаты исследования PIONEER). Рос журнал гастроэнтерол гепатол колопроктол 2017;27(6):41-51.
  13. Taremi SS, Beyer B, Maher M, et al. Construction, expression, and characterization of a novel fully activated recombinant single-chain hepatitis C virus protease. Protein Sci 1998;7(10):2143-49.
  14. Tong X, Arasappan A, Bennett F, et al. Preclinical characterization of the antiviral activity of SCH 900518 (narlaprevir), a novel mechanism-based inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(6):2365-70.
  15. Malcolm BA, Liu R, Lahser F, et al. SCH 503034, a mechanism-based inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease, suppresses polyprotein maturation and enhances the antiviral activity of alpha interferon in replicon cells. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(3):1013-20.
  16. Reesink HW, Bergmann JF, de Bruijne J, et al. Safety and antiviral activity of SCH 900518 administered as monotherapy and in combination with peginterferon alfa-2b to naive and treatment-experienced HCV-1 infected patients. J Hepatol 2009;50(Suppl. 1):S35-6.
  17. de Bruijne J, Bergmann JF, Reesink HW, et al. Antiviral activity of narlaprevir combined with ritonavir and pegylated interferon in chronic hepatitis C patients. Hepatology 2010;52(5):1590-9.
  18. Vierling J, Poordad F, Lawitz E, et al. Once daily narlaprevir (SCH 900518) in combination with PegIntron (peginterferon alfa-2b)/ribavirin for treatment-naive subjects with genotype-1 CHC: interim results from NEXT-1, a phase 2a study. 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2009). Boston. October 30-November 1, 2009. Abstract LB4.
  19. Бурневич Э.З., Тихонова Н.Ю., Щаницина С.Е. Нарлапревир, бустированный ритонавиром, в комбинации с пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином в лечении хронического гепатита С. Клин фармакол тер 2014;5:34-9.
  20. Isakov V, Koloda D, Tikhonova N, et al. Pharmacokinetics of the new hepatitis C virus NS3 protease inhibitor narlaprevir following single-dose use with or without ritonavir in patients with liver cirrhosis. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60(12):7098-104.
  21. Herbst DA, Reddy KR. NS5A inhibitor, daclatasvir, for the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Expert Opin Investig Drugs 2013;22(10):1337-46.
  22. Smolders EJ, Kanter CT, Grintjes K, et al. Sixty milligram daclatasvir is the right dose for hepatitis C virus treatment in combination with etravirine and darunavir/ritonavir. AIDS 2016;30(9):1491-3.
  23. Manns M, Pol S, Jacobson IM, et al; HALLMARK-DUAL Study Team. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet 2014;384(9954):1597-605.
  24. McPhee F, Suzuki Y, Toyota J, et al. High sustained virologic response to daclatasvir plus asunaprevir in elderly and cirrhotic patients with hepatitis C virus genotype 1b without baseline NS5A polymorphisms. Adv Ther 2015;32(7):637-49.
  25. Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2014;384:403-13.
  26. Чуланов В.П., Пименов Н.Н., Мамонова Н.А. и др. Хронический гепатит С как проблема здравоохранения России сегодня и завтра. Терапевтический архив 2015;11:5-10.
  27. Hatzakis A, Chulanov V, Gadano AC, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infections with today's treatment paradigm volume 2. J Viral Hepat 2015;22(Suppl. 1):26-45.
  28. Global Health Sector Strategy on viral hepatitis, 2016–2021. Geneva: World Health Organization; 2016; http://www.who.int/hepatitis/publications/hep-elimination-by-2030-brief/en.