Софосбувир-содержащие схемы противовирусной терапии хронического гепатита С, актуальные в Российской Федерации в 2018 г.

Скачать статью в PDF

После регистрации в Российской Федерации софосбувира (Совальди ®) особую актуальность приобрели схемы противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) на основе этого препарата. В статье обсуждаются данные об эффективности четырех вариантов лечения, зарегистрированных в Российской Федерации: софосбувир + рибавирин, софосбувир + пегилированный интерферон (Пег-ИФН)-α /рибавирин, софосбувир + симепревир, софос бувир + даклатасвир. Для обоснования использования в обычной клинической практике софосбувир-содержащих схем лечения в определенных группах больных авторы использовали частоту стойкого вирусологического ответа (СВО) ≥90%, причем в обязательном порядке учитывалась расчетная условная стоимость конкретной схемы лечения в ценах 2018 г.

Ключевые слова

Хронический гепатит С, противовирусная терапия, софосбувир.

Софосбувир – нуклеотидный ингибитор РНКзависимой РНК-полимеразы (NS5B-региона полипептида вируса гепатита С – HCV) [1]. Софосбувир является пролекарством, которое при внутриклеточном метаболизме превращается в фармакологически активный аналог уридинтрифосфата. Последующее дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита, поступающего из гепатоцитов в кровь и выводящегося путем почечной экскреции. Следует отметить, что другие лекарственные препараты не влияют на процесс внутриклеточного гидролиза и нуклеотидное фосфорилирование с образованием из софосбувира активного метаболита, поэтому с этой точки зрения межлекарственные взаимодействия не ожидаются. Софосбувир характеризуется высокой противовирусной активностью в отношении всех генотипов HCV и обладает высоким барьером к формированию генетической резистентности.

Стандартная доза софосбувира составляет 400 мг/сут в виде одной таблетки, принимаемой внутрь после еды. Софосбувир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и на 85% связывается с белками плазмы. Препарат выводится в основном путем активной секреции почечными канальцами (на 80%) и в меньшей степени через кишечник (14%) и легкие (2,5%). В связи с этим софосбувир можно применять только у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и нельзя назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,72 м2), а также получающим лечение диализом.

В то же время софосбувир разрешен для клинического применения в полной дозе при печеночной недостаточности любой степени тяжести, в том числе у больных декомпенсированным циррозом печени (ЦП).

Софосбувир не является субстратом и ингибитором/активатором печеночных ферментов системы P450, в том числе CYP3A4, а также UGT1A1, OATP-1B1, OATP-1B3, что обеспечивает низкий риск взаимодействия с другими лекарственными средствами в отличие от большинства других противовирусных препаратов прямого действия, предназначенных для лечения ХГС. В то же время софосбувир является субстратом P-гликопротеина и BCRP, тогда как его неактивный метаболит (преобладающий в плазме крови) не является субстратом этих веществ. При применении индукторов P-гликопротеина в кишечнике, в том числе противоэпилептических средств (фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, окскарбазепина), антибактериальных препаратов (рифампицина, рифабутина, рифапентина), системных глюкокортикостероидов (дексаметазона), зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), отмечается резкое снижение концентрации софосбувира, что может привести к утрате терапевтического эффекта, поэтому их совместное использование с софосбувиром запрещено. Софосбувир нельзя также назначать в сочетании с ингибитором протеазы ВИЧ типранавиром, бустированным ритонавиром. При лечении амиодароном софосбувир следует использовать с большой осторожностью в связи с высоким риском развития брадикардии.

Софосбувир запрещено назначать при беременности и во время грудного вскармливания. При лечении софосбувиром женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в течение до 30 дней после приема последней дозы.

Софосбувир + рибавирин

Рибавирин (12-15 мг/кг/сут в два приема) – синтетический аналог нуклеозида, оказывающий выраженное противовирусное действие на многие ДНК и РНК вирусы, в том числе HCV. Непосредственный механизм действия рибавирина не известен.

FISSION – клиническое исследование III фазы, в котором сравнивали эффективность софосбувира + рибавирина (1000-1200 мг/сут) в течение 12 недель и Пег-ИФН-α + рибавирина (800 мг/сут) в течение 24 недель у первичных больных, инфицированных HCV-2 и HCV-3 [2]. В целом частота СВО была идентичной (67%) при применении безинтерфероновой схемы и интерферон-содержащей двойной терапии. Эффектив ность двух схем была одинаковой при инфицировании HCV-3, однако у больных, инфицированных HCV-2, софосбувир в сочетании с рибавирином значительно превосходил комбинацию Пег-ИФН-α/рибавирина (рис. 1).

Результаты исследования FISSION в зависимости от генотипов HCV
Рис. 1. Результаты исследования FISSION в зависимости от генотипов HCV С – софосбувир 400 мг/сут, Р – рибавирин, П – ПегИФН-α2а 180 мкг/нед, СВО12 – стойкий вирусологический ответ через 12 недель после завершения лечения

Таким образом, это исследование показало преимущество 12-недельной терапии софосбувиром и рибавином перед Пег-ИФН-α/рибавирином при инфекции, вызванной HCV-2 (частота СВО≥90%), что имеет важное значение с учетом хорошо известных проблем с безопасностью двойной противовирусной терапии.

FUSION – клиническое исследование III фазы, в котором изучали эффективность софосбувира + рибавирина в течение 12 и 16 недель у больных, инфици рованных HCV-2 и HCV-3 и не ответивших на предыдущую двойную противовирусную терапию ПегИФН-α/рибавирином [3]. При инфицировании HCV-2 и отсутствии ЦП была продемонстрирована высокая эффективность софосбувира + рибавирина в течение 12 недель, в то время как при инфекции, вызванной HCV3, частота достижения СВО оказалась значительно ниже, в том числе при увеличении длительности терапии до 16 недель (рис. 2).

Результаты исследования FUSION
Рис. 2. Результаты исследования FUSION. С – софосбувир 400 мг/сут, Р – рибавирин (1000-1200 мг/сут в зависимости от массы тела – ?деж75 кг и ≥75 кг), СВО12 – стойкий вирусологический ответ через 12 недель после завершения лечения, ЦП – цирроз печени.

Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о высокой эффективности (частота СВО≥90%) 12-недельной терапии софосбувиром + рибавирином у больных, инфицированных HCV-2 и не страдающих ЦП.

POSITRON – клиническое исследование III фазы по изучению эффективности комбинации софосбувир + рибавирин (1000-1200 мг/сут) в течение 12 недель у первичных больных с инфекцией, вызванной HCV-2 или HCV-3 [3]. 47% из них отказались от лечения ИФН-α, у 44% пациентов имелись противопоказания для его назначения, а у 9% отмечалась плохая переносимость противовирусной терапии на основе ПегИФН-α [3]. Результаты исследования показали высокую эффективность (частота СВО ≥90%) комбинации софосбувира и рибавирина при лечении больных с HCV-2 (рис. 3).

Результаты исследования POSITRON.
Рис. 3. Результаты исследования POSITRON. СВО12 – стойкий вирусологический ответ через 12 недель после завершения лечения, ЦП – цирроз печени

VALENCE – клиническое исследование III фазы, в котором оценивали эффективность комбинации софосбувир + рибавирин 1000-1200 мг/сут (дозу выбирали в зависимости от массы тела – <75 кг или ≥75 кг) в большой выборке больных ХГС, в том числе первичных или не ответивших на предыдущую противовирусную терапию Пег-ИФН-α/ рибави рином. При инфицировании HCV-2 лечение продолжали в течение 12 недель, HCV-3 – в течение 24 недель [4]. Анализ результатов данного исследования позволяет констатировать высокую эффективность 12-недельной комбинированной терапии софосбувиром и рибавирином при инфекции, вызванной HCV-2, в том числе на стадии ЦП, как у первичных больных, так и больных, не ответивших на лечение Пег-ИФН-α/ рибавирином (частота СВО ≥90%) (рис. 4). Результаты изучения эффективности комбинированной терапии при инфицировании HCV-3 не приводятся, поскольку длительность применения (24 недели) определяет очень высокую стоимость лечения, делающую данную схему неприемлемой в 2018 г. при наличии более дешевых альтернативных вариантов лечения данных больных.

Результаты исследования VALENCE при инфекции, вызванной HCV-2.
Рис. 4. Результаты исследования VALENCE при инфекции, вызванной HCV-2. СВО12 –– стойкий вирусологический ответ через 12 недель от окончания лечения, ЦП – цирроз печени, ПВТ – противовирусная терапия

Представленные результаты клинических исследований с учетом расчетной стоимости лечения позволяют считать обоснованным (частота СВО ≥90%) применение софосбувира + рибавирина в течение 12 недель в обычной клинической практике в Российской Федерации при инфицировании HCV-2, в том числе при компенсированном ЦП.

Софосбувир + пегилированный интерферон-α/ рибавирин

ИФН-α после связывания со специфическими рецеп торами на клеточных мембранах клеток иммунной системы вызывает сложную последовательность внутриклеточных и внутриядерных реакций, в том числе индукцию определенных ферментов (в первую очередь, протеинкиназы и аденилатсинтетазы), обладающих противовирусной активностью, угнетающих пролиферацию клеток, обеспечивающих иммуномодулирующий эффект, усиливающих фагоцитарную активность макрофагов и специфическую цитотоксичность лимфоцитов по отношению к клеткам-мишеням.

NEUTRINO – клиническое исследование III фазы, в котором изучали эффективность комбинации софосбувир + Пег-ИФН-α/рибавирин в течение 12 недель у первичных больных ХГС, инфицированных HCV-1 [7]. Если частота СВО при инфицировании HCV-1a составила 92%, то при инфекции, вызванной HCV-1b, – всего 82%. Таким образом, у пациентов с доминирующим в Российской Федерации субгенотипом HCV-1 эффективность изученной схемы была недостаточно высокой.

BOSON – клиническое исследование III фазы, в котором сравнивали софосбувир + рибавирин и софосбувир + Пег-ИФН-α/рибавирин у пациентов с ЦП, инфицированных HCV-2 и не ответивших на предыдущую терапию Пег-ИФН-α/рибавирином, и больных с HCV-3, в том числе не ответивших на терапию Пег-ИФН-α/рибавирином и страдавших ЦП [8]. В этих сложных группах больных с учетом стоимости лечения преимуществами обладают софосбувир + Пег-ИФН-α/ рибавирин (рис. 5).

Результаты исследования BOSON
Рис. 5. Результаты исследования BOSON. С – софосбувир 400 мг/сут, Р – рибавирин 1000-1200 мг/сут в завимости от массы тела (<75 кг или ≥75 кг), П – Пег-ИФН-α2а 180 мкг/нед, СВО12 – стойкий вирусологический ответ через 12 недель от окончания лечения

Повторная терапия после неээфективного применения NS5A-ингибиторов. Заслуживает внимания описание клинического наблюдения, продемонстрировавшего эффективность 12-недельной терапии софосбувиром + Пег-ИФН-α/рибавирином у больного с HCV-1, не ответившего на лечение софосбувиром и ледипасвиром [9]. Подобное лечение вполне логично: при наличии сформировавшейся резистентности к NS5A-ингибиторам для последующей терапии используются универсальные непрямые противовирусные препараты Пег-ИФН-α и рибавирин и пангенотипический препарат с высоким барьером резистентности и активностью в отношении NS5A-резистентных штаммов – софосбувир.

На основании результатов представленных исследо ваний и расчетной стоимости, а также наличия в Рос сийской Федерации альтернативных интерферонсодержащих или безинтерфероновых схем можно сделать вывод о том, что в 2018 г. применение схемы софосбувир + ПегИФН-α/рибавирин в течение 12 недель при инфекции, вызванной HCV-1, может быть обоснованным только в качестве повторной терапии после неэффективного применения NS5A-ингибиторов. При инфицированиии HCV-2 и HCV-3 назначение данной схемы оправдано при неэффективности предыдущей противовирусной терапии Пег-ИФН-α/рибавирином.

Софосбувир + симепревир

Симепревир (150 мг/сут) является ингибитором NS3/4A-протеазы – ключевого фермента репликации HCV [10]. In vitro и in vivo симепревир обладает высокой противовирусной активностью в отношении HCV-1. При этом хорошо известно влияние исходного полиморфизма NS3-региона HCV на эффективность симепревира в составе Пег-ИФН-α-содержащих схем лечения при субгенотипе HCV-1а (клиническое значение имеет мутация Q80K).

OPTIMIST-1 – клиническое исследование III фазы, в котором изучалась эффективность комбинации симепревира и софосбувира в течение 12 недель у больных ХГС без ЦП, в том числе первичных и не ответивших на предыдущую “двойную” противовирусную терапию [10]. Общая частота СВО при 12-недельной терапии симепревиром и софосбувиром оказалась высокой (97%) и не зависела от уровня виремии через 4 недели после начала лечения, наличия опыта противовирусной терапии, субгенотипа HCV-1, наличия мутации Q80K при HCV-1a, исходной вирусной нагрузки, генотипа ИЛ-28B rs12979860, расы, этнической принадлежности, индекса массы тела. Таким образом, исследование OPTIMIST-1 показало высокую эффективность комбинации симепревира и софосбувира в течение 12 недель у всех больных с HCV-1, не страдающих ЦП.

OPTIMIST-2 – клиническое исследование III фазы по изучению эффективности комбинации симепревира и софосбувира в течение 12 недель у больных компенсированным ЦП [11]. Общая частота СВО составила 83% и не зависела от субгенотипа HCV-1, но была ниже у больных с неэффективной предыдущей “двойной” ПВТ, тромбоцитопенией (<90 × 109/л), генотипом ТТ ИЛ-28B (rs12979860) и, что особенно важно, исходной мутацией Q80K при HCV-1a. Таким образом, исследование OPTIMIST-2 продемонстровало неудовлетворительную эффективность симепревира в комбинации с софосбувиром в течение 12 недель у больных ЦП в исходе ХГС.

Повторная терапия симепревиром и софосбувиром после неэффективного лечения NS5A-ингибиторами при HCV-1. В конце 2015 г. были представлены первые результаты повторной терапии симепревиром + софосбувиром в течение 12 недель у больных ХГС, инфицированных HCV-1 или HCV-4 (n=16), у которых оказалась неэффективными даклатасвир-содержащие схемы противовирусной терапии, в том числе ПегИФН-α/рибавирин + даклатасвир (n=13) или ПегИФН-α/рибавирин + даклатасвир + асунапревир (n=3) [12]. Перед началом повторной противовирусной терапии мутации резистентности в NS5A-регионе HCV (Q30E/R/K, L30S, L31M, Y93C/H, делеция в позиции 30) были выявлены у 13 из 16 больных, в NS3-регионе HCV (R155K, Q80K) – у 8 (включая двух больных, получавших ранее асунапревир), в NS5B-регионе HCV (C316N, A421V) – у 3.

Общая частота СВО составила 87%, в том числе у больных без ЦП – 100%, с ЦП – 75%, с HCV1a – 80%, с HCV-1b – 100%, с HCV-4 – 100%. У 13 больных со стартовыми NS5A-мутациями СВО был достигнут в 85% случаев, а у 8 больных с исходным NS3-полиморфизмом – в 75%. Более подробные результаты повторной терапии симепревиром + софосбувиром у больных, не ответивших на даклатасвир-содержащие схемы противовирусной терапии, были опубликованы в 2016 г. [13]. Полученные данные свидетельствуют о том, что комбинация симепревира с софосбувиром является одним из вариантов повторного лечения при неэффективности предыдущей терапии на основе NS5A-ингибиторов.

С учетом критической оценки результатов клинических исследований можно констатировать высокую эффективность софосбувира + симепревира у больных с HCV-1 без ЦП (частота СВО ≥90%), в то время как при ЦП результаты применения данной схемы были неудовлетворительными. В то же время фактором, ограничивающим возможность использования высокоэффективной комбинации софосбувира + симепревира у больных без ЦП, является расчетная стоимость данного лечения в Российской Федерации в 2018 г. Более обоснованным представляется назначение 12-недельной терапии софосбувиром + симепревиром больным без ЦП в случае неэффективности предыдущей терапии на основе ингибиторов NS5A в связи с отсутствием альтернативных вариантов лечения.

Софосбувир + даклатасвир ± рибавирин

Даклатасвир (60 мг/сут) – прямой ингибитор NS5Aбелка HCV – мультифункционального протеина, играющего ключевую роль как в репликации РНК вируса, так и в сборке вирионов [14]. Даклатасвир обладает пангенотипической активностью. Для даклатасвира существует проблема замены аминокислот в N-терминальной области NS5A, вызывающей резистентность к препарату: L31V и Y93H при HCV-1b, М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N – при HCV-1a, F28L или L31M – при HCV-2, M28V, A30E/K/S/T/V, L31M или Y93H – при HCV-3.

AI444-040 – клиническое исследование II фазы, целью которого было изучение эффективности комбинации даклатасвира и софосбувира ± рибавирина (10001200 мг/cут при HCV-1 и 800 мг/сут при HCV-2 и HCV-3) у первичных больных ХГС, инфицированных HCV-1, HCV-2 и HCV-3 (первая часть), а также у больных ХГС, инфицированных HCV-1 и не ответивших на предыдущую тройную противовирусную терапию с использованием ингибиторов протеазы вируса (вторая часть). У всех пациентов не было ЦП [15].

В первой части исследования у первичных больных с HCV-1 и HCV-2/3 частота СВО при 24-недельной терапии даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина составила 100%. Во второй части исследования было показано, что такой же высокой частоты СВО (100%) у больных с HCV-1 можно достичь и при 12-недельной противовирусной терапии даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина. Особое значение имеет высокая эффективность (100%) лечения даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина у больных, инфицированных HCV-1, у которых была неэффективной предыдущая 24-недельная “тройная” противовирусная терапия с телапревиром или боцепревиром.

Таким образом, была установлена высокая эффективность комбинации даклатасвира с софосбувиром в течение 24 недель у первичных больных с инфекцией, вызванной HCV-2/3, и в течение 12 недель у первичных пациентов, инфицированных HCV-1. На основании результатов данного исследования был предложен вариант высокоэффективного лечения больных с HCV-1 и неэффективной предыдущей тройной противовирусной терапии с ингибиторами протеазы.

ALLY-3 – клиническое исследование III фазы у больных ХГС, в том числе первичных и не ответивших на предыдущую “двойную” противовирусную терапию, у которых оценивали эффективность 12-недельного курса лечения софосбувиром и даклатасвиром при инфекции, вызванной HCV-3 [16]. Общая частота СВО составила 89%, в том числе 90% у первичных больных и 86% у пациентов с неэффективной предыдущей противовирусной терапией. Результаты лечения даклатасвиром и софосбувиром при инфицировании HCV-3 зависели от стадии фиброза (рис. 5). Эффективность лечения снижалась при наличии исходного полиморфизма Y93H в NS5A-регионе HCV.

Результаты исследования ALLY-3 в зависимости от наличия цирроза печени.
Рис. 6. Результаты исследования ALLY-3 в зависимости от наличия цирроза печени. Цирроз печени – METAVIR F4 по биопсии печени + FibroScan >14,6 кПа или FibroTest (или FibroSURE) ≥0,75 + APRI >2

Таким образом, исследование ALLY-3 подтвердило высокую эффективность 12-недельного курса лечения даклатасвира с софосбувиром без рибавирина у больных с HCV-3 без ЦП, в то время как результаты лечения больных ЦП были хуже. Результаты лечения зависели от исходной мутации Y93H.

ALLY-3+ – клиническое исследование III фазы, в котором оценивали возможность улучшения результатов лечения даклатасвиром и софосбувиром у больных с F3-F4 стадией фиброза и HCV-3 путем присоединения рибавирина. Терапию продолжали в течение 12 или 16 недель [17]. Общая частота СВО составила 90%, в том числе 88% при 12-недельном лечении и 92% при 16недельном. Таким образом, добавление рибавирина позволило повысить частоту СВО по сравнению с “историческим” контролем (в исследовании ALLY-3), в то время как целесообразность увеличения длительности терапии с 12 до 16 недель не была подтверждена.

Эффективность лечения не зависела от пола, массы и индекса массы тела, расы, наличия опыта предыдущей противовирусной терапии, исходной вирусной нагрузки, генотипа ИЛ-28B (rs 1297860) и, что особенно важно, от исходного полиморфизма в NS5A-регионе HCV в позициях 28, 30, 31 и 93.

Таким образом, присоединение рибавирина у больных с F3 и F4 стадией фиброза, инфицированных HCV3, позволило значительно улучшить результаты 12-недельного лечения и преодолеть зависимость частоты СВО от исходного полиморфизма Y93H.

ALLY-2 – клиническое исследование III фазы, в котором была подтверждена высокая эффективность комбинации даклатасвира и софосбувира у больных ХГС без ЦП (как первичных, так и при неэффективности предыдущей терапией Пег-ИФН-α/рибавирином), инфицированных HCV-1/2/3 и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [18]. Так, в группе первичных больных с HCV-1/2/3 частота СВО при 12-не дель ной терапии софосбувиром и даклатасвиром составила 96%, 100% и 100%, соответственно, а в группе больных, не ответивших на предыдущую “двойную” терапию, – 98%, 100% и 100%, соответственно.

Важным результатом исследования ALLY-2 стал тот факт, что различные режимы антиретровирусной терапии не влияли на эффективность комбинации даклатасвира и софосбувира. При этом необходимо подчеркнуть, что в настоящее время при использовании ритонавира в составе антиретровирусной терапии рекомендуется назначение даклатасвира в полной терапевтической дозе – 60 мг/сут (в исследовании ALLY-2 даклатасвир таким больным назначали в дозе 30 мг/сут).

Таким образом, в исследовании ALLY-2 продемонстрирована высокая эффективность 12-недельной комбинированной терапии даклатасвиром и софосбувиром у ВИЧ-инфицированных больных с инфекцией, вызванной HCV-1/2/3, без ЦП.

ALLY-1 – проспективное, открытое клиническое исследование III фазы, в котором изучалась эффективность 12-недельного применения комбинации даклатасвира, софосбувира и рибавирина (лечение начинали с дозы 600 мг/сут, которую в последующем повышали до 1000 мг/сут с учетом содержания гемоглобина и функции почек) у больных с компенсированным или декомпенсированным ЦП и пациентов с рецидивом HCV-инфекции после трансплантации печени [19]. При инфекции, вызванной HCV-1а, у больных ЦП эффективность терапии составила 76%, HCV-1b – 100%, HCV-2 – 80%, HCV-3 – 83%. У больных с классами A и В по Child-Pugh частота СВО достигала 92% и 94%, соответственно, в то время как у пациентов с классом С по Child-Pugh она составила всего 56%. Частота СВО у больных, перенесших трансплантацию печени, также оказалась высокой: 97% при инфекции, вызванной HCV-1а, 90% – HCV-1b и 91% – HCV-3.

Таким образом, исследование ALLY-1 показало, что в сложной категории больных (ЦП, в том числе декомпенсированный, больные с рецидивом HCV-инфекции после трансплантации печени) комбинация даклатасвира, софосбувира и рибавирина позволяет рассчитывать на высокую частоту эрадикацию HCV-инфекции.

С учетом обобщенных результатов клинических исследований можно сделать вывод, что в 2018 г. в Российской Федерации схема софосбувир + даклатасвир ± рибавирин является безальтернативной у больных с HCV-1,2,3 на стадии декомпенсированного ЦП, а также у больных с HCV-3 в посттрансплантационном периоде. У больных с HCV-1 после трансплантации печени возможно применение альтернативных схем противовирусной терапии, однако все они содержат ингибиторы протеазы, что в значительной степени усугубляет проблему межлекарственных взаимодействий, поэтому схема софосбувир + даклатасвир также представляется оптимальной в этой группе больных. Для больных, инфицированных HCV-3, в том числе на стадии компенсированного ЦП, на сегодняшний день несмотря на высокую стоимость наилучшую эффективность обеспечивает режим софособувир + даклатасвир + рибавирин. Наконец, нельзя не отметить отсутствие альтернатив схеме софосбувир + даклатасвир для больных с HCV-1, не ответивших на предыдущую “тройную” терапию Пег-ИФН-α/рибавирином + ингибитором протеазы (боцепревир, телапревир, симепревир).

Проблема противовирусной терапии рекомбинантных форм HCV

В настоящее время, когда стандарт противовирусной терапии еще не представлен одной или несколькими пангенотипическими схемами, все чаще обсуждаются проблемы неэффективности лечения в связи с неправильным определением генотипа HCV и выбором неадекватного варианта лечения [20]. Для Российской Федерации важное значение имеет рекомбинантный генотип 2k/1b, достаточной широко распространенный в странах бывшего СССР [21] и встречающийся в других регионах мира [22]. Необходимо указать, что он был впервые был описан отечественными учеными в СанктПетербурге [23].

У больных с рекомбинантным генотипом 2k/1b структурные белки соответствуют генотипу 2, а функциональные белки, играющие роль в репликации вирусной РНК, синтезе протеина, контроле сборки вириона и являющиеся непосредственными мишенями для прямых противовирусных препаратов, соответствуют генотипу 1b. При применении стандартных тестсистем генотипирования данный вариант вируса определяется как HCV-2 [24]. Следовательно, таким больным назначают схемы противовирусной терапии, которые применяют при инфицировании HCV-2, например, софосбувир + рибавирин. Они обладают высокой эффективностью при “истинной” инфекции, вызванной HCV-2, но мало эффективны при инфицировании рекомбинантым генотипом 2k/1b [25]. Большинство исследований последних лет свидетельствуют о том, что схемы лечения пациентов, инфицированных генотипом 2k/1b, должны соответствовать таковым при инфекции, вызванной HCV-1 [26]. Альтернативным подходом может быть использование универсальных пангенотипических схем противовирусной терапии ХГС [27]. В Российской Федерации в 2018 г. единственным вариантом пангенотипической схемы является комбинация софосбувира + даклатасвира ± рибавирина.

ТАБЛИЦА 1. Место софосбувир-содержащих схем противовирусной терапии хронического гепатита С в Российской Федерации в 2018 г.
Схема лечения Приоритетная группа больных ХГС для лечения в 2018 г. Альтернативное лечение
Софосбувир + рибавирин 12 недель HCV-2 (F0-F3), в том числе на стадии компенсированного ЦП (F4), первичные больные При F0-F1 с экономической точки зрения возможно лечение Пег-ИФН-α/рибавирином в течение (12-16)-24 недель
HCV-2 после трансплантации печени Альтернатива (более дорогая) – софосбувир + даклатасвир + рибавирин 12 недель
Софосбувир + Пег-ИФН-α/ рибавирин 12 недель HCV-1, 2, 3 при неэффективности .предыдущей терапии с NS5A-ингибиторами Безальтернативная терапия для HCV-2/3 в 2018 г. Альтернатива для HCV-1 (существенно более дорогая) – софосбувир + симепревир 12 недель (также при отсутствии опыта применения ингибиторов протеазы)
HCV-2, 3, F0-F4 (F4 компенсированный) при неэффективности предыдущей “двойной” ПВТ Альтернатива (более дорогая) – софосбувир + даклатасвир (+рибавирин при HCV-3) 12 недель
Софосбувир + симепревир 12 недель HCV-1 при неэффективности предыдущей терапии с NS5A-ингибиторами (а также опыта применения ингибиторов протеазы) Альтернатива (менее дорогая) – софосбувир + Пег-ИФН-α/рибавирин 12 недель
Софосбувир + даклатасвир 12 недель HCV-1 при неэффективности “тройной” терапии Пег-ИФН-α/рибавирином + ингибитором протеазы (боцепревир, телапревир, симепревир), F0-F4 (F4 компенсированный Безальтернативная терапия в 2018 г. (нет других схем для лечения больных с опытом применения ингибиторов протеазы в составе “тройной” ПВТ)
HCV-2k/1b, F0-F4 (F4 компенсированный) Безальтернативная терапия в 2018 г. (нет других пангенотипических схем)
HCV-3, F0-F3, первичные/неэффективная “двойная” ПВТ Альтернатива (менее эффективная) – Пег-ИФН-α/ рибавирин (12-16)-24 недели
Софосбувир + даклатасвир + рибавирин 12 недель HCV-3, F4 компенсированный, первичные Альтернатива (менее эффективная) – Пег-ИФН-α/ рибавирин 24 недели
HCV-1 после трансплантации печени Альтернативных вариантов много, но все они с ингибиторами протеазы, что затрудняет их применение из-за взаимодействий с иммуносупрессивными препаратам
HCV-3 после трансплантации печени Безальтернативная безинтерфероновая терапия в 2018 г
Софосбувир + даклатасвир ± рибавирин 24 недели HCV-1, 2, 2k/1b, 3 на стадии декомпенсированного ЦП Безальтернативная терапия в 2018 г. (нет других схем, разрешенных для лечения декомпенсированного ЦП)

Заключение

Таким образом, в Российской Федерации в 2018 г. схемы противовирусной терапии, основанные на софосбувире (Совальди®), имеют важное практическое значение в различных группах больных (табл. 1), причем некоторые из них не имеют альтернатив.

Используемые источники

  1. Herbst DA, Reddy KR. Sofosbuvir, a nucleotide polymerase inhibitor, for the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Expert Opin Investig Drugs 2013;22(4):527-36.
  2. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368(20):1878-87.
  3. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al; POSITRON Study; FUSION Study. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368(20):1867-77.
  4. Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, et al; VALENCE Investigators. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370(21):1993-2001.
  5. Sulkowski MS, Naggie S, Lalezari J, et al.; PHOTON-1 Investigators. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C in patients with HIV coinfection. JAMA 2014; 312(4):353-61.
  6. Molina JM, Orkin C, Iser DM, et al; PHOTON-2 study team. Sofosbuvir plus ribavirin for treatment of hepatitis C virus in patients co-infected with HIV (PHOTON-2): a multicentre, open-label, non-randomised, phase 3 study. Lancet 2015;385:1098-106.
  7. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368(20):1878-87.
  8. Foster GR, Pianko S, Brown A, et al; BOSON Study Group. Efficacy of sofosbuvir plus ribavirin with or without peginterferon-alfa in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection and treatment-experienced patients with cirrhosis and hepatitis C virus genotype 2 infection. Gastroenterology 2015;149(6):1462-70.
  9. Kalal C, Shukla A, Mohanka R, et al. Sofosbuvir, Peg Interferon & Ribavirin for retreatment of HCV genotype 1b following Sofosbuvir and Ledipasvir failure. Hepatology 2017, doi: 10.1002/hep.29667 [Epub ahead of print].
  10. Raboisson P, de Kock H, Rosenquist A, et al. Structure-activity relationship study on a novel series of cyclopentane-containing macrocyclic inhibitors of the hepatitis C virus NS3/4A protease leading to the discovery of TMC435350. Bioorg Med Chem Lett 2008;18(17):4853-8.
  11. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E, et al. Simeprevir plus sofosbuvir in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection and cirrhosis: Aphase 3 study (OPTIMIST-2). Hepatology 2016;64(2):360-9.
  12. Hezode C, Chevaliez S, Scoazec G, et al. Retreatment with sofosbuvir and simeprevir of patients who previously failed on an HCV NS5A inhibitor–containing regimen. AASLD 2015, Poster Session 2, Abstract 1123.
  13. Hezode C, Chevaliez S, Scoazec G, et al. Retreatment with sofosbuvir and simeprevir of patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 who previously failed adaclatasvir-containing regimen. Hepatology 2016;63(6):1809-16.
  14. Herbst DA, Reddy KR. NS5A inhibitor, daclatasvir, for the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Expert Opin Investig Drugs 2013;22(10):1337-46.
  15. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al; AI444040 Study Group. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370(3):211-21.
  16. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al; ALLY-3 Study Team. All-oral 12week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology 2015;61(4):1127-35.
  17. Leroy V, Angus P, Bronowicki JP, et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin for hepatitis C virus genotype 3 and advanced liver disease: A randomized phase III study (ALLY-3+). Hepatology 2016;63(5):1430-41.
  18. Wyles DL, Ruane PJ, Sulkowski MS, et al; ALLY-2 Investigators. Daclatasvir plus Sofosbuvir for HCV in Patients Coinfected with HIV-1. N Engl J Med 2015; 373(8):714-25.
  19. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, et al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence. Hepatology 2016;63(5):1493-1505.
  20. Zarkua J, Zakalashvili M, Gish RG, Metreveli D. Identification of Recombinant Strains in HCV Genotype 1 and 3: Is it needed? Liver Int 2018, doi: 10.1111/liv.13729.
  21. Zakalashvili M, Zarkua J, Weizenegger M, et al. Identification of hepatitis C virus 2 k/1b intergenotypic recombinants in Georgia. Liver Int 2018;38(3):451-7.
  22. Paolucci S, Premoli M, Ludovisi S, et al. HCV intergenotype 2k/1b recombinant detected in a DAA-treated patient in Italy. Antivir Ther 2017;22(4):365-8.
  23. Kalinina O, Norder H, Mukomolov S, Magnius LO. A natural intergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg. J Virol 2002;76(8): 4034-43.
  24. De Keukeleire S, Descheemaeker P, Reynders M. Potential risk of misclassification HCV 2k/1b strains as HCV 2a/2c using VERSANT HCV Genotype 2.0 assay. Diagn Microbiol Infect Dis 2015;82(3):201-2.
  25. Kurbanov F, Tanaka Y, Chub E, et al. Molecular epidemiology and interferon susceptibility of the natural recombinant hepatitis C virus strain RF1_2k/1b. J Infect Dis 2008;198(10):1448-56.
  26. Todt D, Schlevogt B, Deterding K, et al. Successful retreatment of a patient with chronic hepatitis C genotype 2k/1b virus with ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir. J Antimicrob Chemother 2017;72(5):1541-3.
  27. Mukomolov S, Trifonova G, Levakova I, et al. Hepatitis C in the Russian Federation: challenges and future directions. Hepat Med 2016;