Фармакокинетические свойства и биоэкивалентность препаратов метилдопы: результаты открытого рандомизированного двухэтапного перекрестного исследования с однократным приемом
Изучение биоэквивалентности тестируемого (Метил -допа, ЗАО “Р-Фарм”, Россия) и референтного (Допегит®, ОАО “Фармацевтический завод ЭГИС”, Венгрия) препаратов метилдопы.
В открытое рандомизированное перекрестное исследование с двумя периодами, двумя последовательностями и отмывочным периодом 7 дней были включены 24 здоровых добровольца. Образцы крови брали в течение 24 ч после приема препарата. Предварительно сравнивали кинетику растворения лекарственных форм в 3 средах с количественным определением метилдопы методом УФ-спектрофотометрии. Концентрацию метилдопы в образцах плазмы крови измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Аналитическая методика была валидирована по параметрам, регламентированным действующими рекомендациями. Использовали дейтерированный внутренний стандарт. Учитывая нестабильность метилдопы в плазме крови, была разработана методика стабилизации (внесение аскорбиновой кислоты в плазму крови на этапе отбора образцов в клиническом центре). Для оценки биоэквивалентности рассчитывали 90% доверительные интервалы для параметров AUC, Cmax и Cmax/AUC с спользованием дисперсионного анализа (ANOVA) логарифмически преобразованных данных.
Высвобождение действующего вещества из тестируемого и референтного препаратов было эквивалентным. Разработанная биоаналитическая методика позволяла получить данные, удовлетворяющие всем критериям приемлемости, для концентраций метилдопы в плазме в диапазоне от 0,020 до 3,000 мкг/мл. Значения AUC0-t тестируемого и референтного препаратов составили (среднее±стандартное отклонение) 6,219±3,080 и 6,385±2,153 мкг×ч/мл, соответственно, AUC0-∞–6,436±3,181 и 6,529±2,187 мкг×ч/мл, Cmax –1,227±0,601 и 1,233±0,419 мкг/мл, Cmax/AUC0-t– 0,2019±0,0377 и 0,1978 ±0,0372 ч-1. Медианы Tmax тестируемого и референтного препаратов совпали и были равны 3,00 ч. Ни по одному из параметров фармакокинетики между препаратами не было выявлено статистически значимых различий. Точечные оценки и границы 90% доверительных интервалов для индивидуальных отношений фармакокинетических параметров тестируемого и референтного препаратов составили для AUC0-t – 92,93% (80,69–107,03%), для Cmax – 94,89% (80,88–111,34%), для Cmax /AUC0-t– 102,11%(93,95–110,98%), что соответствует допустимым диапазонам границ доверительных нтервалов (80,00–125,00%) Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности для AUC0-t, Cmax и Cmax/AUC0-t составили 29,08%, 33,10% и 16,92%, соответственно. Коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности Cmax превышал 30% и соответствовал уровню высоковариабельных препаратов.
Тестируемый и референтный препараты характеризуются высокой степенью сходства показателей фармакокинетики и являются биоэквивалентными.
Полный текст статьи еще не опубликован.