Бронхоэктазы встречаются у детей и взрослых, характеризуются стойким расширением бронхов, проявляются рецидивирующими бронхо-легочными инфекциями и могут привести к развитию дыхательной недостаточности и легочного сердца [1-3]. Бронхоэктазы традиционно подразделяют на локальные, в основе которых, как правило, лежит обструкция долевого или сегментарного бронха, и диффузные [3]. Судить об истинной распространенности бронхоэктазов, не связанных с муковисцидозом, в популяции сложно. В США она варьировалась от 4,2 на 100 000 населения в возрасте 18-34 года до 271,8 на 100 000 населения в возрасте ≥75 лет, а расчетное число пациентов с бронхоэктазами составило более 110 000 человек [4,5]. Однако популяционные данные о заболеваемости бронхоэктазами могут быть заниженными. Например, с помощью компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) бронхоэктазы выявляли у 15-30% больных, наблюдавшихся с диагнозом хронического бронхита или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [5,6]. Благодаря применению антибиотиков прогноз у пациентов с бронхоэктазами улучшился [7], тем не менее, это заболевание по-прежнему ассоциируется со значительным ухудшением качества жизни и снижением ее ожидаемой продолжительности, особенно при колонизации дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa.
Важную роль в развитии бронхоэктазов, не связанных с муковисцидозом, как у детей, так и взрослых играют пневмонии и другие инфекции нижних отделов дыхательных путей (до 30-40% пациентов), в том числе туберкулез. В связи с этим необходимо обращать внимание на связь симптомов со стороны дыхательных путей с перенесенной бронхолегочной инфекцией, хотя следует учитывать, что хронические симптомы могут появиться не сразу (иногда спустя годы после пневмонии) [8]. У детей и в меньшей степени у взрослых важное значение имеют первичные и вторичные нарушения иммунной функции, ассоциирующиеся с пониженной выработкой антител, такие как вариабельный иммунодефицит, Х-связанная агаммаглобулинемия и дефицит IgA [1]. Предполагать иммунодефицит следует у пациентов с тяжелыми, персистирующими или рецидивирующими инфекциями, особенно имеющими различную локализацию или вызванными оппортунистическими патогенами. Своевременная диагностика дефицита антител имеет важное значение, так как заместительная терапия иммуноглобулином может привести к значительному улучшению функции легких [9].
Другие этиологические факторы бронхоэктазов встречаются значительно реже, хотя их идентификация может оказать существенное влияние на тактику ведения пациентов [1]. К редким причинам бронхоэктазов относят врожденные пороки дыхательных путей, такие как синдром Вильямса-Кемпбелла, трахеобронхомегалия, синдром Марфана и др., и врожденные нарушения цилиарной функции, которые следует исключать у всех пациентов с бронхоэктазами, в том числе взрослых. У детей причиной обструкции дыхательных путей, вызывающей формирование бронхоэктазов, нередко служит аспирация инородных тел [10], которая иногда наблюдается и у взрослых, например, при травме, неврологических заболеваниях, потере сознания, стоматологических вмешательствах [11]. Возможной причиной бронхоэктазов считают аспирацию желудочного содержимого [12].
Центральные бронхоэктазы – это характерный признак аллергического бронхолегочного аспергиллеза, который проявляется также бронхиальной астмой, эозинофилией (в том числе гиперэозинофилией) и повышением уровня общего IgE и IgE- и IgG-опосредованного ответа на Aspergillus fumigatus. С помощью КТВР бронхоэктазы могут быть выявлены и у пациентов с бронхиальной астмой, особенно при наличии необратимой обструкции дыхательных путей и тяжелом течении заболевания [13]. Соответственно, бронхиальную астму можно считать причиной бронхоэктазов, если отсутствуют другие этиологические факторы [1]. В некоторых исследованиях бронхоэктазы выявляли у значительной части пациентов, наблюдавшихся с диагнозом ХОБЛ [5,6,14], тем не менее, этиологическая роль этого заболевания в развитии бронхоэктазов нуждается в подтверждении [1].
Бронхоэктазы встречаются также при системных аутоиммунных заболеваниях [15]. Например, по данным КТВР частота бронхоэктазов достигала 4-8% у пациентов с ревматоидным артритом [16,17]. Она была еще выше при наличии клинических симптомов со стороны дыхательных путей [18,19]. Известна также ассоциация бронхоэктазов с язвенным колитом [20]. У значительной части больных (до 30-40%) причина бронхоэктазов остается неизвестной.
По данным систематизированного обзора 12 исследований, установить причину бронхоэктазов, не связанных с муковисцидозом, удалось у 63% из 989 детей [21]. Основными этиологическими факторами были инфекции (17%), первичный иммунодефицит (16%), аспирация инородного тела (10%), цилиарная дискинезия (9%), врожденные аномалии бронхов (3%) и вторичный иммунодефицит (3%). В то же время у 277 взрослых пациентов, обследованных в Греции, самыми частыми причинами бронхоэктазов были инфекции (25,2%) и туберкулез (22,3%) [22]. У трети больных этиология бронхоэктазов не была установлена. По данным S. Lonni и соавт., проанализировавших в целом 1258 взрослых пациентов, включенных в европейские когорты, бронхоэктазы чаще всего ассоциировались с инфекциями (20%), ХОБЛ (15%), заболеваниями соединительной ткани (10%), иммунодефицитом (5,8%) и бронхиальной астмой (6%) [23].
Основным симптомом бронхоэктазов является хронический продуктивный кашель, который развивается более чем у 90% пациентов и может сопровождаться кровохарканьем и редко легочным кровотечением. Мокрота часто имеет гнойный характер и выделяется в большом количестве (до 300-500 мл). При аускультации могут определяться персистирующие влажные хрипы в легких. У большинства пациентов с длительно сохраняющимися бронхоэктазами отмечается одышка. Прогрессирующее ухудшение состояния больных может быть связано с инфекционными обострениями, характеризующимися нарастанием имеющихся симптомов (например, объема мокроты, одышки, кашля, недомогания/слабости, появлением гнойной мокроты) или появлением новых симптомов (лихорадки, плеврита, кровохарканья).
У пациентов с предполагаемым диагнозом ХОБЛ заподозрить наличие бронхоэктазов, в том числе как причины симптомов, позволяют замедленное купирование инфекций нижних дыхательных путей, частые обострения и отсутствие курения в анамнезе.
Стандартная рентгенография органов грудной клетки недостаточно информативна в ранней диагностике бронхоэктазов, поэтому отсутствие изменений на рентгенограммах не исключает этот диагноз. Более надежным методом диагностики считают КТВР (рис. 2). К характерным признакам бронхоэктазов, которые могут быть выявлены с помощью этого метода, относят дилатацию бронха, диаметр просвета которого превышает таковой прилегающей легочной артерии. Типично также отсутствие постепенного сужения бронха в дистальном направлении, благодаря чему он приобретает цилиндрическую форму. Утолщение стенки бронха – это частый, но не постоянный признак бронхоэктазов, интерпретировать который бывает сложно [24], так как небольшое утолщение стенки может наблюдаться у здоровых людей, пациентов с бронхиальной астмой, курильщиков [25]. В качестве критерия патологического утолщения стенки бронха предложено считать уменьшение его внутреннего диаметра <80% от наружного диаметра [26], однако этот критерий неиформативен при наличии выраженной дилатации бронха. Результаты КТВР позволяют заподозрить некоторые причины бронхоэктазов, например, для аллергического бронхолегочного аспергиллеза характерно наличие центральных бронхоэктазов в верхних долях легких. Тем не менее, КТВР чаще всего не дает возможность дифференцировать идиопатические бронхоэктазы и бронхоэктазы известной этиологии.
Благодаря широкому применению КТВР бронхоскопия сегодня не играет особой роли в диагностике бронхоэктазов. У детей этот метод может быть использован для выявления и удаления из бронхов инородных тел, а у взрослых – для идентификации микробных патогенов в нижних дыхательных путях, например, при отрицательных результатах повторного посева мокроты и недостаточной эффективности антибиотикотерапии. Результаты цитологического исследования бронхиальных секретов, полученных с помощью бронхоскопии, могут указывать на аспирацию желудочного содержимого (наличие макрофагов, содержащих включения жира) [27].
У всех пациентов с бронхоэктазами следует проводить посев мокроты с целью определения возможных патогенов и их чувствительности к антибиотикам. Как у детей, так и взрослых в мокроте чаще всего выявляют Haemophilus influenzae, реже – другие возбудители, такие как S. pneumoniae, S. aureus и M. catarrhalis [1]. Частота выделения P. aeruginosa у взрослых выше, чем у детей, и достигает 5-31%. Персистирование S. aureus в мокроте (и/или P. aeruginosa у детей) характерно для аллергического бронхолегочного аспергиллеза или муковисцидоза [1]. X. Miao и соавт. провели систематизированный обзор исследований, в которых изучалась частота выделениях различных патогенов из мокроты и бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) у пациентов с бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом [28]. В целом результаты посева мокроты были положительными в 74% случаев, БАЛЖ – в 48%. Как в мокроте, так и БАЛЖ чаще всего обнаружили H. influenzae (29% и 37%, соответственно). P. aeruginosa (28% и 8%), S. pneumoniae (11% и 14%), S. aureus (12% и 5%), M. catarrhails (8% и 10%).
У всех пациентов с бронхоэктазами следует регулярно (по крайней мере ежегодно) определять показатели функции легких, в том числе объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) и пиковую объемную скорость выдоха, а также оценивать обратимость бронхиальной обструкции, особенно в более молодом возрасте. Улучшение показателей функции легких может быть объективным критерием эффективности антибиотикотерапии.
В 2014 году европейские эксперты предложили индекс тяжести бронхоэктазов (Bronchiectasis Severity Index – BSI), который позволяет выделить больных с наиболее высоким риском осложнений на основании возраста пациента, показателей вентиляционной способности легких, количества обострений, колонизации P. aeruginosa и др. [29].
Ключевую роль в лечении больных с бронхоэктазами играет улучшение эвакуации мокроты с помощью физических методов (мануальные техники, постуральный дренаж и др.) и медикаментозных средств, в частности 7% гипертонического раствора (ГР) натрия хлорида, который вызывает улучшение реологических свойств и эвакуации бронхиального секрета за счет нескольких механизмов, в том числе регидратации слизи вследствие усиления осмоса воды под действием ионов, содержащихся в растворе [30]. Кроме того, ГР ослабляет связи между отрицательно заряженными гликозаминогликанами и ингибирует ENaC- [31]. Эти эффекты также способствуют снижению вязкости бронхиального секрета. Эффективность ГР установлена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях у больных муковисцидозом, у которых ингаляции препарата вызывали улучшение качества жизни и снижение частоты обострений [32]. Ингаляции ГР могут вызывать кашель и бронхообструкцию, для профилактики которой рекомендуют применять ингаляционный бронходилататор. Для улучшения переносимости ГР предложено использовать гиалуроновую кислоту, которая усиливает гидратирующий эффект препарата, предупреждает бронхоконстрикцию, стимулирует движения ресничек и уменьшает неприятный вкус раствора ГР (комбинированный препарат зарегистрирован в Российской Федерации под торговым названием Гианеб®) [33].
В рандомизированном клиническом исследовании у 24 пациентов с бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом, была сопоставлена эффективность однократного постурального дренажа, который проводили отдельно (1) или в сочетании с введением (2) тербуталина, (3) тербуталина и физиологического раствора (0,9%) или (4) тербуталина и ГР (7%) c помощью небулайзера [34]. Применение ГР в дополнение к физиотерапии по сравнению с физиологическим раствором привело к достоверному увеличению массы отделяемой мокроты, уменьшению ее вязкости и облегчало отделение мокроты (оценивали по визуальной аналоговой шкале) (табл. 1). Эти благоприятные изменения ассоциировались с более выраженным увеличением ОФВ1 у пациентов, получавших ГР. Те же авторы опубликовали результаты длительного рандомизированного, перекрестного ис сле дования в котором сравнивали эффективность введения изотонического физиологического раствора и ГР с помощью небулайзера у 32 больных в возрасте в среднем 56,6 лет (16 мужчин) с бронхоэктазами [35]. Длительность ежедневного применения каждого препарата (по 4 мл в день) составляла 3 мес, а длительность отмывочной фазы – 4 недели. Применение ГР по сравнению с изотоническим физиологическим раствором привело к значительному увеличению ОФВ1 (на 15,1 и 1,8% по сравнению с исходным; p<0,01) и ФЖЕЛ (на 11,2 и 0,7% по сравнению с исходной; p<0,01), качества жизни, которое оценивали с помощью специального вопросника (St George’s Respiratory Quality of Life Questionnaire) (на 6,0 и 1,2 балла, соответственно; p<0,05), а также к снижению частоты применения антибиотиков (2,4 и 5,4 курса на пациента в год; p<0,05) и обращений за неотложной помощью (2,1 и 4,9 на пациента в год; p<0,05). Кроме того, при применении ГР было отмечено уменьшение вязкости мокроты и улучшение ее отделения (по визуальной аналоговой шкале). Сходные результаты были получены в двойном слепом, рандомизированном, перекрестном исследовании, в котором у 28 больных в возрасте в среднем 64 лет с бронхоэктазами сравнивали эффективность 7% ГР, 7% ГР + гиалуроновой кислоты (Гианеб®) и 0,9% раствора натрия хлорида [36]. В этом исследовании 7% ГР увеличивал массу отделяемой мокроты по сравнению с физиологическим раствором. Включение гиалуроновой кислоты в состав препарата привело к улушению его переносимости. Большинство пациентов предпочли 7% ГР в сочетании с гиалуроновой кислотой другим ингаляционным препаратам. Эффективность ингаляций 7% ГР и гиалуроновой кислоты была показана также в неконтролируемом исследовании у 14 больных с бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом [37].
Масса мокроты, г | Легкость отделения мокроты, ВАШ (0-10) | ОФВ1 (л) | |
---|---|---|---|
Постуральный дренаж | 1,40 (0,88-3,30) | 8,00 (6,18-9,40) | 1,70 (1,21-2,19) |
Постуральный дренаж + тербуталин | 2,75 (1,35-4,58) | 7,70 (4,43-8,98) | 1,80 (1,20-2,35) |
Постуральный дренаж + тербуталин + 0,9% раствор NaCl | 3,17 (1,45-6,25) | 5,20 (2,75-8,38) | 1,85 (1,36-2,20) |
Постуральный дренаж + тербуталин + 7% раствор NaCl | 5,30 (2,97-9,33) | 2,40 (1,43-5,40) | 2,00 (1,25-2,40) |
Разница между группами (тест Фридмана) | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,043 |
По мнению экспертов Британского торакального общества [1], применение небулизированного ГР целесообразно для увеличения количества отделяемой мокроты, облегчения ее отделения и уменьшения вязкости. До и через 5 минут после первой ингаляции ГР рекомендуется измерить ОФВ1 и пиковую объемную скорость выдоха, чтобы исключить возможную бронхоконстрикцию. Пациентам с гиперреактивностью бронхов перед введением ГР следует произвести ингаляцию бронходилататора.
Для разжижения мокроты у пациентов с бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом, могут быть также использованы муколитики, такие как бромгексин в высоких дозах, хотя их польза остается спорной [38]. Человеческая рекомбинантная дезоксирибонуклеаза у пациентов с бронхоэктазами, не обусловленными муковисцидозом, оказалась неэффективной [39].
У пациентов с бронхоэктазами и обратимой или частично обратимой бронхиальной обструкцией возможно применение длительно действующих агонистов b2-адренорецепторов или антихолинергических средств [1]. Обсуждается также эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании у 86 взрослых пациентов применение флутиказона в течение 12 мес не влияло на частоту обострений или функцию легких, но сопровождалось увеличением объема отделяемой мокроты [40]. В другом исследовании применение ингаляционных глюкокортикостероидов вызывало улучшение качества жизни пациентов с бронхоэктазами [41]. Однако в целом убедительных данных в пользу применения ингаляционных глюкокортикостероидов для лечения больных с бронхоэктазами, не страдающих бронхиальной астмой, нет [42].
Пациентам с инфекционными обострениями показано лечение антибиотиками. Следует учитывать, что наличие слизисто-гнойной или гнойной мокроты или выделение патогена при посеве мокроты сами по себе не являются основанием для назначения антибактеральной терапии. Перед началом лечения целесообразно провести посев мокроты. При выборе антибиотика для эмпирической антибактериальной терапии следует учитывать результаты предыдущих микробиологических исследований. Если они отсутствуют, то могут быть использованы амоксициллин/клавулановая кислота или кларитромицин (при наличии аллергии на пенициллин) в течение 14 дней [1]. Пациентам с тяжелыми бронхоэктазами и колонизацией бронхов H. influenzae амоксициллин вводят в высоких дозах (по 1 г три раза в день или 3 г два раза в день). При инфекции, вызванной P. aeruginosa, показано введение фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина) или других антисинегнойных антибиотиков, в том числе в виде комбинированной терапии.
Если в течение года отмечается ≥3 обострений, требующих антибиотикотерапии, следует обсудить целесообразность длительной терапии антибиотиками, в том числе небулизированными (рис. 2) [43]. В случае хронической колонизации P. aeruginosa проводится эрадикационная терапия (рис. 3) [43]. В трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях длительное лечение макролидами (азитромицином или эритромицином) в течение 6-12 мес привело к снижению частоты обострений и замедлению ухудшения функции легких у больных бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом [44].
J. Yang и соавт. провели мета-анализ 8 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучались эффективность и безопасность длительной терапии ингаляционными антибиотиками (тобрамицином, колистином и др.) у 539 больных с бронхоэктазами [42]. Ингаляционная антибактериальная терапия привела к значительному снижению числа бактерий в мокроте и частоты обострений и увеличению частоты эрадикации P. aeruginosa, однако ассоциировалась с увеличением риска развития бронхоспазма. Сходные результаты были получены другими авторами [45].
В международных рекомендациях по ведению больных с бронхоэктазами мало внимания уделено такому методу, как фибробронхоскопия с санационной целью. Вероятно, с учетом российской практики у большей части больных с обострением бронхоэктазов, требующих наблюдения в стационарных условиях, данный метод может быть востребован [46].
У пациентов с локальными бронхоэктазами, которые не поддаются медикаментозной терапии, возможно оперативное лечение (резекция легких) [47].
С помощью КТВР бронхоэктазы относительно нередко выявляют у детей и взрослых с хроническими симптомами со стороны дыхательных путей, прежде всего продуктивным кашлем, сопровождающимся отделением гнойной мокроты и кровохарканьем. Ведущую роль в этиологии бронхоэктазов, не связанных с муковисцидозом, играют инфекции нижних дыхательных путей, в том числе туберкулез, однако всем больным следует проводить тщательное обследование для исключения более редких причин бронхоэктазов. По крайней мере у трети больных установить этиологию не удается (идиопатические бронхоэктазы). Бронхоэктазы часто считают следствием ХОБЛ, хотя по мнению зарубежных экспертов, в частности Британского торакального общества, связь между этими состояниями не установлена, а бронхоэктазы могут быть причиной симптомов у части больных с диагнозом ХОБЛ, особенно некурящих.
Лечение бронхоэктазов в значительной степени остается эмпирическим, так как эффективность многих лекарственных средств, например, ингаляционных глюкокортикостероидов или муколитиков, в рандомизированных контролируемых исследованиях убедительно не доказана. Важное значение имеет применение физических методов лечения, позволяющих улучшить отхождение мокроты. С этой же целью может быть использован 7% гипертонический раствор хлорида натрия в сочетании с гиалуроновой кислотой (Гианеб® по одному флакону 5 мл два раза в день). Для лечения инфекционных обострений необходимо применять антибиотики, которые при частых рецидивирующих бронхолегочных инфекциях нередко назначают на длительный срок, в том числе ингаляционно.