Многоликая ацетилсалициловая кислота (к 120-летию создания антиагреганта)

Внастоящее время ацетилсалициловая кислота (АСК) широко используется в качестве лекарственного средства с выраженными противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим эффектами, а также антиагрегантного препарата в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Впервые АСК была выделена из двух растений – белой ивы и таволги, а ее химическая формула почти полностью совпадает с исходным природным соединением – салицилом и лишь немного нуждалась в доработке. АСК стала первым лекарственным препаратом, изготовленным в лабораторных, а затем в заводских условиях, а история ее открытия является ярким примером того, как лекарственное соединение было найдено человеком в результате пристальных наблюдений за явлениями природы.

История применения салицилатов насчитывает многие сотни и даже тысячи лет и тесно связана с культурой человеческой цивилизации. В древнеегипетских папирусах Эберса, датируемых 1534 г. до н.э., среди описания 877 лекарственных и растительных препаратов как важнейшее упоминается растение tjeret, или salix, известное сегодня как ива, которое широко использовалось в качестве общетонизирующего средства. Гиппократ (460-377 г. до н.э.) рекомендовал для лечения боли и жара сок, приготовленный из коры ивы. Действующим веществом этого сока, который действительно уменьшает боль, как сегодня известно, является салициловая кислота [1].

В 1757 г. английский священник Э. Стоун, заинтересовавшись чрезвычайной горечью коры ивы, сходной по вкусу с изготовляемой из коры хинного дерева хиной – редким и дорогим средством для лечения малярийной лихорадки, начал клинические наблюдения за ее применением. В последующем эти наблюдения были обобщены в его письме от 25 апреля 1763 г. президенту Лондонского королевского общества, в котором, в частности, сообщалось: "В Англии произрастает дерево, кора которого, как я убедился на опыте, является сильно вяжущим средством и очень эффективна для лечения лихорадки и других заболеваний, протекающих с периодическими приступами жара". Э. Стоун доложил результаты своих исследований 2 июня того же года на заседании Королевского научного общества и обосновал использование настоя из ивовой коры при заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой.

Спустя более чем полвека начались интенсивные исследования действующего начала ивовой коры. В 1829 г. французский фармацевт Пьер-Жозеф Леру получил из коры ивы кристаллическое вещество, которое он назвал салицилом (от лат. salix). В 1838-1839 гг. итальянский ученый Р. Пириа детально изучил салицил и установил, что это соединение является гликозидом. Окислив его ароматический фрагмент, он получил вещество, названное салициловой кислотой [2].

Сначала салицил получали промышленным путем из очищенной ивовой коры, являвшейся отходом на корзиночных производствах в Бельгии. Однако уже в 1874 г. в Дрездене была основана первая большая фабрика по производству синтетических салицилатов. Необхо димо отметить, что во второй половине ХIХ столетия Германия первенствовала в технологии синтеза органических соединений. Именно в это время в Вуппертале была создана фабрика Фридриха Байера. Основатель этой компании умер 6 мая 1880 г., не осознав, что его детищу суждено в будущем стать фармацевтическим гигантом [3].

В 1888 г. компания Байер, занимавшаяся ранее производством анилиновых красителей, одной из первых включилась в процесс производства лекарственных средств. К 1891 г. в компании ввели различную номенклатуру изделий. Для их создания был организован отдел фармацевтики, куда вошли четыре сотрудника, каждому из которых было суждено сыграть особую роль в истории разработки аспирина. Профессор Генрих Дрезер возглавил исследовательский департамент фирмы, а доктор Карл Дуйсберг с 1888 г. был его ассистентом. Молодые химики Феликс Хоффман и Артур Эйхенгрюн, принятые на работу с разницей в два года, работали под их началом.

Корпоративная легенда гласит о том, что отец Хоффмана страдал ревматизмом и одновременно имел проблемы с желудком, которые препятствовали приему салициловой кислоты. Именно он и стал для своего сына объектом эксперимента. Заботливый сын-химик нашел в литературе данные об АСК, которая была синтезирована Шарлем Герхардтом в 1853 г. и вызывала меньше осложнений. Однако процедура ее получения была сложной и трудоемкой, что заставило его отложить эксперименты. В какой-то мере эта история напоминает первые работы А. Флеминга по пенициллину, которые были им также заброшены [1].

Феликс Хоффман продолжал настойчиво искать средство для лечения ревматизма у своего отца. При этом его старшие коллеги в затею по синтезу АСК поначалу не верили и реальной пользы от работы не видели. В результате экспериментов с побочным продуктом одного из компонентов краски Хоффману удалось синтезировать устойчивую форму салицилового кислотного порошка. 10 августа 1897 г. он сообщил Дрезеру и Дуйсбергу о предварительных результатах получения им 100% химически чистой формы АСК из коры дерева ивы.

Название "Аспирин" произошло от комбинации "a" от слова ацетил и "spir" от названия растения "спирея" (известное как Spiraea ulmaria, или таволга), которое является источником салицила. Еще одной версией происхождения названия было имя заступника всех страдающих головной болью – Святого Аспиринуса. АСК имела приемлемые вкусовые качества и не оказывала раздражающего действия на слизистую оболочку желудка. Дата 6 марта 1899 г. стала официальным днем рождения нового препарата на основе АСК, когда он был зарегистрирован в регистре торговых марок в Императорском патентном ведомстве в Берлине за номером 36433 [4]. В первые годы препарат продавался в виде порошка, а с 1904 г. и по сей день – в форме таблеток.

Влияние АСК на тромбоциты было впервые описано в 1954 г. Бонамексом. В 1967 г. Квик обнаружил, что АСК увеличивает время кровотечения. В 1971 г. английский фармаколог Джон Вейн показал, что АСК подавляет синтез простагландинов (ПГ) и тромбоксанов, а в 1976 г. им была идентифицирована и выделена фармакологическая мишень действия АСК – фермент циклооксигеназа (ЦОГ). В 1982 г. Вейн разделил с Бергстремом и Самуэльсоном Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие ПГ и сходных биологически активных веществ [5].

В последнее время было показано, что АСК обладает рядом эффектов, не связанных с синтезом ПГ. Повидимому, она вмешивается в разные звенья патологической цепи воспаления. В действительности оказалось, что механизм действия АСК сложен и до конца не ясен. Свидетельством тому являются работы, авторы которых в разные годы получили первую премию за исследования АСК, учрежденную в 1995 г. фирмой-разработчиком препарата. Первая премия была присуждена П. Бозза, которая доказала, что АСК оказывает ингибирующее действие на процесс образования липидов в лейкоцитах человека. В 1996 г. премию получил Х. Энрике, показавший, что АСК приводит к выработке человеческим организмом неизвестных химических соединений, одно из которых подавляет рост некоторых опухолевых клеток [1].

В настоящее время АСК продолжает входить в число первых 20 лекарственных препаратов, наиболее часто прописываемых врачами во всем мире. Продажи АСК значительно возросли в последние десятилетия XX века и удерживают на сегодняшний день устойчивую позицию в связи с ее широким применением для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний в качестве "золотого стандарта" антитромботической терапии. Только в США с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний более 50 млн человек принимают свыше 10 млрд таблеток АСК в год [2]. В России зарегистрировано более 100 различных препаратов, в состав которых входит АСК (Аспирин Кардио, Кардиомагнил, Тромбо-Асс и т.д.).

Эффективность и безопасность АСК подтверждены многочисленными контролируемыми исследованиями.

Первое контролируемое клиническое исследование, в котором изучалась эффективность АСК в профилактике сердечно-сосудистых осложнений, было проведено в 1974 г. [6].

По данным популяционных исследований, около 50% больных сахарным диабетом (СД) 2 типа в момент установления диагноза помимо гипергликемии и инсулинорезистентности имеют дополнительные клинически значимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальную гипертонию, гиперлипидемию, избыточную массу тела и т.д.), которые делают СД гипертромбогенным состоянием. Атеротромботи чес кие осложнения – одна из главных причин смерти пациентов с СД, а усиление агрегационной активности тромбоцитов при СД – важный фактор риска их развития. Так, известно, что риск смерти от сердечно-сосудистых причин у больных СД в 2-4 раза выше, чем в общей популяции [7].

Крупные контролируемые исследования и мета-анализы подтверждают эффективность низких доз АСК в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД и целесообразность применения препарата у мужчин и женщин с СД при отсутствии противо показаний. В нескольких исследованиях in vitro была продемонстрирована повышенная чувствительность тромбоцитов больных СД к проагрегантам. Главным механизмом такой гиперчувствительности считают усиленную продукцию тромбоксана (TxA2) [8].

Наиболее крупным проектом по изучению профилактического назначения АСК при СД остается исследование ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), в которое включали пациентов с СД 1 или 2 типа, 48% из которых имели сердечно-сосудистую патологию. Использование АСК привело к значимому снижению относительного риска инфаркта миокарда в первые 5 лет наблюдения без увеличения риска кровоизлияний в сетчатку или стекловидное тело даже при использовании больших доз (650 мг/сут) у пациентов с диабетической ретинопатией [9].

Таким образом, клинико-фармакологическая ниша АСК очень широка и включает в себя вторичную профилактику большинства сердечно-сосудистых заболеваний и их тромботических осложнений, а также первичную профилактику кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у пациентов, имеющих такие факторы риска, как курение, ожирение, гиперлипидемия, артериальная гипертония и СД.

Что касается безопасности АСК, то существует ряд ограничений к ее назначению. В первую очередь это касается развития эрозивно-язвенного поражения желудка. В его основе лежит снижение образования ПГ в слизистой оболочке желудка вследствие ингибиро вания ЦОГ-1 под действием АСК. ПГ обеспечивают резистентность слизистой оболочки к различным повреждающим агентам, таким как соляная кислота, пепсин и желчные кислоты. Они стимулируют секрецию бикарбонатов и слизи, активируют пролиферацию клеток, регулируют местный кровоток. Этот нежелательный побочный эффект АСК связан с ее механизмом действия и свойственен всем, без исключения, формам препарата, в том числе парентеральным, ректальным, быстрорастворимым, кишечнорастворимым и буферным. Исходя из патогенеза эрозивно-язвенных дефектов, ассоциированных с приемом АСК, данное лекарственное средство способно приводить к их образованию даже в дозах ниже 75 мг/сут.

Дополнительными повреждающими факторами являются повышение проницаемости слизистой желудка для ионов водорода и натрия на фоне приема АСК, способность последней стимулировать апоптоз клеток эпителия, а также местное раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при пероральном приеме препарата. Кроме того, на фоне подавления синтеза ПГ наблюдается снижение регенеративной способности слизистой оболочки желудка и замедление эпителизации и рубцевания уже имеющихся язвенных дефектов.

АСК чаще всего назначают пожилым людям, как правило, перенесшим сосудистую катастрофу или находящимся под непосредственной угрозой ее развития. У таких пациентов обычно имеются артериальная гипертония, дислипидемия, нарушения метаболизма угле водов, а также распространенный атеросклероз. Хроническая ишемия гастродуоденальной области, связанная с атеросклерозом, может способствовать развитию эрозий и язв слизистой оболочки желудочнокишечного тракта.

Для уменьшения местного действия АСК на сли зистую оболочку желудочно-кишечного тракта ис пользуют кишечнорастворимые и ощелачивающие буферные (забуференные) формы препарата. Механиз мы их защитного действия предельно просты. Так, многослойная лаковая или пленочная кишечнорастворимая оболочка первой формы обеспечивает высвобождение АСК не в желудке, а в щелочной среде кишечника, а гидроксид магния, входящий в состав буферных форм и не всасывающий в желудочно-кишечном тракте, нейтрализует раздражающее действие АСК. Степень защитного эффекта двух форм практически эквивалентна, а их прием позволяет несколько снизить частоту жалоб на изжогу, боль в области желудка и чувство его переполнения. Однако по данным ряда клинических исследований, применение кишечнорастворимых или буферных форм АСК не уменьшает риск развития желудочно-кишечных кровотечений [10-12]. Кроме того, не следует забывать о возможности повреждений тонкого и толстого кишечника под действием АСК, которые также могут осложняться перфорациями, кровотечениями и стриктурами [13,14]. В связи с этим пациентам из группы высокого риска возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (а таких большинство), несмотря на улучшенный профиль безопасности отдельных антиагрегантов (клопидгрел) и защищенность конкретных форм АСК в частности, с профилактической целью следует назначать гастропротекторные препараты.

Испытанным способом заживления эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта после бесконтрольного приема антитромбоцитарных лекарственных средств, а также действенным методом профилактики желудочно-кишечных кровотечений на фоне антиагрегантной терапии является применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) [15]. Посредством угнетения активности протонного насоса в стимулированных париетальных клетках желудка ИПП уменьшают выделение соляной кислоты, предупреждают формирование эрозий и язв слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и их рецидивы у больных, продолжающих принимать антиагреганты. Следует принимать во внимание, что ИПП последних поколений не вступают в межлекарственные взаимодействия (в том числе с антиагрегантами) на уровне биотрансформации системой цитохрома P450. Ввиду пожизненного приема антиагрегантов большинство больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями нуждаются в лечении ИПП.

На сегодняшний день АСК входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Ежегодно в мире употребляется около 11600 тонн данного препарата. Если выложить таблетки в линию, то их хватило бы на путь до Луны и обратно, который проделали в 1969 г. американские астронавты с этим чудесным препаратом на борту космического корабля. В 1986 г. королева Елизавета II, оценивая вклад Германии в развитие человечества, поставила открытие АСК в один ряд с достижениями в литературе, философии и музыке [1].

Памятуя слова учителей, в юбилейный год для АСК мы вспоминаем постулаты В.Х. Василенко: "… для уменьшения ульцерогенного действия и желудочных кровотечений следует принимать ацетилсалициловую кислоту только после еды, таблетки рекомендуется тщательно измельчать и запивать большим количеством жидкости (лучше молоком или минеральными щелочными водами)…" и М.Д. Машковского: "… за рубежом таблетки ацетилсалициловой кислоты выпускаются часто из мелкокристаллического порошка с ощелачивающими (буферными) добавками…". Триум фаль ное шествие АСК продолжается по странам и континентам.