Прогностические факторы неблагоприятных исходов хронического гепатита С

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ данных 862 больных ХГС в возрасте 18 лет и старше, обследованных с 2010 г по 2016 г. в гепатологическом отделении клиники им. Е.М. Тареева. Диагноз ХГС устанавливался на основании типичных клинических признаков и наличия HCV RNA в сыворотке крови на протяжении 6 месяцев и более. Критериями исключения были наличие другой причины хронической болезни печени (холестатические заболевания, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона, активная HBV-инфекция [HBsAg+], сочетанная дельта-инфекция, метастатическое поражение, эхинококкоз печени), беременность и перенесенная трансплантация печени.

У всех больных оценивали следующие возможные факторы риска (ФР): демографические показатели (возраст в момент заражения, пол, длительность инфекции), путь заражения, генотип вируса, злоупотребление алкоголем, индекс массы тела (ИМТ), сахарный диабет (СД) 2 типа, факт проведения иммуносупрессивной терапии, противовирусная терапия и наличие устойчивого вирусологического ответа (УВО). За начало инфицирования принимался эпизод гемотрансфузии, инъекционной наркомании или донорства в анамнезе; при отсутствии этих факторов учитывалось первое указание в анамнезе на инвазивную процедуру – операцию, татуировку, стоматологическое вмешательство.

Диагноз цирроза печени устанавливали на основании выявления портальной гипертензии (ПГ; расширение вен передней брюшной стенки, расширение вен портальной системы, спленомегалия, асцит, наличие варикозно-расширенных вен пищевода [ВРПВ] и желудка), синдрома печеночно-клеточной недостаточности (желтуха, снижение уровней альбумина, протромбинового индекса, холинэстеразы) и печеночной энцефалопатии (астериксис, инверсия сна, проба Рейтана, психические нарушения). В ряде случаев диагноз ЦП был подтвержден данными биопсии (16/322, 5%) и/или эластометрии печени (119/322, 37%). ЦП определяли как компенсированный при отсутствии следующих осложнений: асцит, кровотечение из ВРВП, печеночная энцефалопатия, желтуха, тяжелые инфекционные осложнения (спонтанный бактериальный перитонит, пневмония и др.), тромбоз воротной вены, гепато-ренальный синдром. При наличии одного или нескольких осложнений ЦП считали декомпенсированным независимо от того, отмечались ли эти осложнения в анамнезе или на момент обследования.

Диагноз ГЦК устанавливали в соответствии с современными рекомендациями Европейского общества по изучению печени: ГЦК диагностировали по данным биопсии печени и/или визуализирующих методов. Типичным признаком ГЦК считали накопление контрастного вещества в артериальную фазу и вымывание его в венозную фазу [8]. КГВ тяжелого течения диагностировали в случае крио васкулита с тяжелым органным поражением, включая активный криоглобулинемический гломерулонефрит (остронефритический синдром/нефротический синдром, снижение функ ции почек), тяжелое поражение кожи (язвеннонекротический ангиит), тяжелое поражение периферической нервной системы с развитием двигательных нарушений, поражение легких (легочный фиброз), требующих назначения активной иммуносупрессивной терапии. При подозрении на В-клеточную лимфому (генерализованная лимфаденопатия, спленомегалия, М-градиент, высокий уровень ревматоидного фактора) диагноз подтверждался гематологами (биопсия лимфатических узлов, трепанобиопсия).

Для расчета скорости (ежегодной частоты) развития определенного исхода (ЦП, в том числе декомпенсированного, и ГЦК) мы применили следующую формулу: скорость (% в год) = (R2-R1)/(t2-t1), где R1 – частота исхода во время первого учета (%), R2 – частота исхода во время второго учета (%), t1 – время первого учета (год), t2 – время второго учета (год). Время развития ЦП, декомпенсированного ЦП и ГЦК определяли как разницу между годом развития ЦП, первого эпизода декомпенсации или ГЦК, с одной стороны, и годом выявления ХГС или установления диагноза ЦП – с другой стороны. Чтобы объективизировать данные, мы определили медиану, 25 и 75 перцентили времени развития исходов, что позволило оценить 50% наиболее распространенных результатов, уменьшить возможное их смещение, связанное с крайними и пропущенными данными.

Для статистической обработки данных использовали программы Microsoft Office Excel 13 и IBM SPSS Statistics 21. Нормальность распределения проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. При несоответствии нормальному распределению для анализа количественных признаков определяли групповую медиану и квартили (25-75 перцентили). Качественные признаки представлены в абсолютных значениях и процентах. При сравнении групп по количественным признакам применяли методы непараметрической статистики: U-критерий Манна-Уитни (дву сторонний тест) для двух выборок и критерий Краскала-Уоллиса для трех и более выборок. Сравнение групп по качественным признакам проводили с помощью таблиц сопряженности и критерия χ2 Пирсона (двусторонний тест, точный критерий Фишера при числе наблюдений менее 5). Для определения оптимальных пограничных значений непрерывных переменных использовали анализ чувствительности и специфичности при построении ROCкривых. Для выявления взаимосвязи количественных и порядковых признаков применяли непараметрические методы корреляционного анализа Спирмена (до 0,3 – слабая, 0,3-0,7 – умеренная, 0,7-1,0 – сильная). Для номинальных признаков оценивали меру сопряженности: значимость оценивали по критерию χ2 Пирсона, силу связи – по критерию сопряженности для сравнения номинальных признаков и критерию эта-квадрат (h2) для оценки связи между количественными и номинальными признаками. Для параметров, выявленных при однофакторном анализе, проводился многофакторный анализ методом бинарной логистической регрессии. Переменные включали в регрессию при значимости р<0,05 при однофакторном анализе. Использовали метод принудительного включения с вероятностью включения 0,05 и вероятностью исключения 0,10 или более. Определяли отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Для создания балльных шкал проведен дискриминантный анализ с оценкой нормированных коэффициентов канонической дискриминантной функции прогностических факторов. Иерархия коэффициентов использовалась для их конверсии в целочисленные компоненты (баллы). Была подсчитана сумма баллов для каждого больного и выполнен анализ ROC-кривых для определения наилучших пороговых значений.

Результаты

Частота неблагоприятных исходов у больных ХГС. Были проанализированы данные 862 больных ХГС; 38 из них были исключены из анализа (рис. 1). Среди оставшихся 824 больных ЦП выявлен у 322 (39,1%), декомпенсированный ЦП – у 115 (14,0%), ГЦК – у 23 (2,8%), КГВ тяжелого течения – у 43 (5,2%) и В-клеточная лимфома – у 10 (1,2%) (табл. 1). У 19 (2,3%) больных отмечалось сочетание ЦП и КГВ, у 6 (0,7%) – ЦП и В-клеточной лимфомы, у 6 (0,7%) – КГВ и В-клеточной лимфомы.

Пациенты с ЦП были старше больных c F0-F3 стадией фиброза печени (медиана возраста – 53 и 41 год, соответственно; р<0,001). Кроме того, среди пациентов с ЦП была выше доля женщин (53% и 46%, соответственно; р=0,038). Для устранения неравномерности количества респондентов разного пола и возраста и для повышения репрезентативности выборки произведено взвешивание наблюдений в зависимости от пола и возраста. После взвешивания корреляция ЦП с возрастом сохранилась (р<0,001 – при расчете критерия U МаннаУитни; р<0,001 – при регрессии), тогда как корреляция ЦП с женским полом оказалась незначимой (р=0,416 – при регрессии, р=0,470 – при расчете критерия Пирсона). Взвешенная по полу и возрасту частота ЦП составила 22,8%, декомпенсированного ЦП – 8,0%, ГЦК – 1,5%. Эти показатели с определенной погрешностью можно экстраполировать на российскую популяцию больных ХГС.

Ежегодная частота развития неблагоприятных исходов у больных ХГС. Ежегодная частота развития ЦП у больных ХГС (F0-F3) составила 1,5%, декомпенсации ЦП у больных ЦП – 2,9%, ГЦК у больных ЦП – 1,0% (табл. 2).

Независимые факторы риска развития ЦП у больных ХГС. По данным многофакторного анализа независимыми факторами риска развития ЦП у больных ХГС (F0-F3) были избыточная масса тела/ожирение, иммуносупрессивная терапия, сахарный диабет 2 типа, отсутствие противовирусной терапии, злоупотребление алкоголем, длительность HCV-инфекции 20 лет и более и отсутствие устойчивого вирусологического ответа (рис. 2).

Независимые факторы риска развития декомпенсации у больных ЦП. Предикторами декомпенсации ЦП были сахарный диабет 2 типа, злоупотребление алкоголем, отсутствие противовирусной терапии и отсутствие устойчивого вирусологического ответа, наличие ВРПВ и их лигирование в анамнезе (рис. 3).

Независимые факторы риска развития ГЦК у больных ЦП. ГЦК была диагностирована у 23 больных (у всех – на стадии ЦП). Противовирусная терапия проводилась только трем из них, причем всем – уже на стадии ЦП. Устойчивый вирусологический ответ не был достигнут ни у одного больного. Однофакторный анализ выявил следующие предикторы ГЦК: отсутствие противовирусной терапии (ОШ 1,32, 95% ДИ 1,11-1,58, р=0,038), иммуносупрессивная терапия (ОШ 2,90, 95% ДИ 1,067,94, р=0,043), заражение вирусом во время гемотрансфузии (ОШ 0,77, 95% ДИ 0,64-0,92, р=0,046), декомпенсация ЦП (ОШ 5,15, 95% ДИ 1,86-14,27, р=0,001), интервал между первым и вторым эпизодами декомпенсации более 12 мес (ОШ 9,25, 95% ДИ 1,0184,73, р=0,032). При многофакторном анализе статистическую значимость сохранил только эпизод декомпенсации ЦП (ОШ 3,99, 95% ДИ 1,36-11,73, р=0,012).

Факторы риска развития КГВ и В-клеточной лимфомы у больных ХГС. КГВ у больных с ЦП встречался достоверно чаще, чем у пациентов без ЦП (14,6% и 9,2%, соответственно, р=0,018). Однако частота КГВ, требовавшего иммуносупрессивной терапии, не зависела от наличия ЦП (5,9% и 4,8%, соответственно, р=0,522). Независимыми факторами риска развития КГВ, требовавшего иммуносупрессивной терапии, были генотип вируса 1b (ОШ 1,66, 95% ДИ 1,09-2,53, р=0,019) и отсутствие противовирусной терапии (ОШ 3,31, 95% ДИ 1,61-6,77, р=0,001).

Среди больных с В-клеточной лимфомой доля женщин составила 90%. У всех больных выявили генотип вируса 1b. Противовирусная терапия проводилась трем больным до развития В-клеточной лимфомы, причем у двух из них был достигнут устойчивый вирусологический ответ. По данным однофакторного анализа, предикторами В-клеточной лимфомы были женский пол (р=0,01) и генотип вируса 1b (р=0,017). При многофакторном анализе установить независимые факторы риска развития В-клеточной лимфомы не удалось, что, вероятно, связано с малым количеством больных (n=10).

Балльные шкалы оценки риска развития ЦП и его осложнений у больных ХГС. Первая шкала разработана на основе дискриминантного анализа данных 824 больных ХГС (табл. 3). У больных ХГС (F0-F3) при сумме баллов 10 и более риск развития ЦП увеличивается в 2,54 раза (ОШ 2,54, 95% ДИ 2,26-2,86; p<0,001, чувствительность 89,4%, специфичность 73,3%). Вторая шкала разработана аналогичным образом на основе данных 322 больных ЦП (табл. 4). При сумме баллов 4 и более риск развития декомпенсации ЦП или развития ГЦК повышен в 8 раз (ОШ 8,19, 95% ДИ 4,86-13,82, p<0,001, чувствительность 77,4%, специфичность 70,6%).

Обсуждение

На основании анализа течения болезни у большой группы пациентов с ХГС (n=824) рассчитана взвешенная по полу и возрасту частота ЦП (22,8%), декомпенсированного ЦП (8,0%) и ГЦК (1,5%). Эти показатели с определенной погрешностью можно экстраполировать на российскую популяцию больных ХГС. В целом ре зуль таты согласуются с данными литературы о частоте развития неблагоприятных исходов ХГС [9], хотя проводить сравнение с отечественными данными крайне затруднительно в связи с отсутствием соответствующих популяционных исследований в РФ. Тем не менее, частота ЦП у больных ХГС (22,8%) в нашем исследовании сопоставима с показателем в работе И.Е. Пиро говой (17% у 319 больных ХГС) [10].

Частота развития КГВ у больных ХГС в нашем исследовании (11,2%) согласуется с результатами немногочисленных отечественных и зарубежных исследований (5-10%) [11,12]. По нашим данным, у половины пациентов с хронической HCV-инфекцией на стадии как гепатита, так и ЦП наблюдались тяжелые формы КГВ, что, скорее всего, связано с особенностями выборки больных, наблюдающихся в клинике. В-клеточная лимфома развивается у 8-10% больных с HCV-ассоциированной криоглобулинемией [13], чему не противоречат наши данные: частота В-лимфомы среди всех больных ХГС составила 1,2% (10/824), а среди больных с КГВ – 10,7% (10/93). Тем не менее, оценить полученный результат сложно, учитывая относительную редкость данного проявления ХГС.

При рассчитанной нами ежегодной частоте развития ЦП у больных ХГС (1,5%) частота ЦП за 20 лет составит около 30%, что, в целом, согласуется с данными литературы. Так, по данным ВОЗ частота развития ЦП у больных ХГС составляет 15–30% в течение 20 лет [4]. Следует отметить, что результаты исследований крайне вариабельны: по данным разных авторов частота развития ЦП при HCV-инфекции составляет от 2–3% до 51% в течение 20-22 лет [14] [15], что, вероятнее всего, обусловлено неоднородностью групп больных. Результаты мета-анализа (n=33121) показали, что в течение 20 лет ЦП развивается у 16% больных ХГС [16].

По данным систематизированного обзора британских авторов (13 исследований, 2386 больных ЦП в исходе ХГС), ежегодная частота развития декомпенсации и ГЦК у больных ЦП составила 6,4% и 3,4%, соответственно [17]. Более низкие показатели в нашем исследовании (2,9% и 1,0%, соответственно) можно объяснить тем, что часть больных получали противовирусную терапию, тогда как W. Alazawi и соавт. изучали естественное течение ЦП. По данным других крупных исследований, ежегодная частота развития декомпен сации и ГЦК у больных с ЦП, вызванным HCV, сос тавляет 3-6% и 1-5%, соответственно [9], с чем согласуются наши результаты.

Выявленные нами независимые факторы риска развития ЦП у больных ХГС описаны в многочисленных исследованиях [15,18,19]. Следует отметить, что сахарный диабет 2 типа и злоупотребление алкоголем, которые более чем в 2 раза увеличивают риск развития ЦП при ХГС, являются модифицируемыми факторами.

Особенностью нашей работы было изучение факторов риска развития декомпенсации ЦП у большой группы больных (n=322); в отечественной литературе работ по данной теме не найдено. Закономерно, что часть факторов риска, способствующих прогрессированию заболевания, одновременно оказались независимыми предикторами декомпенсации ЦП. Наши данные согласуются с результатами зарубежных исследований [20-22]. Так, при мета-анализе 20 исследований (19942005 гг. более 15000 больных ХГС) было показано, что прием алкоголя в дозах 210-560 г в неделю значительно ухудшает исходы пациентов: ОШ развития декомпенсированного ЦП составило 3,54 [23] (по нашим данным – 1,53). Хотя гепатотоксическое влияние алкоголя очевидно, а частота его приема у больных ХГС выше, чем в популяции [24], тем не менее, роль злоупотребления алкоголем как фактора риска неблагоприятных исходов у пациентов с ЦП в исходе ХГС подтверждается не всегда. Это связано с тем, что влияние алкоголя как кофактора прогрессирования оценить сложно. В российской популяции больных ЦП доля пациентов с вирусно-алкогольным поражением печени является высокой: так, в работе А.И. Хазанова и соавт. приблизительно у трети из 209 больных вирусным ЦП прием алкоголя (≥50 г/сут) был дополнительным фактором поражения печени, а также фактором риска летального исхода [25].

Среди компонентов метаболического синдрома значимым фактором риска развития ЦП у больных ХГС (F0-F3) были избыточная масса тела/ожирение (>25 кг/м2), а фактором риска декомпенсации ЦП – сахарный диабет 2 типа. Взаимосвязь между компонентами метаболического синдрома и прогрессированием ХГС является чрезвычайно сложной и многогранной. Вопервых, наличие хронического заболевания печени само по себе независимо от этиологии влияет на метаболизм глюкозы, а сахарный диабет 2 типа развивается у 30-60% пациентов с ЦП [26]. Во-вторых, описана триггерная роль HCV-инфекции в развитии диабета [27]. В-третьих, уже имеющийся диабет у больных ХГС вне зависимости от времени его возникновения способствует развитию ЦП, его декомпенсации [20], а также увеличению частоты ГЦК [28]. В нашем исследовании СД 2 типа имелся у 5% больных ХГС (F0-F3), у 25% больных ЦП и у 35% пациентов с декомпенсированным ЦП. В популяционном тайваньском исследовании (424 больных ХГС и сахарным диабетом 2 типа и 1708 пациентов без сахарного диабета, 11 лет наблюдения) показано, что сахарный диабет 2 типа является фактором риска развития не только ЦП, но и его декомпенсации: у больных с диабетом декомпенсация ЦП отмечалась в 2 раза чаще [29]. В нашем исследовании были получены сходные результаты (ОШ 1,47).

Одними из самых “сильных” факторов, влияющих на исход ХГС, в том числе на стадии ЦП, являются противовирусная терапия и достижение устойчивого вирусологического ответа, что согласуется с данными многочисленных исследований [30,31]. При проведении противовирусной терапии риск развития ЦП снижался более чем в 2 раза (ОШ 2,15), а при эффективном лечении – почти в 3 раза (ОШ 2,98). У больных ЦП противовирусная терапия также приводит к улучшению исходов, в частности риск декомпенсации ЦП снижался приблизительно в 2 раза при проведении противовирусной терапии (ОШ 2,36) и достижении устойчивого вирусологического ответа (ОШ 1,94). Современные режимы противовирусной терапии препа ратами с прямым противовирусным действием обеспечивают очень высокую частоту устойчивого вирусологического ответа. Достижение устойчивого вирусологического ответа целесообразно не только с клинической, но и с экономической точки зрения. Фармакоэкономический анализ (2002-2013 гг.) показал, что через 5 лет после достижения устойчивого вирусологического ответа у больных ХГС стоимость медицинской помощи уменьшается в 13 раз за счет снижения частоты ГЦК и смертности по сравнению с пациентами, не ответившими на противовирусную терапию и не получавшими лечение [32].

ВРВП, отражающее длительность и тяжесть портальной гипертензии, было независимым предиктором декомпенсации ЦП (ОШ 1,93). В проспективном 14-летнем исследовании наличие ВРВП у 352 больных ЦП также примерно в 2 раза повышало риск декомпенсации ЦП [33].

Более высокая частота КГВ у больных с ЦП свидетельствует о том, что стадия поражения печени и/или длительность инфекции играют важную роль в его развитии. У больных ХГС, не получавших противовирусную терапию, риск развития КГВ, требовавшего иммуносупрессивной терапии, увеличивался более чем в 3 раза. Связь КГВ с такими факторами риска, как женский пол и генотип вируса 1b, также описана в литературе [13]. В то же время другие исходы, в том числе ЦП и ГЦК, не были связаны с определенным генотипом вируса. Вопрос о возможном влиянии генотипа HCV на течение ХГС остается спорным. В американских исследованиях показана роль генотипа 3 в развитии ЦП и ГЦК [34], тогда как итальянские авторы отмечают роль генотипа 1b [35]. Нам не удалось выявить независимые факторы риска развития В-клеточной лимфомы, что, вероятно, связано с малым количеством больных (n=10).

Разработанные нами балльные шкалы являются простыми для использования в обычной клинической практике и не требуют определения дорогостоящих параметров. Шкалы разработаны на основании обследования большого числа пациентов (824 больных с хронической HCV-инфекцией и 322 больных с ЦП), однако требуют валидизации.

Мы не обнаружили связи определенных исходов ХГС с длительностью HCV-инфекции. Вероятно, это объясняется ретроспективным дизайном исследования, а также наличием других факторов, способствовавших прогрессированию болезни печени, например, злоупотребления алкоголем.

Ограничения работы

Ограничениями являются ретроспективный дизайн, а также типичная для одноцентрового исследования возможность системной ошибки. Также недостатком работы было малое число больных с ГЦК и В-клеточной лимфомой, не позволившее в полной мере оценить факторы риска их развития. При расчете ежегодной частоты развития исходов мы анализировали ретроспективные данные, поэтому рассчитанные значения являются лишь оценочными, а для получения более точных цифр необходимо проспективное исследование. Кроме того, наше исследование проводилось методом поперечного среза. Результаты таких исследований следует интерпретировать на момент их проведения, а их перенос на другие периоды времени нежелателен.

Заключение

Для оценки риска развития ЦП, декомпенсации ЦП и ГЦК рекомендуется использовать разработанные балльные шкалы. Универсальным фактором, более чем в 2-3 раза увеличивающим риск развития ЦП, декомпенсированного ЦП, ГЦК и тяжелого КГВ у больных ХГС, является отсутствие противовирусной терапии.