Контактные данные редакции +7 (499) 248-25-44
  • Главная
  • Архив издания
  • 2018.1
  • Ревматоидный артрит: современные представления об эволюции болезни и новые возможности фармакотерапии
    • Актуальная проблема

    Ревматоидный артрит: современные представления об эволюции болезни и новые возможности фармакотерапии

    Е.Л. Насонов
    Количество просмотров
    4246
    Скачать статью в PDF

    В обзоре литературы рассматриваются перспективные подходы к лечению и профилактике ревматоидного артрита на основании изучения механизмов развития заболевания.

    Метки статьи

    Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся тяжелым прогрессирующим поражением суставов и внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов окружающей среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета [1]. Эволюция РА включает несколько последовательно (или дискретно) развивающихся стадий. "Преклини чес кие" стадии трансформируются в "симптоматические" и завершаются формированием клинико-лабораторного симптомокомплекса, характерного для раннего, а затем развернутого РА [2-4]. Взаимодействие факторов окружающей среды, генетической предрасположенности и иммунных механизмов, определяющих переход от стадии к стадии, варианты прогрессирования, характер и выраженность внесуставных (системных) проявлений и риск коморбидных заболеваний, до конца не ясны и в настоящее время являются предметом интенсивных исследований [5,6].

    Поскольку РА относится к числу классических аутоиммунных заболеваний, гиперактивация В-клеток играет важную роль в иммунопатогенезе заболевания [7,8]. В сыворотке и синовиальной жидкости больных РА выявляют широкий спектр аутоантител с различной специфичностью: ревматоидные факторы (РФ) IgG, IgM и IgA изотипов, представляющие собой антитела к Fc-фрагменту молекулы IgG, и аутоантитела, реагирующие с разнообразными антигенными эпитопами, универсальной характеристикой которых является посттрансляционная модификация (ПТМ), опосредованная их цитруллинированием, а также карбамилированием, ацетилированием, перекисным окислением и др. [9]. Напомним, что цитруллинирование представляет собой биохимический процесс, опосредованный ферментом пептидил аргининдезаминазой (ПАД) 2 и 4 и заключающийся в конверсии кодируемой ДНК положительно заряженной аминокислоты аргинин в аминокислоту цитруллин, обладающую нейтральным зарядом. Карбамилирование – химическая реакция, опосредуемая цианидом и вызывающая конверсию лизина в гомоцитруллин. В целом, аутоантитела с той или иной специфичностью обнаруживаются более, чем у 80% пациентов, страдающих РА. Следует напомнить, что IgM РФ и антитела к цитруллинированным белкам (АЦБ) являются основными лабораторными диагностическими маркерами РА, включенными в классификационные критерии этого заболевания (ACR/EULAR, 2010) [10]. Гиперпродукция АЦБ (особенно в комбинации с РФ) ассоциируется с активностью заболевания, прогрессированием деструкции суставов [11-13], внесуставными (системными) проявлениями [12], риском общей смертности, связанной с развитием коморбидных состояний, в первую очередь, сердечно-сосудистых осложнений [14,15], "резистентностью" или, напротив "чувствительностью" к терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) [16]. Выделяют два основных клинико-иммунологических субтипа РА: АЦБ-позитивный и АЦБ-негативный. Они отличаются по молекулярным механизмам развития, факторам генетической предрасположенности (HLADR и др.) и окружающей среды (курение, периодонтит, патология легких и др.), тяжести течения и эффективности проводимой терапии [17,18]. Принципиальное значение имеет тот факт, что РФ и антитела к ПТМ белкам могут определяться в сыворотках пациентов c РА (и здоровых кровных родственников больных РА), а также у пациентов с артралгией или неспецифическими мышечно-скелетными симптомами за много лет до появления клинических симптомов РА [19]. Гипер про дукция антител рассматривается как важное доказательство существования "преклинической" системной "аутоиммунной" фазы РА [6,17].

    Важной характеристикой патогенных АЦБ при РА является нарушение гликозилирования (процесс при соединения моносахаридов к белку) Fc фрагмента молекулы Ig с формированием так называемого "провоспалительного фенотипа" этих антител [20]. Один из механизмов цитруллинирования белков связан с активацией NETosis (neutrophil extracellular trap – нейтрофильная внеклеточная ловушка) нейтрофилами, коррелирующей с гиперпродукцией АЦБ и маркерами системного воспаления [21].

    В последние годы накоплено много данных, свидетельствующих о том, что АЦБ (и РФ) являются не только чувствительным и специфичным биомаркером РА (невинный свидетель – innocent bystander), но могут иметь патогенетическое значение, выступая в роли дополнительных медиаторов боли, воспаления и деструкции костной ткани [22,23]. Установлено, что АЦБ, взаимодействуя с виментином, присутствующим на мембране предшественников остеокластов, обладают способностью индуцировать дифференцировку остеокластов посредством стимуляции синтеза фактора некроза опухоли (ФНО)-α и хемокина интерлейкина (ИЛ)-8 и тем самым стимулировать резорбцию костной ткани. По данным экспериментальных исследований, АЦБ могут вызывать болевые ощущения (механическая и термальная гиперчувствительность) при отсутствии признаков воспаления [24]. Этот эффект опосредуется ИЛ-8 зависимым механизмом. Недавно получены данные, свидетельствующие об активации оси ИЛ-23/Th17 клетки [25], как фактора формирования "провоспалительного" потенциала АЦБ [26]. Установлено, что ИЛ-23 обладает способностью индуцировать "провоспалительный" профиль гликозилирования молекулы IgG за счет подавления экспрессии фермента b-галактозид-α2,6-сиалилтрансферазы (St6gal1) в плазмабластах и плазматических клетках в продромальную фазу экспериментального артрита и у пациентов с ранним РА. Это соответствует результатам исследований, свидетельствующих о низкой эффективности моноклональных антител к ИЛ-17 или ИЛ-17 рецепторам при развернутом РА [27].

    Рассматривая факторы, индуцирующие цитруллинирование, как потенциальный механизм формирования аутоантигенного репертуара, в первую очередь обращается внимание на курение, которое вызывает образование цитруллинированных белков [28]. У здоровых людей (без клинических признаков поражения суставов), в сыворотках которых обнаруживаются РФ и/или АЦБ, при компьютерной томографии с высоким разрешением выявляют нарушения структуры легочной ткани [29]. Наряду с тканью легких, важным местом образования ПТМ белков является ткань десен. Во многих исследованиях было показано увеличение распространенности РА у пациентов с периодонтитом, а также связь между развитием периодонтита, серопозитивностью по РФ/АЦБ и активностью РА [30]. Полагают, что это связано со способностью Porphyro monas gingivalis (периодонтальный патоген) активировать цитруллинирование белков-мишеней для АЦБ (фибриноген, α-энолазы). Другим "патогеном", индуцирующим эндоцитруллинирование, является Aggregati bac ter actinomycetemcomitants.

    Среди генетических факторов предрасположенности к развитию РА лучше всего изучены антигены класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) (HLADR1) в рамках концепции "общего" (shared) эпитопа (SE) [31]. Установлено, что специфическая аминокислотная последовательность, локализующаяся в антигенсвязывающем участке HLA-DRB1*01, *04 и *010 (а также, вероятно, некоторых молекул HLA класса 1), ассоциируется с риском развития АЦБ-позитивного РА. Молекулярной основой для данной ассоциации является тот факт, что положительный заряд этого участка молекулы HLA блокирует связывание аргинин-содержащих пептидов, но облегчает (и усиливает аффинность) взаимодействие с пептидами, содержащими цитруллин [32]. В процессе широкомасштабного скрининга генома у пациентов с РА получены данные о роли других генов [33], к которым относятся гены, участвующие в активации Т-клеток – PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22), CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) и STAT4 (signal transducer and activator of transcription 4) [33]. Особое внимание привлечено к полиморфизму PTPN22, от которого зависят "порог активации" Т-клеток и негативная селекция В-клеток, а, следовательно, формирование "аутоиммунного" ре пер туара Т- и В-лимфоцитов. Недавно было показано, что у пациентов, имеющих факторы риска развития РА, наблюдается нарушение функциональной активности PTPN22, ведущее к гиперцитруллинированию белков мононуклеарных клеток периферической крови [34].

    Клинические перспективы

    В течение последнего десятилетия, благодаря расшифровке ведущих иммунных механизмов развития РА, для лечения этого заболевания разработан (и продолжают разрабатываться) широкий спектр инновационных лекарственных препаратов. К ним относятся ГИБП (моноклональные антитела и рекомбинантные белки, блокирующие активность "провоспалительных" цитокинов и/или патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов), и новые синтетические препараты (так называемые "малые молекулы"), интерферирующие с внутриклеточными сигнальными белками, регулирующими синтез медиаторов воспаления [35-37]. Наряду с разработкой новых лекарственных препаратов, совершенствуется стратегия фармакотерапии РА, сформулированная в рамках концепции "Лечение до достижения цели; Treat To Target". Она базируется на ранней диагностике РА, определяющей возможность инициации активной тщательно контролируемой (tight control) противовоспалительной терапии БПВП, в первую очередь метотрексатом (МТ), а при необходимости ГИБП, начиная с дебюта болезни ("окно возможности") [38] и даже на "преклинической" стадии в рамках профилактики этого заболевания [39]. Однако, несмотря на большие успехи в лечении РА, которые привели к кардинальному улучшению прогноза у многих пациентов, проблема фармакотерапии РА далека от решения [40]. Это определяется отсутствием чувствительных и специфичных диагностических и прогностических биомаркеров на ранней стадии заболевания и, что самое главное, гетерогенностью механизмов развития как в дебюте, так и в процессе прогрессирования РА, затрудняющей персонификацию терапии у пациентов [41,42]. Более того, стало очевидным, что селективное блокирование медиаторов воспаления с использованием инновационных лекарственных препаратов нередко ассоциируется с "первичной" неэффективностью, "вторичной" резистентностью, развитием генерализованной иммуносупрессии (как это может наблюдаться на фоне лечения БПВП и глюкокортикоидами), парадоксальной активацией аутоиммунного процесса и утяжелением течения сопутствующих заболеваний. В то же время, поиск новых "мишеней" для фармакотерапии РА затруднен, поскольку характер иммунопатологических нарушений у пациентов может существенно отличаться от воспалительного процесса, который имеет место при моделировании артрита у лабораторных животных [43].

    Препараты, ингибирующие ФНО-α, используются для лечения РА на протяжении многих лет и фактически являются родоначальниками направления терапии, связанного с применением ГИБП при этом заболевании [44]. Ингибиторы ФНО-α дают многообразные эффекты на ревматоидное воспаление: подавление активации стромальных клеток, выживаемости воспалительных клеток, синтеза воспалительных медиаторов (цитокины, хемокины, липидные медиаторы), матриксных металлопротеиназ, ангиогенеза (активация эндотелиальных клеток, неоваскуляризация, экспрессия клеточных молекул адгезии), лимфоангиогенеза, костного метаболизма (остеокласт-опосредованная костная резорбция), гиперноцицепции (центральная и периферическая сенситизация нейронов и др.), нормализация функции Т регуляторных (рег) клеток [45]. В то же время необходимо принимать во внимание важнейшие гомеостатические функции ФНО-α – защиту от экзогенных и эндогенных патогенов, участие в органогенезе и лимфогенезе, регенерации тканей (нервная и хрящевая ткани, ремоделирование кардиомиоцитов и др.), подавление туморогенеза, иммунорегуляцию (десентитизация макрофагов, апоптоз воспалительных клеток). Очевидно, что подавление гомеостатических эффектов ФНО-α может приводить к развитию характерных для ингибиторов ФНО-α нежелательных реакций: инфекционные осложнения (в том числе оппортунистические инфекции), реактивация туберкулезной инфекции, индукция аутоиммунных реакций (волчаночно-подобный синдром, демиелинизация, псориаз, саркоидоз), увеличение риска злокачественных новообразований, в первую очередь лимфопролиферативных опухолей [46]. Рациональная стратегия, направленная на повышения эффективности фармакотерапии ингибиторами ФНО-α (как и другими ГИБП), в первую очередь связана с их комбинацией с МТ, обладающим синергическими механизмами действия с этими препаратами и подавляющим их иммуногенность (синтез анти-лекарственных антител) [47]. Недостаточная эффективность ингибиторов ФНО-α при РА может быть связана с существованием определенных ФНО-зависимых субтипов РА, генетическими факторами, ассоциирующимися с эффективностью или резистентностью к терапии, различной ролью ФНО-α на разных стадиях заболевания (ранняя и поздняя) и/или существованием реципрокных "обратных связей" между ФНО-α и другими "провоспалительными" цитокинами в рамках "цитокиновой сети". ФНО-α проявляет выраженный синергизм в отношении провоспалительной и деструктивной активности с другим важнейшим провоспалительным цитокином – ИЛ-17, а на фоне лечения ингибиторами ФНО-α наблюдается увеличение числа Th17 клеток и концентрации ИЛ-17 в сыворотке крови, ассоциирующееся с резистентностью к терапии этими препаратами. Это создает основу для разработки нового подхода к лечению РА, связанного с "двойным" ингибированием ФНО-α и ИЛ-17 с использованием "биспецифических" антител [48]. В настоящее время в процессе лабораторных и ранней стадии клинических исследований находятся несколько биспецифических антител к ИЛ17/ФНО-α. Особый интерес представляют исследования российских ученых ("БИОКАД"), которые разработали биспецифические моноклональные антитела к ФНО-α и ИЛ-17 (BCD-121). По данным экспериментальных исследований, BCD-121 демонстрирует противовоспалительную активность в тестах in vitro и in vivo, причем специфическая активность BCD-121 в отношении мишеней ФНО-α и ИЛ-17 выше, чем у моноклональных антител к ФНО-α (адалимумаб) и моноклональных антител к ИЛ-17. Альтер нативная возможность повышения эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-α основана на разработке нового поколения препаратов, селективно подавляющих "провоспалительную" биоактивность ФНО-α, не затрагивая гомеостатические функции этого цитокина [45]. Это связано с функциональной дихотомией сигнальных путей, опосредуемых ФНО рецепторами (Р) типа 1 (патогенетические) и типа 2 (гомеостатические). В настоящее время сконструированы ингибиторы ФНОα, блокирующие в первую очередь ФНОР1 и являющиеся селективными агонистами ФНОР2 или объединяющие функции антагонистов/агонистов соответствующих ФНОР.

    ИЛ-6 – плейотропный цитокин, который синтезируется многими иммунными клетками и проявляет многообразные провоспалительные биологические эффекты, занимающие важное место в иммунопатогенезе РА [49]. С позиций разработки ингибиторов ИЛ-6 необходимо иметь в виду, что этот цитокин осуществляет передачу внутриклеточного сигнала двумя путями: классическая сигнализация, обусловленная связыванием ИЛ-6 с мембранным (м) ИЛ-6 рецептором (Р), и транс-сигнализация (trans-signalling). Для понимания сути этой проблемы необходимо напомнить, что ИЛ-6Р не имеет тирозинкиназного домена и поэтому не участвует в передаче внутриклеточного сигнала, для чего необходим другой белок, представляющий собой мембранный гликопротеин с молекулярной массой 130 кДа, – gp130 (ИЛ-6Рb цепь, CD130). При этом, наряду с мИЛ-6Р, существует растворимая (р) форма ИЛ-6Р (без трансмембранного и цитоплазматического доменов), которая образуется за счет протеолитического расщепления, опосредуемого ферментами ADAM-17 и ADAM10 (a disintegrin and metalloproteinase domain). Связывание рИЛ-6Р с ИЛ-6 приводит к образованию комплекса, который обладает способностью связываться с gp130 и индуцировать передачу ИЛ-6 зависимого активационного сигнала (транс-сигнализация) в клетках, не экспрессирующих мИЛ-6Р. Оба пути сигнализации проводят к активации JAK (Janus family tyrosine kinase) тирозин киназы (JAK1, JAK2 и Tyk2), в свою очередь, вызывающей рекрутирование и фосфорили рование факторов транскрипции STAT-1 и STAT-3, которые регулируют синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов. Полагают, что транс-сигнализация ИЛ-6, связанная с экспрессией gp130, лежит в основе патогенных провоспалительных эффектов ИЛ-6, в то время как классическая сигнализация, опосредуемая ИЛ-6Р, в большей степени участвует в регуляции гомеостаза, в том числе острого воспаления (как защитной реакции организма на повреждение тканей), гемопоэза, метаболизма липидов, глюкозы, целостности эпителиального барьера. Наиболее хорошо охарактеризованным ингибитором ИЛ-6 является тоцилизумаб (ТЦЗ) – гуманизированные моноклональные антитела к ИЛ-6Р [37]. В настоящее время разработано несколько ГИБП, специфичных как в отношении ИЛ-6Р, так и самого ИЛ-6 [50]. Каковы патогенетические и клинические различия между блокированием ИЛ-6Р или самого ИЛ6 при РА и как это может повлиять на выбор препарата в контексте персонифицированной терапии, не ясно, поскольку все эти препараты обладают способностью подавлять как классическую сигнализацию, так и "транс-сигнализацию", опосредуемую ИЛ-6. В связи с этим особый интерес представляет изучение клинической эффективности селективного блокирования "транс-сигнализации" ИР-6 с помощью растворимого gp130 рекомбинантного белка (оламкицепт) или моноклональных антител, подавляющих связывание gp130 с комплексом ИЛ-6/ИЛ-6Р [50].

    По современным представлениям патологическая активация и экспансия Th17 клеток – основной источник семейства "провоспалительных" цитокинов ИЛ-17А→ИЛ-17F, играет ведущую роль в развитии РА и других иммуновоспалительных заболеваний [51,52]. Эти цитокины (в первую очередь ИЛ-17А) дают разнообразные (плейотропные) эффекты на различные клеточные популяции, что и определяет фундаментальное физиологическое (защита от инфекций) и патофизиологическое (хроническое иммунное воспаление) этого класса цитокинов. В настоящее время проведено большое число исследований, убедительно свидетельствующих о важной роли ИЛ-17 в иммунопатогенезе РА [53]. Это послужило стимулом для разработки ГИБП, действие которых основано на блокировании патологических эффектов ИЛ-17 и других цитокинов (ИЛ-23, ИЛ-22 и др.), участвующих в активации Th17 клеток. Однако, как уже отмечалось, результаты клинических исследований свидетельствует о низкой (или умеренной) эффективности моноклональных антител к ИЛ-17 или к ИЛ-17Р при РА [27,53], что контрастирует с выраженным положительным эффектом этих препаратов при псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, а также псориазе. Это может быть связано с тем, что активация оси ИЛ-17/ИЛ-23 имеет патогенетическое значение в первую очередь на самых ранних стадиях РА [26], а именно в период формирования "провоспалительного" потенциала АЦБ [25], играющих важную роль в иммунопатогенезе РА. Таким образом, место ГИБП, блокирующих ИЛ-17 и/или ИЛ-23, при РА требует дальнейшего изучения.

    Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) – провоспалительный цитокин, участвующий в дифференцировке и пролиферации миелоидных клеток, включая нейтрофилы, дендритные клетки (ДК) и макрофаги, миграции и пролиферации клеток сосудистого эндотелия (ЭК) [54]. ГМ-КСФ синтезируется миелоидными клетками, лимфоцитами, хондроцитами, фибробластами, остеобластами и ЭК и индуцируется липополисахаридом (ЛПС), ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-23. Связывание ГМ-КСФ с гетеродимерным рецептором ГМ-КСФ индуцирует активацию JAK-STAT, а также PIK3K (phosphoinositide-3kinase) и MAPK (mitogen-activated protein kinase) сигнальных путей. ГМ-КСФ усиливает эффекторные функции нейтрофилов и макрофагов, экспрессию клеточных молекул адгезии, синтез провоспалительных цитокинов, активацию макрофагов. Кроме того, ГМ-КСФ участвует в развитии, созревании, антиген-презентирующей функции и синтезе цитокинов ДК. ГМ-КСФ экспрессируется в синовиальной мембране у пациентов с РА и присутствует в высокой концентрации в синовиальной жидкости. В опытах in vitro было показано, что ГМ-КСФ индуцирует пролиферацию синовиальных фибробластов и резистентность ДК к иммуносупрессивному действию "противовоспалительного" цитокина ИЛ-10. Все это вместе взятое позволяет рассматривать ГМ-КСФ как перспективную мишень для лечения РА. Маврили мумаб (МАВ) представляет собой моноклональные антитела против α-цепи рецептора ГМ-КСФ. В серии исследований было показано, что на фоне лечения МАВ наблюдается снижение активности РА, при этом развития тяжелых нежелательных реакций отмечено не было [55]. Другой препарат этого класса намилумаб (AMG203; namilumab) по данным рандомизированных клинических исследований фазы 1b эффективно контролирует воспаление суставов при РА [56].

    Как уже отмечалось, среди многообразных меха низмов развития РА особое внимание привлечено к патологической активации В-клеток, ведущей к гиперпродукции патогенных аутоантител (РФ, АЦБ и др.), активации аутореактивных Т-клеток, синтезу провоспалительных цитокинов и хемокинов (ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ12 и др.). Это послужило теоретической базой для успешного применения ритуксимаба (РТМ) (химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-лим фоцитов) при РА и других иммуновоспалительных заболеваниях, характеризующихся гиперпродукцией аутоантител [57,58]. Наряду с РТМ, разработаны другие моноклональные антитела, вызывающие деплецию или модуляцию функциональной активности В-клеток [59], которые условно подразделяют на 2 основные категории: тип I и тип II. Антитела типа I распознают CD20 в липидных рафтах (микродомены плазматической мембраны клеток, обогащенные гликосфинголипидами и холестерином) и, связываясь с C1q компонентом комплемента, индуцируют комплемент-зависимую клеточную цитотоксичность (КЗКЦ) и в меньшей степени антитело-зависимую (IgG Fс) клеточную цитотоксичность (АЗКЦ). Напротив, антитела типа II взаимодействуют с участком CD20, который находится вне липидного рафта, плохо связываются с C1q, но являются сильными индукторами клеточной гибели, связанной с CD20-зависимой сигнализацией. В настоящее время разработано два новых представителя моноклональных антител к CD20 типа I – окрелизумаб и офатумумаб. Как и РТМ, офатумумаб вызывает деплецию В-клеток за счет КЗКЦ и АЗКЦ, но распознает другой эпитоп CD20. Этот препарат проходит апробацию при РА в рамках клинических исследований фазы III. Испытание моноклональных антител типа II при РА пока не планируется. Другими потенциальными В-клеточными мишенями являются CD19 и FcgRIIB (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory Motif [ITIM]-contaning inhibitor receptor) и BAFF/APRIL (B cell activating factor/a proliferation-inducing ligand). Особый интерес представляют BAFF/APRIL, которые принадлежат к суперсемейству ФНО. Моноклональные антитела к BAFF (белимумаб, табалумаб) оказались весьма эффективными при системной красной волчанке (СКВ), но не продемонстрировали противовоспалительной активности при РА [60]. Другой препарат, одномоментно блокирующий BAFF и APRIL, атацицепт также оказался неэффективным при РА (в том числе в комбинации с РТМ), а его применение ассоциировалось с нарастанием риска инфекционных осложнений [61,62].

    В настоящее время доказана важная роль Трег в контролировании прогрессирования воспаления при РА [63,64]. Примечательно, что многие лекарственные препараты, используемые для лечения РА (МТ, ингибиторы ФНО-α, ТЦЗ), обладают способностью восстанавливать супрессорную функцию Трег, что коррелирует с их противоспалительными эффектами [64]. Проводятся исследования, направленные на разработку подходов к коррекции дефектов Трег при РА. В опытах in vitro было показано, что моноклональные антитела к CD28 (TGN141112/TABQ8), обладающие свойствами "суперагониста" CD28, способны восстанавливать функцию Трег при РА [65]. В то же время необходимо иметь в виду, что попытка назначения высоких доз этих антител здоровым добровольцам привела к развитию тяжелой нежелательной реакции – синдрома "высвобождения цитокинов". Другой препарат трегализумаб, представляющий собой гуманизированные моноклональные антитела против уникального эпитопа CD4 Т-клеток, расположенного в IgG-подобном домене 1 С2 типа, обладает способностью активировать Трег клетки [66]. Однако, несмотря на положительные результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследований фазы I и фазы II (TREAT 2b), дальнейшие испытания этого препарата при РА приостановлены.

    К крупным достижениям фармакологии 21 века относится разработка нового класса лекарственных препаратов, представляющих собой низкомолекулярные (<1 kDa) химически синтезированные вещества, предназначенные для перорального приема. Их точка приложения – киназы – ферменты, участвующие в регуляции внутриклеточной сигнализации, регулирующей синтез цитокинов [67]. Согласно новой классификации противоревматических препаратов, они относятся к таргетным БПВП [68]. Напомним, что семейство нерецепторных тирозинкиназ включает более 10 молекул, среди которых особый интерес представляют Janus-ассоциированные киназы (JAK), функционально тесно связанные с цитоплазматическими белками, получившими название STAT. Охарактери зованы четыре типа JAK (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2) и около 40 цитокинов (как провоспалительных, так и противовоспалительных), которые используют для внутриклеточной сигнализации путь JAK-STAT. В настоящее время для лечения РА разработано несколько JAK-ингибиторов. Тофацитиниб (ТОФА) – первый представитель этого класса препаратов, который официально зарегистрирован для лечения РА и включен в клинические рекомендации по лечению этого заболевания [69-71]. ТОФА блокирует преимущественно JAK1 и JAK3. Профиль эффективности и безопасности ТОФА при РА сходен с таковым ГИБП [72]. Другой ингибитор JAK – барицитиниб, преимущественно блокирующий JAK1 и JAK2, также продемонстрировал высокую противо воспалительную активность в различных подгруппах пациентов с РА [73] и недавно зарегистрирован Европейским медицинским агентством для лечения РА под торговым названием Олумиант (Olumiant). С успехом завершают клиническую апробацию 2 селективных ингибитора JAK1 – филготиниб (filgotinib) и FBT-494 [74-77], применение которых может иметь определенные преимущества перед другими препаратами этой категории, в первую очередь за счет снижения риска нежелательных реакций, связанных с ингибированием JAK2 и JAK3.

    Тирозинкиназа Bruton (BTK) – нерецепторная тирозинкиназа, которая экспрессируется главным образом в В-клетках и миелоидных клетках (макрофаги и ДК) [78] и играет важную роль в регуляции функции В-клеток. По данным экспериментальных исследований, у мышей с коллагеновым артритом мутация BTK снижает "чувствительность" к развитию артрита. Разработано несколько ингибиторов BTK, однако их эффективность и безопасность при РА требуют дальнейшего изучения.

    PI3K (phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphatе kinase) – липид-сигнальная киназа, которая фосфорилирует фосфоинозитид и приводит к образованию фосфорилированных инозитол липидов. PI3K участвует в регуляции роста, пролиферации, апоптоза, адгезии и миграции лейкоцитов, а ингибиторы PI3K подавляют развитие коллагенового артрита [79]. В настоящее время ингибитор PI3K – идилалисиб (idelalisib) проходит клиническую апробацию в онкогематологии при хроническом лимфолейкозе и неходжкинской лимфоме, однако перспективы его использования при РА не ясны.

    Дендритные клетки (ДК) играют центральную роль в развитии врожденного и приобретенного иммунитета [80]. Незрелые ДК, фагоцитируя клетки, подвергнутые апоптозу, приобретают свойства так называемых "толерогенных" ДК, которые синтезируют "иммуносупрессорные" цитокины и индуцируют развитие толерантности Т-клеток (Т-клеточная анергия, клональная делеция Трег, супрессия дифференцировки Т-клеток). Напротив, нарушение клиренса "апоптозных" клеток способствует образованию "иммуногенных" ДК. У пациентов с РА под влиянием провоспалительных цитокинов наблюдается активация синовиальных ДК, которые, синтезируя ИЛ-12 и ИЛ-23, способствуют поляризации иммунного ответа по Th1 и Th17 типам. При коллагеновом артрите введение толерогенных ДК в низких дозах подавляет прогрессирование артрита, что ассоциируется с активацией Трег и подавлением антиген-специфической активации Th1 и Th17 клеток. В настоящее время изучаются возможности антиген-специфической терапии аутологичными ДК, направленной на восстановление иммунной толерантности к потенциальным аутоантигенам. Напомним, что в крови пациентов с РА обнаруживаются аутореактивные Т-клетки, распознающие цитруллинированные белки, которые являются мишенями для патогенных АЦБ. Проведено первое рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы I эффективности иммунотерапии аутологичными ДК (для их индукции использовали обработку ингибитором NF-kB и 4 цитруллинированными пептидами) при РА [81]. Лечение не сопровождалось развитием нежелательных лекарственных реакций и приводило к снижению числа эффекторных (эфф) Т-клеток и увеличению соотношения Трег/Тэфф. Положительная динамика лабораторных показателей коррелировала с уменьшением интенсивности клинических симптомов, характеризующих активность ревматоидного воспаления. В другом недавнем исследовании толерогенные ДК моноцитарной природы, выделенные из крови пациентов с РА, были получены путем фармакологической модуляции (обработка дексаметазоном, витамином D и агонистом Толл-подобных рецепторов 4) [82]. Введение ДК в различных дозах в полость сустава не сопровождалось обострением артрита, но эффективность в отношении синовита (по данным артроскопии) и клинических параметров (индексы DAS28 и HAQ) была умеренной или отсутствовала. Очевидно, что лечение толерогенными ДК может быть наиболее эффективным на ранней стадии заболевания и лимитировано выбором аутоантигенов, иммунодоминантный профиль которых во многих случаях не известен. Необходимо принимать во внимание и потенциальную иммуногенность ДК, особенно при введении в высоких дозах.

    Заслуживает внимания направление в лечении РА, связанное с регуляцией функции парасимпатической нервной системы с помощью биоэлектронной активации блуждающего нерва [83]. Ранее этот метод стал широко использоваться для лечения эпилепсии и депрессии. По данным клинических исследований, у пациентов с РА при стимуляция блуждающего нерва наблюдается снижение концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1b и ИЛ-6) в сыворотке, которое коррелирует с положительной динамикой индексов активности РА [84].

    Различные неспецифические болевые мышечно-скелетные и внесуставные симптомы могут наблюдаться у пациентов в "преклинической" фазе РА [4,85]. Уста новлено, что пациенты с "клинически подозрительной артралгией" (clinically suspected arthralgia), у которых отмечаются боли в суставах при отсутствии воспаления, имеют высокий риск прогрессирования заболевания с развитием РА. Для стратификации пациентов с недифференцированным артритом (НДА) в зависимости от риска развития РА был разработан "предсказательный алгоритм" (prediction rule) [86], а совсем недавно – новый клинический алгоритм, позволяющий выделить пациентов с артралгиями, у которых имеется риск развития РА [87].

    Доказано, что раннее назначение МТ снижает риск развития РА у пациентов с НДА [88,89]. В настоящее время проведены или планируются исследования, целью которых является предотвращение развития РА у пациентов с НДА или пациентов, имеющих только "клинически подозрительные артралгии". Большой интерес представляют результаты исследования PROMPT (Probable Rheumatoid Arthritis: Metho trexate versus Placebo Treatment), посвященного оценке эффективности лечения МТ у пациентов с НДА в отношении снижения риска его прогрессирования в РА [90,91]. При стратификации пациентов с НДА в зависимости от риска прогрессирования в достоверный РА с использованием "прогностического алгоритма" оказалось, что в группе высокого риска частота развития РА через 5 лет наблюдения у пациентов, получавших МТ, составила 55%, а в группе плацебо – 100% (p=0,011). Кроме того, отмечено достоверное замедление развития РА в группе МТ по сравнению с плацебо (p<0,001) и увеличение частоты "безлекарственной" ремиссии (36% против 0%; p=0,027). Эти данные свидетельствуют о том, что раннее назначение МТ позволяет предотвратить развитие РА в группе высокого риска прогрессирования заболевания. Следует подчеркнуть, что эффективность МТ при РА, в том числе на ранней стадии заболевания, теоретически очень хорошо обоснована [47] и подтверждена многочисленными данными исследований на модели экспериментального артрита [43].

    Недавно были представлены предварительные результаты многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования PRAIRI (Prevention of clinically manifest Rheumatoid ArthrItis by B Cell Directed Therapy in the Earliest Phase of the Disease), в которое были включены пациенты с артралгиями и положительными результатами АЦБ и РФ [92]. Боль ные были рандомизированы на 2 группы: одна инфузия РТМ или плацебо. Средняя продолжительность проспективного наблюдения составила 30 месяцев, в течение которых артрит развился у 30 пациентов. В группе плацебо артрит имел место у 16 (40%) из 60 больных в течение в среднем 11,5 месяцев, а в группе РТМ – у 14 (34%) из 41 пациента в течение в среднем 16,5 месяцев (p<0,0001).

    Таким образом, иммунный ответ против цитруллинированных белков является ключевым механизмом развития РА на всех стадиях заболевания. Новые данные, касающиеся роли АЦБ в развитии боли и костной резорбции при отсутствии воспаления, патогенетически обосновывают существование "преклинической" фазы заболевания, характеризующейся артралгиями и гиперпродукцией аутоантител. Эти данные имеют большое значение для разработки новых подходов к профилактике прогрессирования РА в группах риска [39,93], а, следовательно, кардинального улучшения прогноза заболевания.

    Используемые источники

    1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet 2016;388 (10055):2023-38.
    2. Gerlag DM, Raza K, van Baarsen LGM et al. EULAR recommendations for terminology and research in individuals at risk of rheumatoid arthritis: report from the Study Group for Risk Factors for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71:638–41.
    3. Mankia K, Emery P. Preclinical rheumatoid arthritis. Progress toward prevention. Arthritis Rheumatol 2016;68:779-88.
    4. Boeters DM, Raza K, Vander Helmvan Mil AHM. Which patients presenting with arthralgia eventually develop rheumatoid arthritis? The current state of the art. RMD Open 2017;3(2):e000479.
    5. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2017;389(10086):2328-37.
    6. Catrina AI, Svensson CI, Malmstr öm V, et al. Mechanisms leading from systemic autoimmunity to joint-specific disease in rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2017;13(2):79-86.
    7. Leandro M. B cells and rheumatoid factors in autoimmunity. Int J Rheum Dis 2015;18:379-81.
    8. Dörner T, Jacobi AM, Lipsky PE. B cells in autoimmunity. Arthritis Res Ther 2009;11:247.
    9. Cantagrel A, Degboe Y. New autoantibodies associated with rheumatoid arthritis re co gnize posttranslationally modified self-protein. Joint Bone Spine 2016;83: 11-7.
    10. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010;62:2569-81.
    11. Aletaha D, Bl üml S. Therapeutic implications of autoantibodies in rheumatoid arthritis. RMD Open 2016;2(1):e000009.
    12. Willemze A, Trouw LA, Toes RE, Huizinga TWJ. The influence of ACPA status and characteristics on the course of RA. Nat Rev Rheumatol 2012;8:114-152.
    13. Jilani AA, Mackworth-Young CG. The role of citrullinated protein antibodies in predicting erosive disease in rheumatoid arthritis: a systemic literature review and meta-analysis. Int J Rheumatol 2015;2015:8.
    14. Kuller LH, Mackey RH, Walitt BT, et al. Determinants of mortality among postmenopausal women in the Women`s health initiative who report rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2014; 66:497-507.
    15. Humphreys J, van Nies JAB, Chupping J, et al. Rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibody positivity, but not level, are associated with increased mortality in patients with rheumatoid arthritis: results from two large independent cohort. Arthritis Res Ther 2014;16:483.
    16. Sakkas LI, Bogdanos DP, Katsiari C, Platsoucas CD. Anti-citrullinated peptide as autoantigen in rheumatoid arthritis – relevance to treatment. Autoimmune Rev 2014;13:1114-20.
    17. Malmstrom V, Cartina AI, Klareskog L. The immunopathogenesis of seropositive rheumatoid arthritis: from triggering to targeting. Nat Rev Rheumatol 2017;13(2): 79-86.
    18. Yarwood A, Huizinga TWJ, Worthington J. The genetics of rheumatoid arthritis: risk and protection in different stages of the evolution of RA. Rheumatology (Oxford) 2016;55(2):199-209.
    19. Ma WT, Chang C, Gershwin ME, Lian ZX. Development of autoantibodies precedes clinical manifestations of autoimmune diseases: A comprehensive review. J Autoimmun 2017;83:95-112.
    20. Seeling M, Bruckner C, Nimmerjahn F. Differential antibody glycosylation in autoimmunity: sweet biomarker or modulator of disease activity? Nat Rev Rheumatol 2017;13(10):621-30.
    21. Corsiero E, Pratesi F, Prediletto E, et al. NETosis as source of autoantigens in rheumatoid arthritis. Front Immunol 2016;7:485.
    22. Harre U, Georgess D, Bang H et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest 2012;122: 1791–802.
    23. Krishnamurthy A, Joshua V, Haj Hensvold A et al. Identification of a novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying rheumatoid arthritisassociated autoantibody-mediated bone loss. Ann Rheum Dis 2016;75:721–9.
    24. Wigerblad G, Bas DB, Fernades-Cerqueira C et al. Autoantibodies to citrullinated proteins induce joint pain independent of inflammation via a chemokinedependent mechanism. Ann Rheum Dis 2016;75:730–8.
    25. Lubberts E. The IL-23-IL-17 axis in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol 2015;11:415-29
    26. Pfeifle R, Rothe T, Ipseiz N et al. Regulation of autoantibody activity by the IL23-TH17 axis determines the onset of autoimmune disease. Nat Immunol 2017; 18:104–13.
    27. Насонов Е.Л. Новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний: фокус на ингибиторы интерлейкина 17. Научно-практическая ревматология 2017;55:68-86.
    28. Deane KD, Demoruelle MK, Kelmenson LB, et al. Genetic and environmental risk factors for rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2017;31:3-18.
    29. Joshua V, Chatzidionisyou K, Catrina AI. Role of the lung in individuals at risk of rheumatoid arthritis.Best Pract Res Clin Rheumatol 2017;3131-41.
    30. Cheng Z, Meade J, Mankia K, et al. Periodontal disease and periodontal bacteria as triggers for rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2017;31:19-30.
    31. Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987;30:1205–13.
    32. Scally SW, Petersen J, Law SC, et al. A molecular basis for the association of the HLA-DRB1 locus, citrullination, and rheumatoid arthritis. J Exp Med 2013;210: 2569–82.
    33. Yarwood A, Huizinga TWJ, Worthington J. The genetics of rheumatoid arthritis: risk and protection in different stages of the evolution of RA. Rheumatology (Oxford) 2016;55:199–209.
    34. Chang HH, Liu GY, Dwivedi N et al. A molecular signature of preclinical rheumatoid arthritis triggered by dysregulated PTPN22. JCI Insight 2016; 1(17):e90045.
    35. Burmester GR, Pope JE. Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis. Lancet 2017;389(10086):2338-48.
    36. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2017;389(10086):2328-37.
    37. Насонов Е.Л. (ред). Генно-инженерные биологические препараты в лече нии ревматоидного артрита. Москва, ИМА-ПРЕСС, 2013.
    38. Smolen JS, Aletaha D, Bijsma JWJ et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631-7.
    39. Cope AP. Emerging therapies for pre-RA. Best Pract Res Clin Rheumatol 2017; 31(1):99-111.
    40. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2017;389:2328-37.
    41. McInnes IB, Buckley CD, Isaaks JD. Cytokines in rheumatoid arthritis – shaping the immunological landscape. Nat Rev Rheumatol 2016;12:63-8.
    42. Firestein GS, McInnes IB. Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Immunity 2017 21;46:183-96.
    43. Dekkers JS, Schoones JW, Huizinga TW, et al. Possibilities for preventive treatment in rheumatoid arthritis? Lessons from experimental animal models of arthritis: a systematic literature review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2017;76: 458-67.
    44. Monaco C, Nanchahal J, Taylor P, Feldmann M. Anti-TNF therapy: past, present and future. Int Immunol 2015;27:55-62.
    45. Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenetic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol 2016;12:49-62
    46. Boyman O, Comte D, Spertini F. Adverse reactions to biologic agents and their medical management. Nat Rev Rheumatol 2014;10:612-27.
    47. Насонов Е.Л. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология 2015;53:421-33.
    48. Taylor PC, Williams RO. Combination cytokine blockade: the way forward in therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2015;67:14-6.
    49. Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol 2015;15:448-57.
    50. Liu X, Jones GW, Choy EH, Jones SA. The biology behind interleukin-6 targeted interventions. Curr Opin Rheumatol 2016;28:152-60.
    51. Beringer A, Noack M, Miossec P. IL-17 in chronic inflammation: from discovery to targeting. Trends Molec Med 2016;22:230-41.
    52. Fragoulis GE, Siebert S, McInnes IB. Therapeutic targeting of IL-17 and IL-23 cytokines in immune-mediated disease. Annu Rev Med 2016:67:337-53.
    53. McInnes IB, Porter D, Siebert S. Choosing new targets for rheumatoid arthritis therapeutics: too interesting to Fail? Arthritis Rheum 2017;69:1131-4.
    54. Wicks IP, Roberts AW. Targeting GM-CSF in inflammatory diseases. Nat Rev Rheumatol 2016;12:37-48.
    55. Avci AB, Feist E, Burmester GR. Targeting GM-CSF in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2016;34(4 Suppl 98):39–44.
    56. Huizinga TW, Batalov A, Stoilov R, et al. Phase 1b randomized, double-blind study of namilumab, an anti-granulocyte macrophage colony-stimulating factor monoclonal antibody, in mild-to-moderate rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2017;9:53.
    57. Насонов Е.Л. (ред.). Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012:55–93.
    58. Seyfizadeh N, Seyfizadex N, Hasenkamp J, Huerta-Yepez S. A molecular perspective on rituximab: a monoclonal antibody for B cell non Hodgkin lymphoma and other affections. Clin Rev Oncol. Hematol 2016;97:275-90.
    59. Franks SE, Getahun A, Hogarth PM, Cambier JC. Targeting B cells in treatment of autoimminity. Curr Opin Immunol 2016;43:39-45.
    60. Stohl W, Merrill JT, McKay JD, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with rheumatoid arthritis: a phase II, randomized, double-blind, placebocontrolled, dose-ranging Study. J Rheumatol 2013;40(5):579-89.
    61. Genovese MC, Kinnman N, de La Bourdonnaye G, et al. Atacicept in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor antagonist therapy: results of a phase II, randomized, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2011;63:1793–803.
    62. van Vollenhoven RF, Wax S, Li Y, Tak PP. Safety and efficacy of atacicept in combination with rituximab for reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial. Arthritis Rheum 2015;67:2828-36.
    63. Miyara M, Ito Y, Sakaguchi S. T reg-cell therapies for autoimmune rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2014; doi:10.1038/nrhheum.2014.105.
    64. Авдеева А.С., Рубцов Ю.П., Дыйканов Д., Насонов Е.Л. Клинико-патогенетическое значение Foxр3+ регуляторных Т-клеток при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология 2016;54:442-55.
    65. Tabares P, Berr S, Rоmer PS, et al. Human regulatory T cells are selectively activated by low-dose application of the CD28 superagonist TGN1412/TAB08. Eur J Immunol 2014;44:1225–36.
    66. Konig M, Rharbaoui F, Aigner S, et al. Tregalizumab – a monoclonal antibody to target regulatory T cells. Front Immunol 2016;7:11.
    67. O`Shea JJ, Laurence A, McInnes IB. Back to the future: oral targeted therapy for RA and other autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol 2013;9:173-82.
    68. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2014;73:3-4.
    69. Smolen JS, Landew Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76:960-77.
    70. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2016;68:1-26.
    71. Насонов Е.Л. (ред) Ревматоидный артрит. В книге: Российские клини ческие рекомендации. ГЭОТАР-Медиа; 2017:17-57
    72. Singh JA, Hossain A, Mudano AS, et al. Biologics or tofacitinib for people with rheumatoid arthritis naive to methotrexate: a systematic review and network metaanalysis. Cochrane Database Syst Rev 2017 May 8; 5: CD012657.
    73. Kuriya B, Cohen MD, Keystone E. Baricitinib in rheumatoid arthritis: evidenceto-date and clinical potential. Ther Adv Musculoskelet Dis 2017;9:37-44.
    74. Westhovens R, Taylor PC, Alten R, et al. Filgotinib (GLPG0634/GS-6034), an oral JAK1 selective inhibitor, is effective in combination with methotrexate (MTX) in patients with active rheumatoid arthritis and insufficient response to MTX: results from a randomised, dose-finding study (DARWIN 1). Ann Rheum Dis 2016;doi:10.1136/annrheumdis-2016-210104.
    75. Kavanaugh A, Kremer J, Ponce L, et al. Filgotinib (GLPG0634/GS-6034), an oral selective JAK1 inhibitor, is effective as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis: results from a randomised, dose-finding study (DARWIN 2). Ann Rheum Dis. 10.1136/annrheumdis-2016-210105.
    76. Genovese MC, Smolen JS, Weinblatt ME, et al. Efficacy and safety of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in a phase IIb study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2016;68: 2857–66.
    77. Kremer JM, Emery P, Camp HS, et al. A phase IIb study of ABT-494, a selective JAK-1 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2016; 68:2867–77.
    78. Corneth OB, Klein Wolterink RG, Hendriks RW. BTK Signaling in B Cell Differentiation and Autoimmunity. Curr Top Microbiol Immunol 2016;393:67105.
    79. Malemud CJ. The PI3K/Akt/PTEN/mTOR pathway: a fruitful target for inducing cell death in rheumatoid arthritis? Future Med Chem 2015;7:1137-47.
    80. Coutant F, Miossec P. Altered dendritic cell functions in autoimmune diseases: distinct and overlapping profiles. Nat Rev Rheumatol 2016;12:703-15.
    81. Benham H, Nel HJ, Law SC, et al. Citrullinated peptide dendritic cell immu notherapy in HLA risk genotype-positive rheumatoid arthritis patients. Sci Transl Med 2015;7:290.
    82. Bell GM, Anderson AE, Diboll J, et al. Autologous tolerogenic dendritic cells for rheumatoid and inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:227–34.
    83. McAllen RM, Cook AD, Khiew HW et al. The interface between cholinergic pathways and the immune system and its relevance to arthritis. Arthritis Res Ther 2015;17:87.
    84. Koopman FA, Chavan SS, Miljko S. et al. Vagus nerve stimulation inhibits cytokine production and attenuates disease severity in rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A 2016; 113:8284–9.
    85. Jutley GS, Latif ZP, Raza K. Symptoms in individuals at risk of rheumatoid arthritis.Best Pract Res Clin Rheumatol 2017;31:59-70.
    86. Van der Helm-van Mil AH, le Cessie S, van Dongen H, et al. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions. Arthritis Rheum 2007;56:433–40.
    87. van Steenbergen HW, Aletaha D, Beaart-van de Voorde LJJ. EULAR definition of arthralgia suspicious for progression to rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2017;76:491-6.
    88. van Nies JA, Krabben A, Schoones JW, et al. What is the evidence for the presence of a therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis? A systematic literature review. Ann Rheum Dis 2014;73:861–70.
    89. Lopez-Olivo MA, Kakpovbia-Eshareturi V, des Bordes J, et al. Treating early undifferentiated arthritis: A systematic review and meta-analysis of direct and indirect trial vidence. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017. doi: 10.1002/acr.23474.
    90. van Dongen H, van Aken J, Lard LR, et al. Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. Arthritis Rheum 2007;56:1424-32.
    91. Burgers LE, Allaart CF, Huizinga TWJ, et al. Brief Report: clinical trials aiming to prevent rheumatoid arthritis cannot detect prevention without adequate risk stratification: A trial of methotrexate versus placebo in undifferentiated arthritis as an example. Arthritis Rheumatol 2017;69:926-31.
    92. Gerlag DM, Safy M, Maijer KI, Tas SW, et al A single infusion of rituximab delays the onset of arthritis in subjects at high risk of developing RA [abstract]. Arthritis Rheumatol 2016; 68 (suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/a-singleinfusion-of-rituximab-delays-the-onset-of-arthritis-in-subjects-at-high-risk-ofdeveloping-ra/. Accessed May 20, 2017.
    93. Deane KD, Striebich CC, Holers VM. Editorial: prevention of rheumatoid arthritis: now is the time, but how to proceed? Arthritis Rheum 2017;69:873-7.

    Версия на английском языке