Всвязи с совершенствованием хирургических методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний число операций на открытом сердце, в том числе с использованием искусственного кровообращения, постоянно возрастает. В настоящее время в Российской Федерации ежегодно проводится около 50 тыс. подобных операций, а реальная потребность в кардиохирургических вмешательствах, по мнению некоторых авторов, составляет около 143 тыс. операций в год [1]. Основными причинами послеоперационной летальности при кардиохирургических вмешательствах остаются периоперационный инфаркт миокарда и острая сердечная недостаточность вследствие неадекватной защиты миокарда в условиях его тотальной ишемии после пережатия аорты. Частота летальных исходов после операций на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения составляет от 1,2% до 29%, периоперационного инфаркта миокарда – от 2,0% до 7,2%, а сердечной слабости в постперфузионном периоде – от 2,7 до 51,2% [1,2].
Кардиальные осложнения, обусловленные ишемиейреперфузией миокарда, являются не только наиболее частой причиной послеоперационной летальности (так, летальность при развитии периоперационного инфаркта миокарда варьируется от 20 до 24%, а при кардиогенном шоке достигает 60-90% [1]), но и существенно увеличивают продолжительность и стоимость лечения, создают предпосылки для развития полиорганной недостаточности и нарушения репаративных процессов в зоне оперативного вмешательства, а также приводят к послеоперационной инвалидизации [3-5]. Осложнения, обусловленные ишемией-реперфузией миокарда, чаще всего развиваются у больных с диагностированной или бессимптомной ишемической болезнью сердца, которым выполняют длительные и травматичные оперативные вмешательства [3,6]. Декомпенсация сопутствующей ИБС, в том числе и ее осложненных форм со снижением сократительной функции левого желудочка, наиболее характерна для людей пожилого и старческого возраста [1,3,6,7].
Обеспечение эффективной интраоперационной защиты миокарда во время операций с длительным сроком ишемии миокарда, особенно у больных с многососудистым атеросклеротическим поражением коронарных артерий, когда для достижения адекватной хирургической коррекции требуется длительное пережатие аорты, является важной тактической (профилактика периоперационного инфаркта миокарда, аритмий, кардиальной смерти) и стратегической (профилактика ремоделирования сердца и постгоспитальной инвалидизации больных) задачами [3].
В настоящее время для интраоперационной защиты миокарда во время кардиохирургических вмешательств, особенно в условиях искусственного кровообращения при длительной ишемии миокарда, наряду с кардиоплегией используют средства адьювантной кардиопротекции. Основными целями кардиопротекции являются профилактика ишемии-реперфузии и ограничение размера необратимого повреждения миокарда. Адекватное ведение пациентов высокого сердечно-сосудистого риска при кардиохирургических и некардиохирургических вмешательствах повышает частоту положительных исходов хирургического лечения и предотвращает развитие кардиальных осложнений [1-3].
Особенно актуально использование адъювантных кардиопротекторов в тех клинических ситуациях, когда традиционные меры защиты миокарда затруднены или недостаточно эффективны. Отмечено, что в настоящее время не существует универсальной методики интраоперационной кардиопротекции, предотвращающей дисфункцию миокарда [8]. Одним из кардиопротекторов, рекомендованных в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению для использования при интраоперационной ишемии миокарда, является фосфокреатин. Он относится к группе метаболических средств, стабилизирует мембрану кардиомиоцитов, восстанавливает барьерную функцию сарколеммы в условиях острой ишемии, восполняет энергию, необходимую для работы ионных каналов, препятствует накоплению лизофосфоглицеридов, улучшает микроциркуляцию в зоне ишемии путем ингибирования АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов, повышения пластичности и улучшения деформируемости эритроцитов, участвует в энергетической транспортной системе [9,10]. Добавление фосфокреатина в кардиоплегические растворы улучшает кардиопро тективный эффект: снижает риск развития репер фузионной аритмии и ишемии миокарда при кардиопульмональном обходном шунтировании, улучшает процесс функционального восстановления миокарда после остановки сердца, вызванной введением большой дозы калия [6,10-14]. Препарат обычно хорошо переносится. Возможные побочные эффекты включают в себя повышенную чувствительность к препарату и снижение АД (при быстром внутривенном введении).
Имеются данные о том, что периоперационное применение фосфокреатина при кардиохирургических операциях с экстракорпоральным кровообращением у пациентов с ИБС или хронической сердечной недостаточностью характеризуется меньшим значением коэффициента затраты-эффективность по сравнению со стандартной терапией, требует меньших затрат на устранение кардиальных осложнений (периоперационного инфаркта миокарда, аритмии, сердечной недостаточности), снижает потребность в нахождении в ОРИТ и длительность госпитализации. С точки зрения анализа влияния на бюджет стандартная терапия в сочетании с фосфокреатином обеспечивает экономию денежных средств бюджета системы здравоохранения по сравнению со стандартной терапией [15].
Наряду с фосфокреатином для адьювантной кардиопротекции при кардиохирургических вмешательствах использовали препараты с другими механизмами действия, в том числе левосимендан (кардиотоническое средство негликозидной структуры, селективный ингибитор фосфодиэстеразы III), дексмедетомидин (седативное средство, агонист α2-адренорецепторов) и др.
Целью настоящего исследования была сравнительная клинико-экономическая оценка применения фосфокреатина (Неотона) при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением.
Проводили моделирование с использованием анализа эффективности, анализа затрат, анализа затраты-эффективность, анализа влияния на бюджет и анализа чувствительности [16] с учетом соответствующих методических рекомендаций [17-19].
При выборе альтернативных вариантов кардиопро текции для настоящего клинико-экономического иссле дования учитывали реальную практику ведения кардиохирургических больных. Для оценки эффективности и безопасности периоперационной кардиопротекции проводили информационный поиск результатов отечественных и зарубежных клинических исследований, систематизированных обзоров и мета-анализов в библиотеке Cochrane Collaboration, базах данных PubMed и Embase. Ранжи ро ва ние источников информации осуществляли в соответствии с утвержденными шкалами интегральной количественной оценки качества клинического исследования [20]. Каждый источник информации оценивали на предвзятость публикации, гетерогенность и транзитивность.
В настоящем исследовании в качестве альтернативы рассматривали применение левосимендана. Выбор левосимендана в качестве препарата сравнения связан в тем, что он входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и используется в качестве кардиопротективного средства при кардиохирургических операциях с экстракорпоральным кровообра щением у пациентов с ИБС и хронической сердечной недостаточностью [21-24]. Дексмедетомидин (Дексдор) в качестве альтернативы для настоящего клинико-экономического исследования не использовали, так как данный препарат не входит в перечень ЖНВЛП. Кроме того данные о его кардиопротективном эффекте при операциях с искусственным кровообращением не однозначны [25,26].
Рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивали эффективность фосфокреатина и других средств адьювантной кардиопротекции (в том числе левосимендана), обнаружено не было, поэтому в рамках нас тоящего исследования использовали метод непрямого сравнения с использованием Байесовского подхода и сетевой мета-анализ. Мета-анализ проводили с помощью программного обеспечения Канадского агентства по лекарственным средствам и технологиям здравоохранения (https:.www.cadth.ca/resources/itc-user-guide/download-software-win-xp). Для проведения сетевого мета-анализа использовали рандомизированные клинические исследования, соответствующие критериям включения (взрослые пациенты, кардиохирургическое лечение с экстракорпоральным кровообращением, применение фосфокреатина или левосимендана по сравнению со стандартной терапией, указание режима введения препарата, первичная конечная точка – 30-дневная послеоперационная летальность, вторичные конечные точки – частота периоперационного инфаркта миокарда и тяжелых аритмий, потребность в инотропной терапии).
Затраты на кардиохирургическое лечение определяли на основании тарифов на оказание высокотехнологичной медицинской помощи в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 8 декабря 2017 года N 1492 "О Про грамме государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2018 год и на плановый период 2019 и 2020 годов". В соответствии с данным Постановлением тариф на оказание высокотехнологичной медицинской помощи в рамках базовой программы обязательного медицинского страхование на аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения у больных ИБС составил 319 910 руб. В исследовании учитывали только прямые медицинские затраты. Затраты на хирургическое лечение считали постоянными. Рассчиты ва ли затраты на лекарственную терапию, стоимость лечения интраоперационных и послеоперационных осложнений – периоперационного инфаркта миокарда, тяжелых аритмий в послеоперационном периоде, сердечной недостаточности.
При проведении фармакоэкономических расчетов для лекарственных препаратов, входящих в перечни ЖНВЛП, использовали цены Государственного реестра предельных отпускных цен с учетом 10% НДС и средневзвешенного значения предельных оптовых надбавок. Отдельно проводили расчеты для оригинальных препаратов и дженериков. Стоимость лечения воспроизведенными препаратами определяли, исходя из расчетной цены, представляющей статистическую медиану зарегистрированных цен воспроизведенных препаратов соответствующего МНН.
При оценке эффективности периоперационной кардиопротекции использовали следующие конечные точки: первичная – смертность; вторичные – частота периоперационного инфаркта миокарда и тяжелых аритмий, потребность в инотропной терапии. Итоговый результат выражали в виде денежной суммы, которую можно съэкономить или дополнительно потратить при использовании медицинской технологии по сравнению с альтернативой.
В рамках настоящего клинико-экономического исследования рассчитывали стоимость добавленного года жизни (LYG, life years gained) для трех альтернативных схем (стандартная терапия, стандартная терапия + фосфокреатин, стандартная терапия + левосимендан).
Временной горизонт клинико-экономического исследования составил 1 год, так как предполагали, что после кардиохирургического лечения повторное оперативное лечение не понадобится в течение года.
При проведении мета-анализа отношения шансов (ОШ), 95% доверительные интервалы (ДИ), фиксированный вес исследований, неоднородность результатов определяли методом Cochran-Mantel-Haenszel [27].
Для сетевого мета-анализа были отобраны 10 рандомизированных клинических исследований фосфокреатина [6,10-12,28-33] и 14 рандомизированных клинических исследованиях левосимендана [21-24,34-43], в которых оценивалась эффективность адьювантной кардиопротекции при кардиохирургических вмешательствах с экстракорпоральным кровообращением по сравнению со стандартной терапией. Модель сравнительного клинико-экономического исследования применения фосфокреатина при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением приведена на рис. 1.
Анализ полученных данных показал, что применение адьювантной кардиопротекции при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением приводило к уменьшению частоты неблагоприятных исходов по сравнению со стандартной терапией. Так, при добавлении фосфокреатина к стандартной терапии отмечено достоверное уменьшение потребности в инотропной терапии (ОШ 0,45; 95% ДИ 0,31–0,64), частоты периоперационного инфаркта миокарда (0,67; 0,30– 0,95) и аритмии (0,43; 0,17–0,91), в то время как снижение смертности было недостоверным (0,80; 0,24-2,71) (рис. 2).
У пациентов, получавших фосфокреатин, в среднем в 1,4 раза реже (статистически недостоверно) отмечались аритмии, в 1,6 раза реже (статистически недостоверно) диагностировали периоперационный инфаркт миокарда и в 2,6 раза (статистически достоверно) снижалась потребность в дополнительной инотропной терапии по сравнению с пациентами, получавшими левосимендан. Достоверных различий послеоперационной летальности при кардиопротекции фосфокреатином или левосименданом отмечено не было (рис. 2).
Сравнительный анализ стоимости кардиопротекторов, рассчитанной с учетом их доз в клинических исследованиях, включенных в сетевой мета-анализ, показал, что применение левосимендана (как оригинального, так и воспроизведенных препаратов) обходится существенно дороже кардиопротекции фосфокреатином (Неотон) (табл. 1).
Наименование препарата МНН (торговое) | Стоимость упаковки*, руб. | тоимость 1 случая кардиопротекции, руб. (число упаковок) | % от тарифа | Стоимость кардиопротекции в год**, руб | Разница в стоимости, руб |
---|---|---|---|---|---|
Примечание: *с оптовой торговой надбавкой и НДС, **для всех пациентов в Российской Федерации | |||||
Фосфокреатин (Неотон) | 5 234,46 | 20937,84 (4) | 6,5 | 440 113 396,8 | -- |
Левосимендан (Симдакс) | 29 896,47 | 29896,47 (1) | 9,4 | 628 423 799,4 | +188 310 402,6 |
Левосимендан-Дж | 22 535,04 | 22535,04 (1) | 7,0 | 473 686 540,8 | +33 573 144,0 |
Левосимендан-натив | 23 917,20 | 23917,20 (1) | 7,5 | 502 739 544,0 | +62 626 147,2 |
Стоимость кардиопротекции фосфокреатином составила в среднем 6,5% от тарифа на оказание высокотехнологичной медицинской помощи на аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, а левосименданом – от 7,0 до 9,4%. Приве ден ные данные свидетельствуют о доступности адьювантной кардиопротекции при кардиохирургических вмешательствах, так как затраты на их использование не превышают 10% от тарифа.
Учитывая статистические данные о числе кардиохирургических вмешательств с искусственным кровообращением в Российской Федерации (в 2015 году было проведено 50047 подобных вмешательств [1]) и среднюю частоту применения адьювантной кардиопротекции (42%) [6], были рассчитаны средние годовые затраты на кардиопротекцию фосфокреатином и левосименданом. При данных параметрах затраты бюджета на кардиопротекцию фосфокреатином при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением составят около 440 млн руб., а на кардиопротекцию левосименданом (Симдакс) – около 628 млн руб., или на 42,8% больше (табл. 1). Фармакоэко но мические преимущества фосфокреатина сохраняются и при замене оригинального левосимендана на дженерики. Так, стоимость лечения наиболее дешевым воспроизведенным препаратом левосимендана обойдется в среднем на 33 млн руб. дороже, чем применение оригинального препарата фосфокреатина (Неотон). Таким образом, увеличение частоты применения фосфокреатина для интраоперационной кардиопротекции по сравнению с левосименданом приведет к существенной экономии бюджетных средств.
Сравнительный анализ прямых медицинских затрат на периоперационную терапию с учетом лечения кардиальных осложнений показал, что 1 случай кардиопротекции фосфокреатином обходится в среднем на 60,9% (43 351 руб.) дешевле адьювантной кардиопротекции левосименданом (табл. 2). Таким образом, экономия бюджетных средств при кардиопротекции фосфокреатином достигается не только за счет его меньшей стоимости по сравнению с левосименданом, но и более низких затрат на устранение кардиальных осложнений.
Показатель | Стандартная терапия + фосфокреатин | Стандартная терапия + левосимендан | ||
---|---|---|---|---|
Частота, % | Затраты, руб. | Частота, % | Затраты, руб. | |
Примечание: ИМ инфаркт миокарда | ||||
Лечение ИМ | 12,10 | 36 631 | 19,33 | 58 501 |
Лечение аритмии | 14,74 | 5 686 | 20,57 | 7 934 |
Инотропная терапия | 25,10 | 6 512 | 64,71 | 16 788 |
Затраты на препарат | 100 | 20 938 | 100 | 29 896 |
Все прямые затраты | -- | 69 768 | -- | 113 119 |
На следующем этапе фармакоэкономического исследования рассчитывали стоимость добавленного года жизни (LYG) для двух альтернативных схем (стандартная терапия + фосфокреатин и стандартная терапия + левосимендан). Коэффициент затраты-эффективность (CER) при кардиопротекции фосфокреатином был на 67,9% (48 354 руб.) ниже, чем при периоперационной кардиопротекции левосименданом (табл. 3).
Показатель | Стандарт. терапия + фосфокреатин | Стандарт. терапия + левосимендан |
---|---|---|
Затраты | 69 768 | 113 119 |
LYG | 0,98 | 0,95 |
Коэффициент затратыэффективность (CER) | 71 171 | 119 525 |
Для оценки стабильности и адекватности выводов, полученных в ходе фармакоэкономического исследования, провели однофакторный анализ чувствительности по параметру стоимости периоперационной кардиопротекции фосфокреатином и левосименданом. При изменении стоимости кардиопротекторов ±50% применение фосфокреатина для периоперационной кардиопротекции остается более выгодным по сравнению с использованием левосимендана (табл. 4).
Изменение стоимости | Затраты на 1 пациента | Анализ затратыэффективность | ||
---|---|---|---|---|
Стандарт. терапия + фосфокреатин | Стандарт. терапия + левосимендан | Стандарт. терапия + фосфокреатин | Стандарт. терапия + левосимендан | |
+50% | 80 237 | 128 067 | 81 850 | 135 320 |
0 | 69 768 | 113 119 | 71 171 | 119 525 |
-50% | 59 299 | 98 171 | 60 491 | 103 730 |
Результаты настоящего исследования показали клинико-экономические преимущества применения фосфо креатина при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением по сравнению как со стандартной терапией, так и левосименданом. С учетом прямых медицинских затрат на периоперационную терапию кардиопротекция фосфокреатином обходится в среднем на 43 351 рублей (на 60,9%) дешевле терапии с использованием левосимендана. Экономия финансовых ресурсов здравоохранения при применении в периоперационном периоде фосфокреатина по сравнению с левосименданом достигается за счет его более низкой стоимости (в среднем на 42,8%) и снижения затрат на профилактику кардиальных осложнений. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей, показавших фармакоэкономические преимущества применения фосфокреатина по сравнению со стандартной терапией [15].
Подтверждают преимущества фосфокреатина по сравнению с левосименданом и результаты анализа затраты-эффективность. Значение коэффициента затраты-эффективность при кардиопротекции фосфокреатином было в среднем на 67,9% меньше, чем при периоперационной кардиопротекции левосименданом, что связано с высокой стоимостью данного препарата. Соответственно, увеличение частоты кардиопротекции фосфокреатином может привести к экономии финансовых ресурсов здравоохранения. Полученные результаты являются стабильными при изменении стоимости кардиопротекторов в пределах ±50%.
1. Применение фосфокреатина при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением приводит к уменьшению частоты неблагоприятных исходов по сравнению со стандартной терапией и терапией с использованием левосимендана.
2. Стоимость кардиопротекции фосфокреатином (Неотон) составляет в среднем 6,5% (менее 10%) от тарифа на оказание высокотехнологичной кардиохирургической помощи на аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения.
3. Затраты на кардиопротекцию фосфокреатином (Неотоном) при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением в среднем на 42,8% меньше, чем на кардиопротекцию левосименданом (Симдакс).
4. Прямые медицинские затраты и значение коэффициента затраты-эффективность при использовании схемы "стандартная терапия + фосфокреатин", соответственно, на 60,9% и 67,9% меньше, чем при использовании схемы "стандартная терапия + левосимендан".
5. Клинико-экономическая эффективность применения фосфокреатина при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением по сравнению с левосименданом обусловлена его меньшей стоимостью и уменьшением расходов на устранение периоперационных осложнений.