Втечение последних десятилетий, благодаря достижениям медицины, контролю инфекционных заболеваний и улучшению питания населения, существенно увеличился процент людей, доживающих до пожилого и старческого возраста. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, число людей старше 65 лет к 2050 году достигнет полутора миллиардов, при этом средний возраст также увеличится [1]. В связи с этим все острее встают вопросы об улучшении качества жизни людей пожилого возраста, продлении эффективной трудоспособности до зрелого возраста, а также потенциальных мерах по замедлению старения организма. Старение рассматривается в настоящее время как прогрессирующее нарушение функции регуляторных систем – нервной, эндокринной и иммунной. Именно рассогласование деятельности систем и отдельных их компонентов, вероятно, приводит к ускоренному старению органов.
Несмотря на общее снижение физической нагрузки на организм современного человека в течение всей жизни, уменьшение представленности тяжелого физического труда в большинстве развивающихся и развитых стран, проблема старения позвоночника остается актуальной, что, вероятно, связано с изменениями стереотипа движений, длительными статическими нагрузками и ограничением общей двигательной активности человека. Одними из наиболее распространенных возраст-зависимых заболеваний являются остеоартроз/ остеоартрит крупных суставов, спондилез, спондилоартроз и грыжи межпозвонковых дисков [2]. В свою очередь, нарушение функции крупных суставов нижних конечностей, а также нарушение подвижности позвоночного столба играют существенную роль в ограничении двигательной активности [3], способности к самостоятельному перемещению и самообслуживанию в пожилом и зрелом возрасте [4].
Согласно принятым клиническим рекомендациям по терапии боли при остеоартрозе и патологии позвоночника ведущую роль по-прежнему играют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые блокируют синтез простагландинов, важнейших медиаторов боли и воспаления, оказывая патогенетическое действие при патологии опорно-двигательного аппарата. Комбинация анальгетического и противовоспалительного потенциала выделяет данную группу препаратов среди других анальгетиков и делает их средством первой линии для симптоматической терапии при любой патологии, связанной с повреждением и воспалением ткани [5].
Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет определенные ограничения с позиции краткосрочной и долгосрочной безопасности. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию побочных эффектов, которые, в целом, встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни [6]. Согласно определению ВОЗ, неблагоприятная по боч ная реакция – это неблагоприятный и неожиданный ответ на введение в организм лекарственного средства, который проявляется при использовании обычных доз препарата для профилактики, диагностики, лечения заболевания или изменения физиологи ческих функций [7]. Побочная реакция имеет причинно-следственную связь с использованием лекар ственного препарата и может приводить к уменьшению его дозы или отмене и препятствовать повторному назначению в будущем [8]. К числу наиболее изученных нежелательных побочных реакций класса А, т.е. непосредственно связанных с основным механизмом действия, относят НПВП-гастропатию, включая эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатотоксичность и кардиотоксичность. В последнее время обсуждается также потенциальная токсичность ряда НПВП в отношении клеток матрикса хряща, в том числе меж позвонкового диска. Особенно высок риск побочных эффектов у людей пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВП. Необходимо также отметить, что при многих заболеваниях существует необходимость в длительном приеме НПВП, а частота и выраженность нежелательных реакций класса А зависят от разовой и суммарной дозы.
Несмотря на кажущуюся простоту анатомического и молекулярного строения и отсутствие сложно организованных структур, межпозвонковый диск относят к образованиям, в которых процессы старения наблюдаются достаточно рано, что подтверждается данными аутопсий [9] и исследований у животных [10,11]. Фиброзное кольцо диска, состоящее из высоко организованных ламелей коллагена I типа, расположенных под углом 30°, а также синтезирующих коллаген фиброхондроцитов, выполняет стабилизирующую функцию для основной массы диска и в высокой степени подвержено механической травматизации [12]. Пульпозное ядро, состоящее из диффузно расположенных волокон коллагена II типа и эластина, а также агрегатов протеогликанов и хондроцитоподобных клеток, выполняет роль амортизатора и обеспечивает незначительный объем движений [13]. Ядро диска не имеет собственных сосудов и нервов, поэтому энергетическое обеспечение клеток диска, а также доставка необходимых веществ для репарации диска осуществляется за счет капиллярной сети наружной части фиброзного кольца [14].
В качестве молекулярных механизмов нормального старения суставов в настоящее время рассматриваются накопление патологических белков [15], снижение функции и повышенное разрушение митохондрий [16], укорочение теломер в стволовых клетках, уменьшение или полное исчезновение клеток-предшественниц хрящевой ткани, прогрессирующее снижение способности к репарации ДНК в хондроцитах [17], что в итоге снижает репаративные способности хрящевой ткани и приводит к росту костных образований (остеофитов), анкилозированию суставов. В старении суставов можно выделить 3 основные фазы: 1) накопление повреждений в биомолекулах, 2) аномальный клеточный, в том числе иммунный ответ на повреждение, 3) нарушение морфологической структуры и снижение эффективного функционирования сустава.
Нарушение белкового гомеостаза – это наиболее раннее проявление начинающегося старения диска. Важнейшую роль в этом процессе играет снижение активности хондроцитоподобных клеток пульпозного ядра. В результате смещения баланса в сторону деградации экстрацеллюлярного матрикса молекулы аггрекана переходят в менее ассоциированные формы, укорачиваются цепи гликозаминогликанов [18], а также уменьшается количество связывающего белка и гиалуроновой кислоты [19]. Существенным моментом, снижающим механическую резистентность диска, является также деградация малых протеогликанов, богатых лейцином (бигликан, декорин), обеспечивающих соединение отдельных молекул коллагена I и II типа [20]. Все этоприводит к снижению способности удерживать жидкость внутри пульпозного ядра и недостаточной сопротивляемости диска вертикальным перегрузкам. Существенным фактором, снижающим активность клеток стромы диска, является нарастающая с возрастом нестабильность мембран митохондрий [21] и активное свободнорадикальное окисление [22]. Воздействие пероксид-ионов, в частности, переводит хондроциты в стойкую интерфазу и препятствует их дальнейшему делению [23].
Нарастающие изменения молекулярного состава стареющего диска вызывают аномальный ответ как со стороны клеток матрикса диска, так и со стороны иммунной системы [24]. Попытки восстановления молекулярного гомеостаза приводят к эффекту постоянной дизрегуляции с повышением выделения ряда сигнальных молекул, таких как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-1b, ИЛ-6 и ИЛ-8 [25-27]. Все указанные молекулы играют существенную роль в активации пути воcпаления NF-kB, которому отводится на настоящий момент наиболее значимая роль в механизмах старения диска [28]. Системная медикаментозная и генетическая блокада пути NF-kB в эксперименте на мышах существенно снижала скорость старения матрикса диска [29]. Цитокины ИЛ-1b и ФНО-α активируют также специфические пути митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), такие как внеклеточные киназы (ERK) и изоформы p38 (p38MAPKs), что приводит к повышению уровня катаболических молекул, в том числе матриксных металлопротеаз [30,31]. Блокада митоген-активируемых протеинкиназ прямым введением глюкозамина в матрикс диска приводит к существенному замедлению его деградации [32]. Другим важным процессом, влияющим на старение диска, является накопление дефектов ДНК хондроцитов, а также укорочение теломер, что приводит к активации киназного пути p53-p21-Rb [33] и торможению деления клеток матрикса. Таким образом, иммунный и клеточный ответ по мере старения диска сопровождается существенным снижением пула продуцирующих матрикс клеток.
Накопление аномальных молекул в матриксе диска в сочетании с аномальным клеточным ответом со стороны хондроцитов при старении приводит к общему снижению гидратации диска, внутридискового давления, уменьшению эластичности связок, повышенной склонности к формированию надрывов и трещин в пульпозном ядре и фиброзном кольце [34]. Данные изменения существенно снижают функциональную активность диска и повышают скованность движений в позвонково-двигательном сегменте.
Помимо нормального старения межпозвонковых дисков, поражающего в равной степени все сегменты, выделяют также патологически ускоренную деге нерацию дисков, возникновение которой связано с генетической предрасположенности (наличием наследственной патологии соединительной ткани), существенными одномоментными повреждениями и хроническими микротравмами, действием факторов окружающей среды, например, курения или ожирения [35-37]. При этом главную роль в процессе развития дегенерации диска, вероятно, играет именно ИЛ-1b [38]. Данный цитокин в условиях патологии существенно повышает продукцию матриксных металлопротеаз хондроцитами, включая коллагеназы (ММP-1, -8, -13), аггреканазы (ADAM-TS4 и -TS5) и желатиназы (ММP2, -9), тормозит экспрессию ингибиторов матриксных металлопротеаз, способствует синтезу активатора плазминогена, а также стимулирует синтез и высвобождение некоторых эйкозаноидов, включая простагландины, в том числе простагландин Е, и лейкотриены [39].
Биологическая активность НПВП обусловлена различными механизмами, многие из которых не связаны с ингибированием циклооксигеназ и подавлением продукции продуктов обмена арахидоновой кислоты. Дополнительными эффектами могут быть подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, угнетение активности пути нейрогенного воспаления NF-kB, подавление пролиферации и индукция апоптоза некоторых клеток, а также угнетение активности матриксных металлопротеаз. Класси ческим примером неоднородности действия НПВП является эффективность лечения ряда головных болей исключительно с использованием индометацина [40].
НПВП характеризуются различными механизмами действия на клеточные компоненты матрикса хрящевой ткани [41,42]. Так, cалицилаты и ибупрофен при систематическом применении ингибируют синтез основных компонентов матрикса хряща, включая синтез протеогликанов, гликозаминогликанов и гиалуроната, а также приводят к снижению пролиферации хондроцитов [43,44]. Индометацин и целекоксиб при продолжительном использовании могут снижать продукцию коллагена II типа, а ибупрофен – коллагена I типа [45], что может оказывать неблагоприятное действие на матрикс стареющего хряща. Негативное влияние НПВП на хрящ происходит также за счет нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях, ингибирования NO-индуцированного апоптоза, причем независимо от циклооксигеназы-2 и продукции простагландина E2. Действие НПВП на метаболические процессы в хондроцитах в каждом конкретном случае связано с их метаболической активностью, дозой препарата и изначальной степенью повреждения хряща. Таким образом, многие НПВП дают потенциально негативный эффект на хрящевую ткань, ускоряя тем самым процесс ее старения, что может оказаться существенным с увеличением возраста.
Одним из наиболее перспективных препаратов группы НПВП с благоприятным профилем безопасности в отношении желудочно-кишечного тракта, гепато- и кардиотоксичности является ацеклофенак (Аэртал®) – производное фенилацетиловой кислоты и ближайший “родственник” диклофенака. Однако в его формулу включена 2,6-дихлорфениламиногруппа, а это небольшое отличие существенно изменяет фармакологические свойства препарата [47].
Наряду с достаточной эффективностью в терапии острых, в том числе послеоперационных болей, препарат оказывает значимое обезболивающее и противовоспалительное действие при хронической патологии позвоночника и суставов. В мета-анализ клинических исследований ацеклофенака (Аэртал®) у 2242 пациентов с остеоартрозом [48] были включены 9 рандомизированных клинических исследований длительностью от 6 до 12 недель, в которых препарат в дозе 200 мг/сут сравнивали с диклофенаком 150 мг, напроксеном 1000 мг, пироксикамом 20 мг и парацетамолом 3 г/сут. Все изученные НПВП не имели достоверных различий по анальгетическому эффекту и улучшению функции сус тавов. Однако частота НПВП-гастропатии и других желудочно-кишечных осложнений на фоне терапии ацеклофенаком была достоверно ниже, чем при лечении другими препаратами. Аналогичные данные получены и в других клинических исследованиях препарата [49].
Вторым фактором, ограничивающим применение НПВП, является потенциальное увеличение риска развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Впервые данные о безопасности ацеклофенака (Аэр тал®) в отношении данной группы событий были получены A. Helin-Salmivaara и соавт. [50], которые анализировали наличие опыта применения НПВП у 33309 пациентов с инфарктом миокарда и 138949 человек сходного пола и возраста, составивших контрольную группу. При лечении ацеклофенаком относительный риск развития инфаркта миокарда (1,23; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,97–1,62) был ниже, чем при применении индометацина (1,56; 95% ДИ 1,21– 2,03), ибупрофена (1,41; 95% ДИ 1,28–1,55) и диклофенака (1,35; 95% ДИ 1,18–1,54). По данным мета-анализа SOS Project (Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) [51] ацеклофенак (Аэртал®) характеризовался более низким риском инсульта (1,06) по сравнению с напроксеном (1,24). Сходные данные были получены при анализе риска инфаркта миокарда (0,97 против 1,18 у напроксена), что подтверждает возможность применения препарата у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений.
С учетом неоднородности влияния НПВП на компоненты матрикса хряща интересным представляется изучение влияния ацеклофенака (Аэртал®) на дегенерацию и ускоренное старение хряща. Одним из существенных механизмов действия препарата, помимо собственно блокады циклооксигеназ, является повышение внутрихрящевого синтеза антагониста рецептора к интерлейкину-1, что приводит к дезактивации основных путей деградации хряща, в том числе блокаде NFkB пути и снижению активности матриксных металлопротеаз [52]. Данное свойство относится к числу главных достоинств ацеклофенака и является веским доводом в пользу его применения у пациентов зрелого и пожилого возраста, имеющих признаки дегенерации хряща, а также у людей молодого возраста с факторами риска преждевременного старения хряща, такими как ожирение, курение, частые микротравмы связок. Позитивное влияние ацеклофенака на суставной хрящ было показано J. Dingle и М. Parker [54], которые сравнивали эффекты 13 НПВП на хрящевую ткань. Всего было исследовано 650 проб, взятых у больных остеоартрозом, и 180 проб, полученных у лиц без патологии суставов (контроль). Некоторые препараты, в том числе индометацин, ибупрофен и диклофенак, оказывали негативное влияние на матрикс хряща, в в то время как ацеклофенак способствовал активному восстановлению ткани, подавляя катаболизм.
Таким образом, Аэртал® – оригинальный ацеклофенак компании “Гедеон Рихтер” зарекомендовал себя в рамках клинических исследований и в реальной клинической практике как эффективный НПВП в отношении патологии опорно-двигательного аппарата, безопасный в отношении желудочно-кишечного тракта и сердечнососудистой системы даже при длительном использовании у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Отдельным важным эффектом является положительное действие на хрящевой матрикс, в том числе межпозвонкового диска, что позволяет говорить о протективном эффекте данного препарата в отношении преждевременного старения хрящевой ткани позвоночника. Данный эффект может оказаться решающим фактором при выборе НПВП для терапии, так как, наряду с непосредственным уменьшением болей в шее и нижней части спины и повышением двигательной активности в краткосрочной перспективе, он может потенциально отдалить наступление стойкой малоподвижности позвоночника в зрелом и пожилом возрасте.