Микроскопический полиангиит (МПА) – некротизирующий АНЦА-ассоциированный васкулит с преимущественным поражением мелких и средних сосудов почек и легких, проявляющийся гломерулонефритом и легочным капилляритом и несколько реже – вовлечением других органов и систем [1]. У 95% больных МПА выявляют антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), при этом антитела к миелопероксидазе встречаются чаще, чем антитела к протеиназе-3 [2]. В отличие от других АНЦА-ассоциированных васкулитов (гранулематоза с полиангиитом и эозинофильного гранулематоза с полиангиитом), МПА характеризуется более высокими частотой развития терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) и смертностью, но более низким риском развития обострений [3-5]. МПА часто осложняется развитием хронической болезни почек (ХБП), в том числе терминальной ХПН [4]. По сравнению с хорошо изученными почечными проявлениями васкулита, особенности поражения других органов, в том числе легких, охарактеризованы недостаточно.
Целью исследования было изучение частоты и тяжести клинических проявлений и исходов заболевания у пациентов с МПА.
В исследование включали пациентов с МПА, обследованных в клинике им. Е.М. Тареева в 2002-2018 гг. Диагноз устанавливали в соответствии с критериями Европейского агентства по лекарствам (ЕМА) и номенклатурой, принятой на конференции в Чапел-Хилле в 2012 г. [1,6]. Типирование и количественное определение АНЦА проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) [8]. Активность заболевания оценивали с помощью Бирмингемского индекса активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS, версия 3.0), а накопление необратимых повреждений органов – с помощью индекса повреждения при васкулите (Vasculitis Damage Index, VDI) [9,10]. Ремиссию заболевания констатировали при значении BVAS, равном 0, если доза глюкокортикостероидов не превышала 10 мг/сут в пересчете на преднизолон.
Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI и определение стадии ХБП, а также диагностику острого повреждения почек (ОПП) проводили в соответствии с рекомендациями KDIGO (2012 г.) и Научного общества нефрологов России [11,12]. Клини чес ким эквивалентом диффузного альвеолярного кровотечения (ДАК) считали сочетание нарастающей дыхательной недостаточности, кровохарканья, снижения уровня гемо глобина по крайней мере на 30 г/л от исходного, двусторонние участки “матового стекла” или инфильтративные изменения при мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием программы SPSS 23.0. Нормальность распределения тестировали при помощи критерия Шапи ро-Уилка. Количественные показатели с нормальным распределением представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±m), с распределением, отличавшимся от нормального, – в виде медианы и межквартильного размаха. Качественные показатели приведены в виде абсолютных частот и доли в процентах. Оценку значимости различий в группах для количественных переменных проводили при помощи критерия Манна-Уитни (при отклонении распределения от нормального), для переменных с номинальным типом распределения – при помощи точного критерия Фишера. Выживаемость анализировали с использованием методом Каплана-Майера, для оценки достоверности различий выживаемости между группами использовали логарифмический ранговый критерий. Влияние факторов риска на выживаемость анализировали при помощи регрессии Кокса. Значимыми считали различия при p<0,05.
В исследование были включены 102 пациента с МПА, среди которых преобладали женщины (67,4%). У 97 (95,1%) больных определялись АНЦА (табл. 1). Анти тела к миелопероксидазе встречались примерно в два раза чаще антител к протеиназе-3. Частота поражения органов не зависела от типа АНЦА, за исключением поражения органа зрения, которое ассоциировалось с антителами к протеиназе-3. У 36 (35,3%) пациентов диагноз был подтвержден при гистологическом исследовании, в том числе биоптата почки у 18 (23,5%), кожи у 5 (4,9%), слизистой оболочки верхних дыхательных путей у 4 (3,9%), легкого у 4 (3,9%). Медиана длительности динамического наблюдения составила 28,5 (1; 231) мес.
Показатели | Значения |
---|---|
Примечание: МПО – миелопероксидаза, ПР3 – протеиназа 3, ДАК – диффузное альвеолярное кровотечение, БПГН – быстропрогрессирующий гломерулонефрит, ОПП – острое почечное повреждение, тХПН – терминальная хроническая почечная недостаточность | |
Показатели | Значения |
Возраст на момент установления диагноза, лет | 51,2(16;83) |
Женщины, n | 69 |
Длительность наблюдения, мес | 28,5 (1; 231) |
BVAS в дебюте | 17 (3;35) |
VDI в конце наблюдения | 3 (0;10) |
АНЦА, n (%) | |
Антитела к МПО | 64 (62,7) |
Антитела к ПР3 | 28 (27,5) |
АНЦА не типированы | 5 (4,9) |
АНЦА-негативные | 5 (4,9) |
Легкие, n (%) | 80 (78,4) |
ДАК | 31 (30,4) |
Фиброзные изменения (в исходе) | 55 (53,9) |
“Сотовое легкое” | 5 (4,9) |
Инфильтраты | 50 (49,9) |
Плеврит | 14 (13,7) |
BVAS легочный в дебюте | 4 (0;6) |
VDI легочный к концу наблюдения | 1 (0;4) |
Почки, n (%) | 95 (93,1) |
Гематурия | 82 (80,4) |
Протеинурия | 80 (78,8) |
Нефротический синдром | 11 (10,8) |
Артериальная гипертония | 32 (31,3) |
БПГН | 53 (52,0) |
ОПП в анамнезе | 24 (23,5) |
тХПН | 14 (13,7) |
BVAS почечный в дебюте | 10 (0;12) |
VDI почечный к концу наблюдения | 1 (0;3) |
Общие симптомы, n (%) | 62 (60,8) |
Поражение мышц, n (%) | 7 (6,9) |
Кожа, n (%) | 43 (42,2) |
Суставы (артрит), n (%) | 53 (52) |
Периферическая нервная система, n (%) | 24 (23,5) |
Сенсорная полинейропати | 18 (17,6) |
Множественный мононеврит | 6 (5,9) |
Центральная нервная система, n (%) | 5 (4,9) |
Желудочно-кишечный тракт, n (%) | 6 (5,9) |
Орган зрения, n (%) | 6 (5,9) |
Верхние дыхательные пути, n (%) | 14 (13,7) |
Без вовлечения почек и легких, n (%) | 2 (1,9) |
Частота обострений, n (%) | |
За 1-й год | 18 (17,6) |
Почечное обострение за 1-й год | 11 (10,8) |
За 5 лет | 32 (31,4) |
Почечное обострение за 5 лет | 18 (17,6) |
Поражение почек. Практически у всех больных наблюдалось поражение почек, которое проявлялось гематурией и/или протеинурией (табл. 1). Последняя обычно не достигала нефротического уровня. Более чем у половины пациентов поражение почек сопровождалось развитием быстропрогрессирующей почечной недостаточности, сочетание которой с мочевым синдромом и артериальной гипертонией мы расценивали как клинический эквивалент быстропрогрессирующего гломерулонефрита (БПГН). У 24 (23,5%) пациентов за время наблюдения было зарегистрировано развитие острого почечного повреждения (ОПП).
У 18 (17,6%) пациентов с поражением почек была проведена нефробиопсия. Характерная для АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита морфологическая картина экстракапиллярного (“с полулуниями”) гломерулонефрита 3 типа (малоиммунного) была описана в 7 (38,8%) из 18 случаев. У 6 (33,3%) пациентов выявлен фокальный склерозирующий гломерулонефрит с полулуниями, у 2 (11,1%) – мезангиокапиллярный гломерулонефрит, у 2 (11,1%) – мембранозно-пролиферативный, у 1 (5,5%) – тотальный нефросклероз.
Группа пациентов с быстропрогрессирующей по чечной недостаточностью (n=53) по сравнению с пациентами без быстропрогрессирующей почечной недостаточности (n=42) характеризовалась более высокой частотой других жизнеугрожающих проявлений МПА, таких как диффузное альвеолярное кровотечение (p=0,047) и поражение желудочно-кишечного тракта (p=0,034), а также гематурии (р=0,04), протеинурии (р=0,02), увеличения сывороточного уровня креатинина >500 мкмоль/л (р=0,0001), артериальной гипертонии (р=0,004) и ОПП (р=0,0001).
У 14 (13,7%) из 102 пациентов прогрессирующее снижение функции почек за время наблюдения привело к развитию терминальной ХПН, в том числе более чем в половине случаев в течение первого года после начала заболевания. Медиана срока развития терминальной ХПН составила 11,6 (7; 39) мес. Почечные исходы заболевания были достоверно хуже у пациентов с клинической картиной БПГН – за время наблюдения в этой группе достоверно чаще отмечали прогрессирование ХБП до терминальной стадии (отношение шансов [ОШ] 6,36 95% доверительный интервал [ДИ] 1,4028,84; р=0,002) (рис. 1).
Поражение легких было выявлено у 80 (78,4%) пациентов. Интерстициальные изменения оказались наиболее частыми рентгенологическими признаками поражения легких в дебюте заболевания (табл. 2). Данный рентгенологический паттерн встречался у 64 (66,7%) больных, в том числе у 31 (31,3%) – в рамках диффузного альвеолярного кровотечения. У 22 (21,6%) пациентов обнаружены изолированные участки “матового стекла”, что было расценено как проявления альвеолита. У 11 (10,8%) пациентов поражение легких было представлено интерстициальной пневмонией согласно классификации Американского торакального общества и Европейского респираторного общества (ATS/ERS) 2013 г. У 5 пациентов имелись признаки неспецифической интерстициальной пневмонии (симметричное диффузное распределение или преобладание изменений в нижних отделах легких; преобладание затемнений по типу “матового стекла” и зон консолидации над ретикулярными изменениями; относительная сохранность субплевральных зон; отсутствие участков “сотового легкого”), у 3 – обычной интерстициальной пневмонии (преобладание изменений в базальных и субплевральных отделах; часто неоднородное рас пределение; зоны “сотового легкого”; ретикулярные изменения с периферическими тракционными бронхоэктазами и бронхиолоэктазами), у 3 – сочетание эмфиземы и легочного фиброза. Среди пациентов с интерстициальной пневмонией у 5 (4,9%) заболевание дебютировало с развития легочного фиброза, который предшествовал формированию развернутой клинической картины системного васкулита на 36 (8; 72) мес. Еще у 6 пациентов рентгенологические признаки интерстициальной пневмонии совпали по времени с дебютом МПА.
У 50 (49,0%) пациентов имело место инфильтративное поражение легких, причем в 26 случаях данный рентгенологический паттерн встречался изолированно, в остальных 24 – сочетался с “матовым стеклом” в рамках диффузного альвеолярного кровотечения (табл. 2).
Исходно (n=80) |
В конце наблюдения (n=65) |
|
---|---|---|
Интерстициальные изменения | 64 (80,0) | 20(30,7) |
“Матовое стекло” | 44 (55,0) | 17 (26,1) |
Инфильтраты | 50 (62,5) | 0 (0,0) |
Консолидация | 5 (6,2) | 8 (12,3) |
Бронхоэктазы | 4 (5,0) | 19 (29,2) |
Бронхиолит | 3 (3,7) | 5 (7,6) |
Поражение плевры | 13 (16,2) | 5 (7,6) |
Плеврит | 14 (17,5) | 0 (0,0) |
Утолщение плевры | 3 (3,75) | 5 (7,6) |
Легочный фиброз | 16 (20,0) | 55 (84,6) |
“Сотовое легкое” | 0 (0,0) | 5 (7,6) |
Ателектаз | 3 (3,8) | 9 (13,8) |
Эмфизема | 0 (0,0) | 14 (21,5) |
Легочная гипертензия | 0 (0,0) | 9 (13,8) |
В конце периода наблюдения у 55 (53,9%) пациентов выявлены фиброзные изменения. У большинства больных имел место очаговый или пластинчатый фиброз, у 5 пациентов отмечалось развитие “сотового легкого” (табл. 2). Фиброзные изменения в исходе поражения легких достоверно чаще развивались у пациентов, у которых в дебюте болезни определялись интерстициальные изменения (р=0,002), “матовое стекло” (р=0,036) или зоны консолидации (р=0,043). В конце периода наблюдения бронхоэктазы (р=0,002) и ателектазы (р=0,024) достоверно чаще встречались у пациентов с легочным фиброзом.
Диффузное альвеолярное кровотечение было диагностирован почти у трети пациентов (30,4%), при этом у половины из них – в дебюте заболевания. Развитие диффузного альвеолярного кровотечения ассоциировалось с более высоким риском БПГН (ОШ 2,54, 95% ДИ 1,09-6,16), инфекционных осложнений (ОШ 3,37, 95% ДИ 1,34-8,53) и гипогаммаглобулинемии (ОШ 12,50, 95% ДИ 1,29-121,97) за время наблюдения.
Поражение других органов и систем. У 53 (51,9%) пациентов имел место неэрозивный артрит с поражением преимущественно мелких суставов кистей, при этом у 30 среди них развитие артрита предшествовало системным проявлениям васкулита. Поражение периферической нервной системы, подтвержденное с помощью электронейромиографии, отмечалось примерно у четверти пациентов. Изолированная сенсорная нейропатия (дистальная симметричная) встречалась в 3 раза чаще сенсомоторной нейропатии (17,6% и 5,9% случаев, соответственно).
Поражение верхних дыхательных путей (преимущественно придаточных пазух носа) отмечено у 14 (13,7%) пациентов, а наиболее частым его клиническим проявлением было затруднение носового дыхания и образование геморрагических корочек. В 4 случаях проведена биопсия слизистой оболочки носа, выявившая картину язвенно-некротического ринита без развития гранулематозной реакции. При мультиспиральной компьютерной томографии придаточных пазух носа, проведенной всем пациентам с поражением верхних дыхательных путей, данных за деструктивное поражение, характерное для гранулематоза с полиангиитом, также получено не было.
Проведенный статистический анализ не выявил ассоциации между поражения слизистой оболочки и придаточных пазух носа и типом АНЦА.
У 6 (5,8%) пациентов наблюдалось поражение органа зрения, в том числе эписклерит у 4 и увеит у 2.
Лечение. В качестве индукционной терапии все пациенты получали глюкокортикостероиды внутрь в сочетании циклофосфамидом (71,6%) или реже ритуксимабом (16,7%). У 13 (12,8%) пациентов начальная индукционная терапия глюкокортикостероидами и циклофосфамидом оказалась неэффективной, что привело к прогрессированию заболевания с развитием летального исхода у 5 больных, в остальных 8 случаях потребовалось назначение ритуксимаба. У 12 пациентов для индукционной терапии применяли только глюкокортикостероиды, что было связано с невысокой активностью васкулита, возрастом пациента и/или высоким риском инфекционных осложнений, в том числе у пациентов на диализе. Для поддержания ремиссии применяли азатиоприн у 41 (40,2%) пациента, циклофосфамид у 26 (25,5%), ритуксимаб у 18 (17,6%), микофенолата мофетил у 8 (7,8%). Медиана кумулятивной дозы циклофосфамида за время наблюдения составила 9 г (1; 200). К концу наблюдения у 67 (64,7%) пациентов констатирована ремиссия заболевания, у 35 (35,3%) – имелись признаки активности васкулита.
За время лечения у 28 (27,5%) пациентов отмечено развитие инфекционных осложнений (наиболее часто встречались бронхо-легочные инфекции), у 5 (4,9%) – гипогаммаглобулинемии (IgG <5 г/л).
Выживаемость. За период наблюдения умерли 7 (6,9%) пациентов, в том числе 4 – в течение первого года болезни. Время наступления летального исхода с момента установления диагноза составило 11,2 (0;25) месяцев. При оценке методом Каплана-Майера общая 1-летняя выживаемость равнялась 95,9%, 5-летняя выживаемость – 91,5%, а частота летальных исходов – 1,7 на 100 пациенто-лет. У 6 из 7 умерших пациентов определялись антитела к миелопероксидазе, однако их наличие не сопровождалось достоверным увеличением риска смерти (ОШ 0,40, 95% ДИ 0,32-1,41).
В структуре причин летального исхода преобладало фульминантное течение васкулита с вовлечением легких (у 5 пациентов). Один пациент умер от инфекционных осложнений и один – в результате декомпенсации сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Выжи ваемость в группе пациентов с диффузным альвеолярным кровотечением была ниже, чем у пациентов без геморрагического альвеолита (рис. 2). Развитие диффузного альвеолярного кровотечения ассоциировалось с достоверным увеличением риска летального исхода (ОШ 14,30; 95% ДИ 1,70-119,00, р=0,014).
Рецидивы заболевания. За первый год наблюдения развитие рецидивов заболевания отмечено у 18 (17,6%) пациентов, в том числе у 11 (10,8%) – с вовлечением почек, в течение 5 лет – у 32 (31,4%) и 18 (17,6%), соответственно. При оценке методом Каплана-Майера общая 1-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 83,3%, 5-летняя – 66,8%. Медиана срока развития первого рецидива заболевания составила 13,5 мес (2;72), а частота рецидивов – 14,0 на 100 пациенто-лет. У пациентов, у которых определялись антитела к миелопероксидазе, безрецидивная выживаемость была выше, чем у пациентов с антителами к протеиназе-3 (100% и 96,0% в течение 1 года, 78,0% и 53,3% в течение 5 лет, соответственно), однако различия не достигли статистической значитмости.
Частота поражения различных органов и систем у обследованных нами пациентов с МПА была сопоставимой с таковой в опубликованных ранее исследованиях [13-16]. В частности, чаще всего (93,1%) встречалось поражение почек, что соответствует данным других авторов [13,15-18]. Более чем у половины больных мы наблюдали быстропрогрессирующее тече ние АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита, которое ассоциировалось с достоверным ухудшением почечной выживаемости. Кроме того, у части больных отмечалось сочетание БПГН с другими жизнеугро жающими проявлениями заболевания, такими как диффузное альвеолярное кровотечение (с развитием классической картины почечно-легочного синдрома) и тяжелое поражение желудочно-кишечного тракта. Сход ные данные приводятся другими авторами [16,18,19].
Поражение легких было вторым по частоте клиническим проявлением МПА у обследованных больных (78,4%), что также согласуется с данными других исследований [20,21]. В дебюте заболевания преобладало поражение легочного интерстиция, которое отмечалось в рамках диффузного альвеолярного кровотечения, альвеолита или интерстициальной пневмонии. Наравне с интерстициальными изменениями достаточно часто (62,5%) встречались инфильтративные изменения легких, которые также имели место при диффузном альвеолярном кровотечении. Развитие последнего яв ля ется жизнеугрожающим проявлением МПА. Данный вариант поражения легких встречался у трети обследованных. Регрессионный анализ показал, что развитие диффузного альвеолярного кровотечения является значимым фактором риска летального исхода. Данная взаимосвязь также подтверждается другими крупными исследованиями. Например, в исследовании K. Hira yama и соавт. развитие диффузного альвеолярного кровотечения наблюдали у 177 пациентов с МПА, а смертность в этой группе достигла 44% [21]. R. CartinCeba и соавт. показали, что наиболее важным предиктором развития тяжелой дыхательной недостаточности у пациентов с диффузным альвеолярным кровотечением является степень гипоксемии в дебюте легочного поражения [22]. Кроме того, развитие этого варианта течения легочного процесса ассоциировалось с инфекционными осложнениями и гипогамма глобулинемией при дальнейшем наблюдении, что, вероятно, отражает применение агрессивной иммуносупрессивной терапии у таких пациентов [24-26].
К концу периода наблюдения у 55 (53,9%) больных были выявлены фиброзные изменения в легких различной степени выраженности. Развитие бронхоэктазов и бронхиолита достоверно чаще наблюдалось у пациентов с легочным фиброзом. Интерстициальные изменения имели место у 20 (19,6%) пациентов, причем у 11 из них в рамках интерстициальной пневмонии.
В 1990 году А. Nada и соавт. впервые описали два случая легочного фиброза у пациентов с антителами к миелопероксидазе, у которых отсуствовали клиническая картина системного васкулита [27]. С тех пор было проведено несколько исследований, авторы которых расценили данный вариант поражения легких в качестве клинического проявления MПA [28-30]. Интер сти циальный легочный фиброз может как предшествовать развитию других симптомов васкулита, так и развиваться одновременно с ними, либо присоединяться на более позднем этапе заболевания. Все эти сценарии развития легочного фиброза мы наблюдали и в нашем исследовании. Так, у 5 (4,9%) пациентов картина интерстциального поражения была выявлена до формирования развернутой картины МПА, а у 6 (5,9%) пациентов совпала с дебютом заболевания. Поражение легких у данных пациентов мы классифицировали в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества и Европейского респираторного общества [31]. Чаще всего выявленные рентгенологические паттерны соответствовали картине неспецифической интерстициальной пневмонии, также встречались признаки обычной интерстициальной пневмонии и сочетания легочного фиброза и эмфиземы, что описано и другими исследователями [29,30,32]. Развитие интерстициальной пневмонии ассоциировалось с достоверным ухудшением прогноза вследствие прогрессирования дыхательной недостаточностью и присоединения вторичной инфекции [33,34].
В ранних исследованиях 1- и 5 летняя выживаемость у пациентов с МПА составляла всего 80,0-82,7% и 45,155,0%, соответственно [20,21]. В нашем исследовании выживаемость была значительно выше (95,9% и 91,5%, соответственно), что отражало проведение адекватной иммуносупрессивной терапии, а также меньшую частоту развития терминальной ХПН. Наши данные согласуются с результатами других недавно выполненных исследований, в которых 1- и 5-летняя выживаемость достигала 88-98% и 73-90%, соответственно [3,15,16, 35]. При этом тяжелое поражение почек и легких остается значимым фактором неблагоприятного прогноза.
Одной из наиболее актуальных проблем при МПА и АНЦА-ассоциированных васкулитах в целом остается высокая частота рецидивов заболевания. Мы наблюдали развитие обострения заболевания в течение 13,5 мес (медиана) у трети пациентов. В исследованиях L. Guille vin и соавт. и C. Agard и соавт. частота (28-39%) и средние сроки (15-43 мес) развития рецидивов были сходными [36,37]. Мы не выявили достоверных различий частоты развития рецидивов МПА в зависимости от типа АНЦА, что также отражено в исследовании Y. Oh и соавт. [38].
Прогноз МПА определяет, в первую очередь, поражение легких и почек, которое нередко протекает в фульминантной форме. В то же время накапливающиеся данные предполагают постепенную смену парадигмы, в рамках которой МПА рассматривают преимущественно как вариант почечно-легочного синдрома, характеризующегося исключительно развитием БПГН и диффузного альвеолярного кровотечения. Так, поражение легких при МПА может длительно протекать по типу интерстициального фиброза с постепенным формированием необратимых изменений легочной ткани, а вовлечение почек не ограничивается развитием быстропрогрессирующей почечной недостаточности и может быть “стертым”. По-прежнему остается актуальной проблема рецидивов заболевания и профилактики нежелательных явлений длительной иммуносупрессивной терапии.