В1667 году французский врач Жан-Батист Дени, бывший личным врачом короля Людовика XIV, впервые произвел документированное переливание 300 мл овечьей крови 15-летнему мальчику, который выжил. Позже ученый совершил еще одно успешное переливание крови, однако два других его пациента умерли, а врача обвинили в убийстве. В последующем опыты по трансфузии крови продолжались, однако эта процедура стала относительно безопасной только в XX веке, когда были открыты группы крови в 1901 году и резус-фактор в 1940 году.
В настоящее время трансфузии цельной крови и ее компонентов остаются основным методом лечения тяжелой анемии, связанной с острой кровопотерей или обусловленной другими причинами. Источником крови, использующейся для трансфузии, является донорство. По официальным данным, в 2014 году общее число доноров крови (в подавляющем большинстве случаев – безвозмездных) в Российской Федерации равнялось около 1,6 млн человек, или 11,1 на 1000 населения [1]. Только около трети из них составляли первичные доноры.
Одной из задач службы крови является увеличение числа т.н. “кадровых” доноров, которые сдают кровь или ее компоненты более трех раз в год постоянно в одном учреждении и два раза в год проходят медицинское обследование. Сотрудники лечебного учреждения, к которому прикреплен кадровый донор, могут в любое время пригласить его на кроводачу, если им понадобятся компоненты крови (максимальное допустимое число кроводач в году у мужчин составляет 5 раз, у женщин – 4). Преимущества кадрового донорства определяются тем, что такие доноры являются надежными и ответственными людьями, которые следят за своим здоровьем.
Регулярное донорство крови, с одной стороны, нередко приводит к развитию железодефицитной анемии, а, с другой стороны, снижение содержания гемоглобина <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин является основанием для временного отвода донора. Эти данные определяют важность изучения эпидемиологии железодефицита у доноров крови и разработку методов эффективной его коррекции, которая необходима для сохранения здоровья доноров, а также обеспечения лечебных учреждений требуемым объемом донорской крови.
Стандартная доза при донации – 450 мл крови (это примерно 10% от общего объема крови). Каждая кроводача сопровождается потерей 200-250 мг железа, в то время как при обычном питании в желудочно-кишечном тракте всасывается около 1 мг железа. После сдачи крови повторно ее можно сдавать не ранее, чем через 60 дней, однако для восполнения возникающего дефицита железа может потребоваться несколько месяцев. Таким образом, повторные кроводачи при отсутствии заместительной терапии могут привести к нарастающему дефициту железа и развитию анемии.
R. Cable и соавт. в крупном американском иссле довании RISE, организованном Национальным ин ститутом сердца, легких и крови, оценивали распространенность и факторы риска дефицита железа у 2425 доноров крови (около 2/3 среди них составляли мужчины) [2]. В исследование включали первичных доноров, никогда ранее не сдававших кровь или не сдававших ее в течение последних 2 лет, и кадровых доноров, регулярно сдававших кровь ≥3 раз в год у мужчин и ≥2 раз в год у женщин. Критерием абсолютного дефицита железа считали снижение уровня ферритина в плазме <12 мг/л, которое указывает на отсутствие запасов железа в тканях и костного мозге. Для оценки дефицита железа использовали также логарифм отношения растворимого рецептора трансферрина и ферритина (≥2,07). У мужчин, ранее не сдававших кровь, случаев абсолютного дефицита железа не было, а частота железодефицитного эритропоэза оказалась низкой (2,5%). Как и следовало ожидать, у женщин, впервые сдававших кровь или сдававших ее после достаточно большого перерыва, частота дефицита железа была выше, чем у мужчин. Среди кадровых доноров частота дефицита железа, который оценивали на основании двух показателей, достигла, соответственно, 16,4% и 48,7% у мужчин и 27,1% и 66,1% у женщин. Основными факторами риска наличия железодефицита были частота кроводач за предыдущий год и женский пол, а также более молодой возраст, пониженная масса тела и наличие менструаций у женщин. Прием препаратов железа несколько снижал риск развития абсолютного дефицита железа. Таким образом, результаты исследования показали, что, несмотря на отсутствие анемии, регулярные кроводачи приводят к развитию дефицита железа примерно у половины мужчин и двух третей женщин. При повторном обследовании первичных доноров через 1,5-2 года авторы выявили увеличение частоты дефицита железа, который оценивали на основании двух показателей, соответственно, до 20% и 51% у женщин и до 8% и 20% у мужчин [3].
В австралийском исследовании частоту железодефицита определяли на основании снижения уровня ферритина <15 мг/л у 3094 доноров крови. У женщин, сдававших кровь по крайней мере однократно в течение предыдущих 2 лет, частота железодефицита составила 26,4% и достоверно превышала таковую у первичных доноров (12,0%) [4]. Увеличение частоты кроводач ассоциировалось с повышением частоты железодефицита и снижением среднего сывороточного уровня ферритина, но не гемоглобина. Частота железодефицита была самой высокой у женщин пременопаузального возраста, особенно в возрасте от 16 до 25 лет. У мужчин частота дефицита железа была ниже, чем у женщин, однако частота кроводач в течение предыдущих 24 мес также ассоциировалась со снижением среднего уровня ферритина и гемоглобина.
рритина и гемоглобина. В датском исследовании частоту железодефицита изучали у 5280 доноров крови на основании сывороточных уровней цинк протопорфирина, ферритина, растворимого рецептора трансферрина и гепцидина [5]. Результаты анализа варьировались в зависимости от выбранного показателя запасов железа. Тем не менее, частота железодефицита оказалась высокой и составляла от 4,8% (на основании степени насыщения трансферрина) до 27,4% (на основании концентрации гепцидина) у мужчин и от 5,6% (на основании концентрации растворимого рецептора трансферрина) до 24,7% (на основании концентрации гепцидина) у женщин.
В крупном датском исследовании при обследовании более 15000 доноров было показано, что низкий уровень ферритина был самым сильным предиктором сниженного уровня гемоглобина и его снижения более чем на 8 г/л в интервале между кроводачами [6]. Результаты этого исследования обосновывают регулярное измерение сывороточного уровня ферритина для оценки риска развития анемии у кадровых доноров.
В канадском исследовании сывороточный уровень ферритина измеряли у 12595 доноров [7]. В целом запасы железа отсутствовали (сывороточный ферритин <12 мг/л) у 23% женщин и 12% мужчин и были снижены (сывороточный ферритин 12-24 мг/л) у 30% женщин и 21% мужчин. Как и в предыдущих исследованиях, частота железодефицита значительно увеличивалась у кадровых доноров. Так, среди мужчин, впервые сдавших кровь или не сдававших ее в течение предыдущих 12 мес, сывороточный уровень ферритина был ниже 12 мг/л только в 0,5% случаев, в то время как среди мужчин, сдававших кровь 1-3, 4-5 и ≥6 раз в течение предыдущего года, запасы железа отсутствовали в 6,8%, 26,6% и 34,0% случаев, соответственно. Сходное увеличение частоты железодефицита на фоне регулярной сдачи крови было выявлено и у женщин. Например, у женщин, сдавших кровь 3 раза за предыдущий год, снижение сывороточного уровня ферритина до <12 мг/л и 12-24 мг/л было выявлено в 44,6% и 34,8% случаев, соответственно.
Вцелом результаты исследований свидетельствуют о высокой частоте дефицита железа у кадровых доноров, особенно у женщин более молодого возраста. Вариа бельность приведенных данных отражает различие критериев дефицита железа, которые использовались в разных исследованиях.
Нарастающий железодефицит рано или поздно приводит к развитию анемии, которая является одной из основных причин временного отвода донора. Например, в Австралии ежегодно из-за анемии не сдают кровь примерно 5% доноров [8]. В Дубае за 3-летний период кровь не была взята по разным причинам у 19,4% из более чем 140 000 доноров [9]. При мерно в половине случае причиной отвода был низкий уровень гемоглобина (в несколько раз чаще, чем повышение АД, инфекции или другие состояния). Сходные данные приводят и японские авторы [10]. Амери канские исследователи в 2007 году проанализировали более 1 260 000 попыток сдачи крови в 6 центрах [11]. Доля доноров, которые не смогли сдать цельную кровь из-за низкого уровня гемоглобина, составила в среднем 9,9%. У женщин вероятность отвода из-за анемии была в 11 раз выше, чем у мужчин (17,7% и 1,6%, соответственно). У мужчин частота анемии зависела от возраста. В возрасте ≤50 лет доля безуспешних попыток кроводачи, не выполненной из-за низкой концентрации гемоглобина, равнялась 0,8%, а возрасте ≥51 года – 3,0%. В то же время у женщин возраст оказывал меньшее влияние на частоту отводов доноров из-за анемии. Следует отметить, что у женщин постменопаузального возраста частота отвода от кроводачи также была примерно в 5 раз выше, чем у мужчин того же возраста.
G. Smith и соавт. провели мета-анализ 55 исследований, в которых изучались факторы, ассоциировавшиеся с временным отводом доноров из-за низкого уровня гемоглобина. Вероятность отвода по этой причине у женщин была в несколько раз выше, чем у мужчин: относительный риск составил 14,91 (95% доверительный интервал 12,82-17,34) при использовании одинаковых пороговых уровней гемоглобина и 8,19 (95% доверительный интервал 4,88-13,74) при выборе порогового значения в зависимости от пола [12]. Другими факторами риска были возраст, низкая масса тела, более короткий интервал между кроводачами.
Клиническое значение анемии определяется не только тем, что она сопровождается различными клиническими симптомами и служит причиной временного отвода доноров. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что развитие анемии может оказать влияние на дальнейшее поведение доноров. T. Hillgrove и соавт. в ретроспективном когортном исследовании изучали последствия отвода из-за низкого уровня гемоглобина на 6 мес более чем у 1000 доноров. Группу сравнения составили 68675 доноров [13]. В указанных группах в течение 3 лет повторно сдавали кровь 20,9% и 69,9% первичных доноров и 64,0% и 91,0% кадровых доноров, соответственно. Кроме того, временный отвод из-за низкого уровня гемоглобина ассоциировался с увеличением срока до очередной кроводачи (p<0,001) и снижением частоты донаций крови (с 2,4 до 1,1 в течение первого года наблюдения).
Снижение доли доноров, повторно сдававших кровь в течение 5 лет после временного отвода по разным причинам, включая низкий уровень гемоглобина, выявили также B. Custer и соавт., хотя в этом исследовании она снижалась в основном среди первичных доноров (с 47% до 25%) и в меньшей степени среди кадровых доноров (с 86% до 81%) [14]. Тем не менее, разница была высоко статистически значимой в обоих случаях (p<0,0001). Таким образом, по крайней мере часть доноров, как первичных, так и кадровых, отказываются от последующих кроводач после временного отвода.
Даже при отсутствии анемии железодефицит может сопровождаться различными симптомами, в том числе извращением вкуса (пика хлоротика), характеризующимся пристрастием к необычным продуктам, таким как земля, глина (геофагия), лед (пагофагия), извращением обоняния (пристрастие к запаху бензина, ацетона, типографской краски), синдромом беспокойных ног, слабостью, быстрой утомляемостью. Эти симптомы могут наблюдаться при железодефиците любого происхождения, в том числе у доноров.
B. Bryant и соавт. оценивали наличие извращения вкуса и синдрома беспокойных ног путем опроса более чем у 1600 доноров (у 1236 из них уровень гемоглобина был ниже 125 г/л) [15]. Извращение вкуса было выявлено у 11% доноров с железодефицитом и 4% доноров с нормальными запасами железа (p<0,0001). Чаще всего встречалась пагофагия, которая иногда была резко выраженной. Факторами, ассоциировавшимися с пикой хлоротика, были женский пол, более молодой возраст и низкая степень насыщения трансферрина. Частота синдрома беспокойных ног в двух группах сравнения составила 16% и 11%, соответственно (р=0,012). Лечение препаратами железа сопровождалось быстрым исчезновением извращения вкуса (обычно в течение 10-14 дней) и более медленным уменьшением синдрома беспокойных ног (4-6 недель).
В другом исследовании вероятный или вероятный/ возможный синдром беспокойных ног был диагностирован, соответственно, у 9% и 20% из 2325 доноров, а извращение вкуса – у 6% [16]. Однако дефицит железа или частота кроводач не позволяли предсказать наличие синдрома беспокойных ног. В то же время частота извращения вкуса у женщин с уровнем ферритина <12 мг/л была значительно выше, чем у женщин с нормальными запасами железа (13% и 2%, соответственно).
Связь синдрома хронической усталости с железодефицитом подтверждают результаты клинических исследований, в которых изучались внутривенные препараты железа. В рандомизированном, двойном слепом исследовании 90 женщин с сывороточным уровнем ферритина ≤50 мг/л и гемоглобина ≥120 г/л, жаловавшихся на утомляемость, получали внутривенно 800 мг сахарата железа или плацебо [17]. Медиана индекса утомляемости по шкале от 0 до 10 исходно составляла 4,5. У пациенток с сывороточным уровнем ферритина ≤15 мг/л этот индекс снизился на 1,8 в основной группе и на 0,4 в группе плацебо (р=0,005). Улучшение утомляемости отметили 82% и 47% женщин в двух группах, соответственно (p=0,03).
В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании PREFER 290 женщин с дефицитом железа и нормальным или пограничным уровнем гемоглобина, жаловавшихся на утомляемость (индекс по шкале Piper Fatigue Scale ≥5), получали одну инфузию карбоксимальтозата железа (1000 мг железа) или физиологический раствор [18]. Первичной конечной точкой была доля женщин, у которых индекс утомляемости снизился по крайней мере на 1 балл через 56 дней. Эта конечная точка была достигнута у 65,3% и 52,7% женщин в основной и контрольной группе, соответственно (р=0,03). Уменьшение индекса утомляемости по крайней мере в 2 раза было отмечено у 33,3% и 16,4% пациенток, соответственно. Кроме того, после внутривенного введения плацебо было выявлено более значительное улучшение психического компонента индекса качества жизни (SF-12) и индексов когнитивной функции. Таким образом, несмотря на высокую частоту плацебо эффекта, зарегистрированную в этом исследовании, внутривенное введение карбоксимальтозата железа вызывало уменьшение утомляемости у женщин с латентным дефицитом железа.
Важное значение для профилактики анемии у кадровых доноров имеет своевременное выявление железодефицита, частота которого по крайней мере в несколько раз превышает частоту снижения концентрации гемоглобина. Чувствительным и специфичным показателем истощения запасов железа в организма считают сывороточный уровень ферритина [19]. A. O’Meara и соавт. изучали результаты внедрения скрининга на сывороточный ферритин в Центре трансфузии крови в Базеле (Швейцария) [20]. В случае снижения уровня гемоглобина и/или ферритина (<10 мг/л) доноров осматривал врач центра, который оценивал наличие других возможных причин анемии помимо кроводачи и при их отсутствии рекомендовал увеличение срока между кроводачами, прием препарата железа или коррекцию диеты. Метод коррекции железодефицита предлагалось выбрать самому донору. После внедрения скрининга частота анемии у всех доноров независимо от пола снизилась с 1,6% до 1,1%, а у женщин репродуктивного возраста – с 4,9% до 3,1%. Кроме того, было выявлено снижение частоты отвода доноров из-за низкого уровня гемоглобина с 2,8% до 1,9%, а среди женщин – с 7,6% до 4,8%.
Увеличение интервала между кроводачами позволяет предупредить развитие железодефицитной анемии, однако, как указано выше, для восполнения дефицита железа может потребоваться до 6 месяцев. Соот ветственно, такой подход приведет к двукратному снижению числа возможных кроводач в год. Для профилактики анемии всем донорам следует рекомендовать увеличение потребления продуктов, содержащих железо, хотя диету не считают эффективным методом коррекции железо дефицита и лечения железодефицитной анемии, учи ты вая ограниченное всасывание железа в желудочно-кишечном тракте даже при повышенном потреблении его с пищей (предельное всасывание железа составляет всего 2,5-3 мг/сут).
В связи с этим для восполнения запасов железа обычно приходится назначать заместительную терапию пероральными или внутривенными препаратами железа. J. Kiss и соавт. в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 215 доноров оценивали эффективность глюконата железа (1 таблетка, содержащая 37,5 мг железа) в течение 24 недель после сдачи 500 мл цельной крови [21]. Участников исследования стратифицировали с учетом сывороточного уровня ферритина (≤26 нг/мл или >26 нг/мл), пола и возраста. Прием препарата железа достоверно сокращал срок до восстановления уровня гемоглобина у доноров как с низким (32 против 158 дней), так и с более высоким (31 против 78 дней) уровнем ферритина.
Эксперты из Cochrane Collaboration провели систематизированный обзор контролируемых исследований, в которых изучались различные схемы заместительной терапии препаратами железа в целом у 4704 доноров [22]. В большинстве исследований сравнивали препараты железа с плацебо или контролем. Реже целью исследования было изучение эффективности различных доз препаратов железа или сравнение разных препаратов железа друг с другом. Заме стительная терапия препаратами железа привела к значительному снижению частоты отводов доноров из-за низкого содержания гемоглобина (относительный риск 0,25, 95% доверительный интервал 0,15-0,41, p<0,00001), повышению уровней гемоглобина (р=0,04), сывороточного уровня ферритина (р<0,00001) и степени насыщения трансферина (р<0,0001) перед очередной кроводачей. Недостатком заместительной терапии была более высокая частота нежелательных эффектов (относительный риск 1,60; 95% доверительный интервал 1,23-2,07, р=0,0005), в том числе запоров, диареи, тошноты, рвоты и нарушений вкуса. По мнению авторов, частые нежелательные эффекты пероральных препаратов железа могут отразиться на приверженности к лечению и, соответственно, снизить его эффективность.
Дополнительные проблемы создает необходимость в регулярном и достаточно длительном приеме таблеток. Например, в одном исследовании только 58% доноров, которым были назначены пероральные препараты железа, регулярно принимали таблетки [23]. Основной причиной низкой приверженности была “забывчивость” участников данного исследования.
Альтернативой длительному приему пероральных препаратов может быть внутривенное введение препаратов железа, которые имеют углеводную оболочку, стабилизирующую и замедляющую высвобождение железа. Комплексы с низкой молекулярной массой, такие как глюконат железа, менее стабильны и быстрее высвобождают в плазму железо, которое в свободном виде может катализировать образование реактивных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение тканей. Значительная часть дозы подобных препаратов достаточно быстро выводится почками и не используется для эритропоэза. Медленное и физиологичное высвобождение железа из стабильного высокомолекулярного комплекса, такого как карбоксимальтозат железа (Феринжект), позволяет избежать токсических эффектов высоких его концентраций и развития оксидативного стресса [24]. Основное преимущество железа карбоксимальтозата перед другими препаратами железа заключается в том, что высокую дозу железа (максимальная рекомендуемая однократная доза составляет 1000 мг в Российской Федерации) можно ввести за короткий промежуток времени (15 мин), что делает терапию более удобной для пациента и медицинского персонала. Максимальные рекомендуемые однократные дозы большинства других препаратов железа для внутривенного введения ниже таковой железа карбоксимальтозата, поэтому для восполнения запасов железа необходимо многократное их введение. Следует отметить, что удобство выбранного метода коррекции железодефицита может иметь ключевое значение для доноров. Эффективность и безопасность карбоксимальтозата железа у доноров специально не изучались, однако они убедительно доказаны у пациентов с железодефицитной анемией другого происхождения, в частности у женщин, у которых концентрация гемоглобина снижалась после маточного кровотечения или в послеродовом периоде.
По данным мета-анализа 14 рандомизированных клинических исследований примерно у 4300 больных железодефицитной анемией, внутривенное введение карбоксимальтозата железа привело к более значительному увеличению среднего содержания гемоглобина, ферритина и степени насыщения трансферрина по сравнению с пероральными препаратами железа и позволяло чаще достичь предусмотренного протоколом увеличения концентрации гемоглобина и целевого содержания гемоглобина. Более того, внутривенное введение препарата железа сопровождалось достоверным снижением частоты желудочно-кишечных расстройств, в том числе запора, тошноты, рвоты и диареи [25].
В рандомизированном контролируемом исследовании эффективность внутривенного введения карбоксимальтозата железа и перорального приема сульфата железа сравнивали у 454 женщин с железодефицитной анемией, развившейся после маточного кровотечения [26]. Большинству пациенток для введения необходимой дозы железа потребовалось всего 2 инфузии карбоксимальтозата железа, в то время как лечение пероральным препаратом продолжали в течение 6 недель. Частота увеличения концентрации гемоглобина по крайней мере на 20 и 30 г/л в основной группе была достоверно выше, чем в контрольной (на 20 г/л у 82% и 62%, соответственно; p<0,001; на 30 г/л у 53% и 36%; p<0,001). Норма лизации концентрации гемоглобина (>120 г/л) также чаще достигали при внутривенном введении препарата железа (73% и 50%; соответственно; p<0,001). Таким образом, в этом исследовании карбоксимальтозат железа по эффективности превосходил пероральный сульфат железа, лечение которым продолжали в течение 1,5 мес.
В три исследования включали женщин с послеродовой железодефицитной анемией (концентрация гемо глобина <100 г/л в течение 10 дней после родов) [27-29]. При внутривенном введении железа карбоксимальтозата частота ответа на лечение (увеличение концентрации гемоглобина >120 г/л или более чем на 20 г/л) превышала 85%. В двух исследованиях она была выше, чем при пероральном применении препарата железа. Во всех трех исследованиях внутривенное введение препарата железа привело к быстрому и стойкому увеличению содержания ферритина в сыворотке, в то время как при пероральном применении сульфата железа этот показатель изменялся незначительно.
Регулярные кроводачи у кадровых доноров, особенно женщин, часто приводят к развитию железодефицита, а анемия примерно в 10% случаев служит причиной отвода доноров от сдачи крови. Для оценки запасов железа у доноров целесообразно определение сывороточного содержания ферритина. С целью восполнения запасов железа показана заместительная терапия препаратами железа, хотя медленное действие, необходимость в регулярном приеме таблеток и частые желудочно-кишечные нарушения, которые встречаются у 10-40% пациентов, могут неблагоприятно отразиться на приверженности к лечению. Альтернативой длительному приему пероральных препаратов может быть внутривенное введение карбоксимальтозата железа, которое позволяет восстановить запасы железа за одну инфузию и хорошо переносится.