Хронический гепатит С (ХГС) остается важной медицинской проблемой в мире, несмотря на снижение в последнее десятилетие числа инфицированных до 71 млн [1]. В настоящее время оптимальным методом противовирусной терапии (ПВТ) ХГС считают лечение без применения препаратов интерферонового ряда [2-5]. Одним из вариантов комбинированной ПВТ является сочетание ингибиторов NS3-протеазы и ингибиторов NS5A-репликативного комплекса. Примерами могут служить асунапревир + даклатасвир [6], симепревир + даклатасвир [7-9], равидасвир + данопревир/ритонавир [10], омбитасвир + паритапревир/ритонавир (2D-терапия) [11].
В 2015 г. в Российской Федерации на основании клинического исследования PIONEER был зарегистрирован первый отечественный NS3-ингибитор нарлапревир [12], который подавляет сериновую протеазу HCV генотипа 1 путем обратимого ковалентного связывания с активным участком фермента с помощью кетоамидной функциональной группы [13-15]. Нарлапревир является субстратом CYP3A4, что позволяет применять его совместно с бустирующим агентом ритонавиром с целью снижения дозы и кратности приема до одного раза в сутки [12,16-18]. Результаты доклинических и клинических исследований, включая регистрационное исследование III фазы PIONEER, свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности нарлапревира, применяемого совместно с ритонавиром. Таким образом, нарлапревир сегодня занимает одно из основных мест среди ингибиторов протеазы первого поколения второй волны [12,19,20].
Даклатасвир – прямой ингибитор NS5A-белка HCV – мультифункционального протеина, играющего клю чевую роль как в репликации HCV RNA, так и в сборке вирионов [21]. Даклатасвир в пикомолярных концентрациях обладает активностью в отношении вируса всех генотипов. Препарат является субстратом CYP3A4 P450, поэтому его концентрация может повышаться при применении сильных ингибиторов CYP3A4, например, ритонавира. Однако при сочетании с ритонавиром снижение дозы даклатасвира до 30 мг/сут не требуется; препарат может применяться в стандартной дозе 60 мг/сут [22]. Даклатасвир обладает синергетическим эффектом при совместном применении с ингибитором NS3-протеазы асунапревиром. Результаты клинического исследования HALLMARK-DUAL по изучению эффективности комбинации даклатасвир + асунапревир послужили теоретическим обоснованием проведения исследования по оценке эффективности и безопасности применения нарлапревира/ритонавира в комбинации с даклатасвиром для лечения больных ХГС, инфицированных HCV генотипа 1b [23]. При планировании настоящего исследования были учтены и уроки исследования HALLMARK-DUAL [23]. В первую очередь это касается зависимости эффективности лечения от исходного полиморфизма в аминокислотных позициях 31 и/или 93 белка NS5A HCV. При наличии аминокислот "дикого" типа (L31 и Y93) частота стойкого вирусологического ответа (СВО) была близка к 100%, тогда как в случае аминокислотных замен, связанных с лекарственной устойчивостью, снижалась в 2-3 раза [24]. В связи с этим в клиническое исследование комбинации нарлапревир/ритонавир + даклатасвир не включали пациентов, имеющих такие аминокислотные замены.
Важные данные были получены в исследовании COMMIT по изучению эффективности и безопасности комбинации симепревира с даклатасвиром при лечении больных ХГС, инфицированных HCV генотипа 1b [9]. У больных компенсированным циррозом печени (ЦП) эффективность ПВТ была ниже, чем у пациентов с F3 стадией фиброза по METAVIR, а случаи вирусологической неудачи чаще встречались именно среди больных с ЦП. Соответственно, пациентов с F4 стадией фиброза печени по METAVIR не включали в настоящее исследование.
При разработке дизайна исследования учитывали также результаты исследования LEAGUE-1 по изучению эффективности и безопасности комбинации симепревира с даклатасвиром у больных ХГС, инфицированных HCV генотипа 1 [7]. Во-первых, эффективность 12- и 24-недельной терапии оказалась сходной, в связи с чем срок лечения схемой нарлапревир/ритонавир + даклатасвир составил 12 недель. Во-вторых, у больных с ЦП наблюдалось снижение эффективности комбинации симепревир + даклатасвир (особенно в группе пациентов с "нулевым" ответом на "двойную" терапию), что подтверждало нецелесообразность включения в настоящее исследование таких пациентов. В-третьих, случаи вирусологической неэффективности в основном отмечались у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1а, поэтому в исследование нарлапревира/ритонавира + даклатасвира включали только пациентов с HCV генотипа 1b. Наконец, в-четвертых, в очередной раз была показана зависимость эффективности лечения от исходного полиморфизма L31 и/или Y93 в области NS5A-региона HCV.
Целью настоящего исследования было изучение эффективности и безопасности отечественного ингибитора NS3-протеазы нарлапревира, применяемого с ритонавиром, в комбинации с NS5A-ингибитором даклатасвиром у не получавших ранее ПВТ больных ХГС без ЦП, инфицированных HCV генотипа 1b.
Эффективность и безопасность нарлапревира/ритонавира в комбинации с даклатасвиром в настоящее время изучается в многоцентровом открытом исследовании II фазы, зарегистрированном в базе данных ClinicalTrials.gov под номером NCT03485846. Проведение данного исследования было разрешено Министерством здравоохранения Российской Федерации и одобрено Советом по этике Министерства Здравоохранения Рос сийской Федерации, а также Неза ви си мыми этическими комитетами всех клинических центров, принимавших участие в исследовании. Исследование проводилось в соответствии с принципами надлежащей клинической практики согласно действующему российскому законодательству. Все больные до начала участия в исследовании дали письменное информированное согласие.
Критерии отбора. В исследования включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с подтвержденным диагнозом ХГC, ранее не получавших ПВТ и инфицированных HCV генотипа 1b. Критериями включения в исследования были: концентрация HCV RNA на момент скрининга ≥10000 МЕ/мл; отсутствие признаков ЦП (биопсия печени в течение 2 лет до скрининга, указывающая на отсутствие ЦП, эластометрия с помощью аппарата Fibroscan® с результатом ≤12,5 кПа в течение 6 месяцев до начала лечения или FibroTest® ≤0,48 и APRI ≤1 на скрининге); соответствие лабораторным критериям на скрининге (АЛТ≤10 верхних границ нормы, Hb ≥12 г/дл у мужчин и ≥11 г/дл у женщин, количество тромбоцитов ≥50000 клеток/мм3, МНО ≤1,5 верхних границ нормы за исключением пациентов с гемофилией, сывороточный альбумин ≥3 г/дл, прямой билирубин ≤1,5 верхних границ нормы, HbA1c ≤10%, клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥60 мл/мин); отсутствие клинически значимых отклонений ЭКГ на скрининге. Все женщины и мужчины, способные иметь детей, использовали приемлемые методы контрацепции для предупреждения беременности в ходе исследования.
Критериями невключения в исследование были: предшествовавший опыт противовирусной терапии ХГС; сопутствующие HBV- или ВИЧ-инфекция; трансплантация в анамнезе; наличие онкологических, тяжелых психических и других заболеваний, которые не позволяли пациенту принять участие в исследовании. Из исследования исключали также пациентов, у которых на этапе скрининга выявлялись аминокислотные замены в NS5A-белке, связанные с лекар ственной устойчивостью: Y93C/H/N/S и/или L31F/M/V/I.
Схема лечения. Все больные, соответствовавшие критериям отбора в исследование, в течение 12 недель получали нарлапревир 200 мг один раз в сутки, ритонавир 100 мг один раз в сутки и даклатасвир 60 мг один раз в сутки. После завершения лечения всех пациентов наблюдали в течение 24 недель (рис. 1).
Уровень HCV RNA измеряли с помощью TaqMan HCV Quantitative Test, версия 2.0 (Roche Diagnostics), c нижнимпорогом количественного определения и обнаружения 15 МЕ/мл.
Оценка эффективности. За первичную конечную точку эффективности была принята частота СВО через 12 недель после завершения терапии (СВО12). К вторичным конечным точкам эффективности отнесены частота вирусологического ответа на момент окончания терапии, или непосредственного вирусологического ответа (НВО), СВО через 4 недели (СВО4) и 24 недели после завершения терапии (СВО24), вирусологического прорыва, рецидива. По протоколу при наступлении вирусологического прорыва исследуемую терапию следовало полностью прекратить. Вирусологический прорыв определяли как увеличение уровня HCV RNA на 1 log10 и более по сравнению с самым низким показателем или определяемый уровень HCV RNA во время лечения после первоначального снижения ниже предела обнаружения.
Оценка безопасности. Оценивали частоту нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ, а также частоту любых НЯ, которые привели к отмене изучаемых препаратов, частоту существенных изменений показателей жизненно важных функций и клинико-лабораторных показателей.
Статистический анализ. Статистический анализ данных проводили в выборке всех включенных в исследование пациентов, получивших по крайней мере одну дозу исследуемой терапии (Full Analysis Set – FAS). Для описательной статистики непрерывные переменные представлены с указанием среднего значения, медианы, перцентилей 25 и 75, стандартного отклонения, минимального и максимального значения, количества имеющихся наблюдений. Кате гориальные данные представлены в виде абсолютных и относительных частот в каждой категории.
В ходе статистического анализа оценивали превосходство комбинации нарлапревир/ритонавир + даклатасвир по частоте СВО12 над "историческим" контролем, в качестве которого использовали частоту СВО (90%) у аналогичных пациентов, получавших симепревир в комбинации с пегилированными интерферонами [25]. Считалось, что если нижняя граница 95% доверительного интервала для зарегистрированной частоты СВО12 превысит контрольное значение минус 12% (т.е составит минимум 78%), то частота излечения при применении изучаемого режима будет расцениваться как не уступающая контрольному показателю.
В статье приводятся промежуточные результаты исследования по состоянию на 31 марта 2018 г. (исходная демографическая характеристика первой половины пациентов, n=51) и 25 мая 2018 г. (102 пациента, завершившие терапию, из которых у 79 доступны показатели CВО4). Выборка оценки безопасности включала всех пациентов, получивших по крайней мере одну дозу исследуемой терапии; в промежуточный анализ безопасности включена первая половина пациентов (n=51; по состоянию на 31 марта 2018 г.).
Характеристика пациентов. В исследовании комбинированной схемы терапии нарлапревир/ритонавир + даклатасвир было скринировано 140 больных. Этап скрининга не прошли 35 пациентов по следующим причинам: наличие аминокислотных замен в NS5A-белке, связанных с лекарственной устойчивостью: Y93C/H/ N/S и/или L31F/M/V/I, генотип HCV не 1b (n=7), изменения лабораторных показателей (n=10), HCV RNA <10000 МЕ/мл (n=1), невозможность соблюдения процедур протокола (n=2). У некоторых выбывших на этапе скрининга пациентов отмечалось сочетание нескольких указанных причин. Лечение в рамках протокола клинического исследования начали 105 пациентов.
Как указано выше, в статье приводятся исходные клинико-демографические показатели у 51 пациента, включенного в исследование до 31 марта 2018 г. Доли мужчин и женщин среди них были практически одинаковыми – 47,1% и 52,9%, соответственно (табл. 1). Возраст пациентов варьировался от 26 до 69 лет (в среднем 42,5±10,6 года). Все пациенты принадлежали к европеоидной расе. Длительность анамнеза ХГС составляла от 6 мес до 21,5 лет, медиана – 6,4 лет. Более половины больных (66,7%) на момент включения в исследование имели сопутствующие заболевания. Чаще всего (у 19,6%) диагностировали заболевания гепатобилиарной системы. Сопутствующую терапию получали 14 (27,5%) пациентов, в основном L-тироксин и антагонисты рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан и олмесартан с гидрохлоротиазидом).
Показатели | Значения |
---|---|
Примечание: *на момент подписания информированного согласия, **только для женщин | |
Возраст, лет* | 42,5±10,6 |
Диапазон | 26-69 |
Медиана | 41,0 |
Q1-Q3 | 36,0-48,0 |
Европеоидная раса, n (%) | 51 (100,0) |
Мужчины/женщины, n (%) | 24 (47,1)/27 (52,9) |
Способность иметь детей, n (%)** | 19 (70,4) |
Используют эффективные методы контрацепции, n (%) | 19 (100,0) |
Время с момента постановки диагноза, лет | 7,50±5,57 |
Диапазон | 0,5-21,5 |
Медиана | 6,43 |
Q1-Q3 | 4,12-10,45 |
Рост (см) | 171,8±10,1 |
Диапазон | 149-196 |
Медиана | 172,0 |
Q1-Q3 | 164,0-178,0 |
Масса тела, кг | 77,44±16,71 |
Диапазон | 48,9-121,9 |
Медиана | 74,10 |
Q1-Q3 | 64,00-90,80 |
Динамика вирусной нагрузки. Во время приема комбинации нарлапревир/ритонавир + даклатасвир отме чалась быстрая динамика вирусной нагрузки (табл. 2.): через 2 недели терапии HCV RNA не определялась более чем у половины пациентов (52,9%), через 4 недели – у 94,1%, а через 6 и 8 недель – у 100%.
Недели лечения | n | Неопределяемая HCV RNA, n (%)* | 95% доверительный интервал |
---|---|---|---|
Примечание: *процент рассчитан по отношению к числу больных на визите | |||
2 | 51 | 27 (52,9) | 38,5-67,1 |
4 | 51 | 48 (94,1) | 83,8-98,8 |
6 | 50 | 50 (100) | 92,9-100 |
8 | 51 | 51 (100) | 93,0-100 |
Частота вирусологического ответа. НВО был достигнут у 100 (98%) из 102 пациентов, завершивших лечение. В двух случаях наблюдался вирусологический прорыв (рис. 2). Среди пациентов, которых наблюдали в течение 4 недель после завершения лечения, частота СВО4 составила 92% (73/79). У 4 пациентов развился рецидив вирусной инфекции (рис. 2).
Безопасность терапии. Во время лечения НЯ были зарегистрированы у 18 (35,3%) из 51 пациента, включенного в промежуточный анализ. Ни одно из зарегистрированных НЯ не возникло более чем у 2 (3,9%) пациентов. Чаще всего встречались НЯ со стороны крови и лимфатической системы: как минимум одно НЯ из этой группы наблюдалось у 8 (15,7%) пациентов. Следующими по частоте были неврологические и желудочно-кишечные нарушения и отклонения результатов лабораторных исследований, которые зарегистрировали у 6 (11,8%), 3 (5,9%) и 3 (5,9%) пациентов, соответственно. У 12 (23,5%) пациентов НЯ были расценены как легкие, а у 6 (11,8%) – как средне-тяжелые. Тяжелых или серьезных НЯ, а также случаев прекращения лечения из-за НЯ отмечено не было.
Среди НЯ, связанных, по мнению исследователя, с приемом нарлапревира/ритонавира, наличие определенной причинно-следственной связи было отмечено в 3 (5,9%) случаях: дисгевзия у двух пациентов и бессонница у одного. По мнению исследователей, у 16 (31,4%) пациентов НЯ могли быть связаны с приемом даклатасвира. Чаще всего они относились к категории "изменения со стороны крови и лимфатической системы": по крайней мере одно НЯ из этой группы наблюдалось у 7 (13,7%) пациентов.
В Российской Федерации расчетное число число инфи цированных HCV достигает 4-5 млн человек, причем основной пик заболеваемости приходится на людей трудоспособного возраста (20-49 лет) [26]. В настоящее время у трети инфицированных (1-2 млн человек) имеются показания для безотлагательного начала ПВТ, однако ежегодно лечение получают не более 10000 пациентов. При этом 70-80% применяемых схем ПВТ основаны на препаратах пегилированного интерферона-α [27]. В аспекте стратегии ВОЗ по эрадикации HCV-инфекции к 2030 г. доступность в Российской Федерации для пациентов с ХГС высокоэффективных и безопасных безинтерфероновых схем лечения, в том числе на основе отечественных препаратов, становится крайне актуальной [28].
Комбинация нарлапревир/ритонавир + даклатасвир является сочетанием ингибиторов NS3- и NS5A-регионов HCV первого поколения. Подобное сочетание препаратов прямого противовирусного действия в настоящее время представлено комбинациями даклатасвир + асунапревир и даклатасвир + симепревир. Эффективность 24-недельной комбинированной терапии даклата свиром и асунапревиром у первичных больных, инфицированных HCV генотипа 1b, составила 91% [23], а эффективность 12- и 24-недельной терапии даклатасвиром и симепревиром – 81% и 89%, соответственно [7]. В обоих исследованиях показана зависимость частоты СВО от наличия аминокислотных замен в 31 и/или 93 положениях NS5A-белка, связанных с лекарственной устойчивостью. В исследовании COMMIT среди первичных пациентов с F3-F4 стадиями фиброза печени, у которых отсутствовали указанные аминокислотные замены, частота СВО при применении комбинации даклатасвир + симепревир в течение 12-24 недель составила 86% [9].
Промежуточные результаты настоящего исследования показали, что 12-недельная терапия нарлапревиром/ритонавиром + даклатасвиром обеспечивает высокую частоту НВО (98%) с очень низкой частотой вирусологических прорывов (у 2 из 102 больных). Этот факт отличает изученную схему от комбинации даклатасвир + симепревир. Низкая частота вирусологических прорывов, скорее всего, объясняется "бустирующим" эффектом ритонавира. На данном этапе частоту СВО4 оценивали примерно у 3/4 пациентов, получавших нарлапревир/ритонавир + даклатасвир. В этой выборке она составила 92% и не уступала таковой в исследованиях HALLMARK-DUAL, COMMIT и LEAGUE-1 [7,9,23]. Тем не менее, в настоящее время нет данных о частоте СВО12, поэтому сравнивать эффективность схемы нарлапревир/ритонавир + даклатасвир с "историческим" контролем преждевременно.
Профиль безопасности схемы нарлапревир/рито навир + даклатасвир был хорошим, а частота НЯ, определенно связанных с применением нарлапревира/ритонавира, составила всего 6%. Во время лечения не было зарегистрированных тяжелых или серьезных НЯ, а также случаев прекращения терапии из-за НЯ.
Результаты промежуточного анализа многоцентрового открытого исследования II фазы у ранее не получавших ПВТ больных ХГС без ЦП, инфицированных HCV генотипа 1b, продемонстрировали высокую эффективность и безопасность отечественного препарата нарлапревир, применяемого совместно с ритонавиром, в комбинации с даклатасвиром.