Облегчение страданий больного – принципиально важная задача медицинской помощи. Цен траль ное место имеет быстрое и максимально полное купирование боли – самого мучительного симптома заболеваний человека. Особое значение анальгетическая терапия имеет при ревматических заболеваниях (РЗ), так как боль – это кардинальное проявление поражения суставов и позвоночника, определяющее снижение качества жизни, потерю трудоспособности и способствующее прогрессированию коморбидных заболеваний.
Незаменимым инструментом контроля боли при РЗ были и остаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Широкий спектр фармакологических эффектов этих лекарств – блокада циклооксигеназы (ЦОГ) 2 и снижение синтеза важнейшего медиатора воспаления простагландина Е2, опосредованное снижение экспрессии провоспалительных цитокинов и нейромедиаторов, подавление активации металлопротеиназ, NO-синтетазы, дифференциации и активации остеокластов и др., позволяют рассматривать НПВП как универсальное патогенетическое обезболивающее и противовоспалительное средство [1].
Однако НПВП могут вызывать различные нежелательные явления (НЯ) [1,2]. Наиболее известным из них является НПВП-гастропатия – повреждение слизистой оболочки желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, возникающее на фоне приема НПВП и проявляющееся развитием эрозий и язв. Патогенез НПВП-гастропатии связан с блокадой ЦОГ-1 (структурного аналога ЦОГ-2) в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, что приводит к снижению синтеза цитопротективных простагландинов и повышению риска пептического изъязвления под действием соляной кислоты, содержащейся в желудочном соке. НПВП-гастропатия представляет реальную опасность, поскольку может осложниться угрожающими жизни состояниями, такими как кровотечение или перфорация [3-5]. Важно отметить, что частота развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта не зависит от способа введения НПВП (парентеральный, пероральный), поскольку действие лекарственного препарата в организме носит системный характер.
Основным методом диагностики НПВП-гастропатии является эндоскопическое исследование – эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Ее проведение показано всем больным, принимающим НПВП, если у них появляются какие-либо признаки поражения желудочно-кишечного тракта, или имеются факторы риска НПВП-гастропатии [1,2].
Выявление эрозий и язв слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки, в том числе бессимптомных, имеет важное клиническое значение. Ведь источником большей части опасных желудочно-кишечных кровотечений становятся именно язвы или множественные эрозии. Кроме того, механизмы развития НПВП-индуцированных эрозий и язв и желудочнокишечного кровотечения, по сути, едины. Это позволяет рассматривать эндоскопические изменения желудочно-кишечного тракта как "суррогатный маркер" более опасной патологии [6,7]. Поэтому развитие изменений слизистой оболочки, выявляемых при эндоскопическом исследовании, относится к основным методам оценки негативного влияния НПВП на желудочно-кишечный тракт. Хорошо известно, что более безопасные для желудочно-кишечного тракта НПВП, которые относятся к селективным ЦОГ-2 ингибиторам (коксибы), существенно реже вызывают эндоскопические изменения, чем неселективные НПВП (н-НПВП) [1,8]. Следует отметить, что в нашей стране было проведено относительно немного крупных исследований, в которых сравнивалось влияние различных НПВП на верхние отделы желудочно-кишечного тракта, хотя эта тема представляет несомненный интерес для практикующих врачей и организаторов медицины.
Целью исследования было сравнение частоты эрозий и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, вы яв ленных при ЭГДС на фоне приема различных НПВП.
Мы провели ретроспективный анализ данных эндоскопического исследования пациентов с различными РЗ, регулярно (на протяжении не менее 2-х недель) принимавших НПВП. Пациенты были обследованы в клинике ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой за период с 2007 по 2016 г. Во всех случаях ЭГДС проводили по направлению лечащего врача при наличии общих показаний для эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В анализ не включали пациентов с заболеваниями, при которых поражение желудочно-кишечного тракта является одним из характерных висцеральных проявлений (прогрессирующий системный склероз, болезнь Шегрена, болезнь Бехчета, системные васкулиты). В исследование не включали также больных, принимавших низкие дозы аспирина (≤500 мг/сут) в качестве антиагреганта, но не получавших другие НПВП.
Оценивали наличие эрозий (поверхностных дефектов слизистой оболочки), множественных эрозий (≥10) и язв (дефект стенки желудочно-кишечного тракта ≥5 мм, имеющий видимую глубину).
Средние значения количественных значений представлены в виде M±σ. Достоверность различий количественных параметров оценивали с помощью Т-теста Стьюдента, распределения ранговых переменных – с помощью критерия χ2, показателя отношения шансов (ОШ) и точного теста Фишера. Значение ОШ приведено с соответствующим 95% доверительным интервалом (ДИ).
Результаты ЭГДС оценивали у 6431 больного, среди которых преобладали женщины среднего возраста с ревматоидным артритом, спондилоартритами, остеоартритом, подагрическим артритом и системной красной волчанкой (СКВ) (табл. 1). У многих пациентов имелись факторы риска НПВП-гастропатии, в том числе возраст ≥65 лет (19,5%), язвенный анамнез (10,1%), сопутствующий прием низких доз аспирина или других антитромботических средств (варфарин, клопидогрел, низкомолекулярный гепарин, дабигатран или ривароксабан) (12,8%).
Показатели | Значения |
---|---|
Примечание: *Неспецифическая боль в спине, пирофосфатная артропатия, реактивный артрит, ревматическая патология околосуставных мягких тканей, ревматическая полимиалгия, рецидивирующий полихондрит, дермато/полимиозит. **Азатиоприн, циклофосфамид, микофенолата мофетил, циклоспорин, хлорамбуцил | |
Женщины/мужчины, % | 82,9/17,1 |
Возраст, годы | 50,8±15,7 |
Диагноз, % | |
Ревматоидный артрит | 57,6 |
Спондилоартрит | 17,4 |
Остеоартрит | 15,1 |
Подагра | 3,7 |
СКВ | 2,5 |
Другие* | 3,7 |
Факторы риска НПВП-гастропатии, % | |
Возраст ≥65 лет | 19,5 |
Язвенный анамнез | 10,1 |
Низкие дозы аспирина | 8,4 |
Другие антитромботические средства | 4,4 |
Глюкокортикостероиды | 25,0 |
Базисные противовоспалительные препараты, % | |
Метотрексат | 29,1 |
Лефлуномид | 7,2 |
Сульфасалазин | 6,2 |
Аминохинолиновые | 2,5 |
Другие** | 1,2 |
Генно-инженерные биологические препараты, % | 5,5 |
Ингибиторы протонной помпы, % | 21,7 |
Больные на момент проведения ЭГДС принимали следующие НПВП: нимесулид – 2315 (35,9%), диклофенак – 1543 (24,0%), мелоксикам – 1177 (18,3%), кетопрофен – 257 (4,0%), индометацин – 141 (2,2%), ацеклофенак – 215 (3,4%), ибупрофен – 118 (1,8%), другие н-НПВП – 64 (1,0%). Коксибы получали менее 10% пациентов, в том числе эторикоксиб (Аркоксиа®, MSD) – 408 (6,3%) и целекоксиб – 193 (3,0%).
Язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки были выявлены у 383 (5,9%) из 6431 обследованного пациента, в том числе язвы желудка – у 262 (4,0%), язвы двенадцатиперстной кишки – у 84 (1,3%), сочетание язв желудка и двенадцатиперстной кишки – у 34 (0,5%), язвы гастроэнтероанастомоза – у 3 (0,04%). Множественные эрозии определялись у 266 (4,1%) пациентов, а единичные эрозии – у 1042 (16,2%).
На рис. 1 приведена частота язв и множественных эрозий, а также единичных эрозий слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, выявленных у пациентов, принимавших различные НПВП. При лечении коксибами язвы и множественные эрозии наблюдались значительно реже, чем при применении н-НПВП. Различие в частоте язв и множественных эрозий у больных, получавших эторикоксиб и целекоксиб, и пациентов, принимавших диклофенак, кетопрофен, индометацин и ибупрофен, было статистически достоверным (p<0,05), в то время как у больных, получавших нимесулид и мелоксикам, частота язв и множественных эрозий была недостоверно выше, чем при лечении коксибами.
Частота единичных эрозий была ниже у пациентов, получавших эторикоксиб (Аркоксиа®) и целекоксиб, однако различие было достоверным только по сравнению с кетопрофеном, индометацином и ибупрофеном (p<0,05).
Важным аспектом оценки негативного влияния НПВП на желудочно-кишечный тракт является определение частоты НЯ у пациентов, имеющих факторы риска НПВП-гастропатии, у которых выше всего вероятность развития серьезных осложнений. В целом по группе наличие язвенного анамнеза повышало вероятность развития язв и множественных эрозий более чем в 3 раза (ОШ 3,77; 95% ДИ 2,84-5,11, р<0,0001), прием низких доз аспирина – также более чем в 3 раза (ОШ 3,17; 95% ДИ 2,07-4,85, р<0,0001), возраст ≥65 лет – почти в 2 раза (ОШ 1,98; 95% ДИ 1,40-2,81, р<0,0001). При этом прием глюкокортикостероидов ассоциировался с недостоверным снижением частоты осложнений, связанных с приемом НПВП (ОШ 0,79; 95% ДИ 0,55-1,17, р=0,102).
Мы сравнили частоту язв и множественных эрозий слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных, получавших эторикоксиб (Аркоксиа®) и диклофенак, в зависимости от наличия таких факторов риска, как язвенный анамнез, прием низких доз аспирина, возраст ≥65 лет и прием глюкокортикостероидов (рис. 2). Выбор этих двух НПВП определялся тем, что первый чаще всего использовался среди коксибов, а второй – среди н-НПВП. Частота желудочно-кишечных осложнений у больных с язвенным анамнезом, пациентов, принимавших низкие дозы аспирина, и у пожилых людей была существенно выше, чем в общей группе. Прием глюкокортикостероидов не оказывал значимого влияния на развитие язв и множественных эрозий. При этом во всех случаях частота этих изменений у пациентов, принимавших эторикоксиб, была достоверно ниже, чем у больных, получавших диклофенак (p<0,05).
Полученные нами данные подтверждают известный факт: "ульцерогенный" потенциал разных НПВП значительно отличается, а у коксибов он существенно меньше, чем у н-НПВП. При использовании селективных ЦОГ-2 ингибиторов (в частности, эторикоксиба), частота серьезных изменений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта – язв и множественных эрозий оказалась в 2-3 раза ниже, чем при лечении диклофенаком, кетопрофеном, индометацином и ибупрофеном.
Наличие основных факторов риска НПВП-гастропатии, в том числе язвенного анамнеза, пожилого возраста и сопутствующего приема низких доз аспирина, существенно повышало вероятность развития эндоскопических изменений желудочно-кишечного тракта при применении как н-НПВП, так и коксибов. Тем не менее, частота язв и множественных эрозий у больных с этими факторами риска при применении эторикоксиба была достоверно ниже, чем при лечении диклофенаком.
В целом полученные нами данные полностью соответствуют результатам серии международных рандомизированных контролируемых исследований, в которых проводилось сравнение коксибов и н-НПВП. Так, опубликованы результаты крупных 12-недельных рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали динамику эндоскопической картины на фоне приема эторикоксиба в максимальной суточной дозе 120 мг и "традиционных" НПВП [9,10].
В первом исследовании приняли участие 742 больных (средний возраст 54 года) ревматоидным артритом и остеоартритом. У 9% из них имелся язвенный анамнез, более 35% пациентов принимали глюкокортикостероиды, около 5% – низкие дозы аспирина. Пациенты первой группы получали эторикоксиб (Аркоксиа®) 120 мг/сут, второй – напроксен 1000 мг/сут, третьей – плацебо. ЭГДС проводили до начала лечения, через 6 и 12 недель. Важно отметить, что большинство больных до начала исследования уже принимали НПВП, поэтому у 14%, 13% и 17% пациентов трех групп, соответственно, при первой ЭГДС были выявлены единичные или множественные эрозии (их наличие, в отличие от язв желудочно-кишечного тракта, не было критерием исключения из исследования). Через 12 недель язвы размером ≥3 мм определялись у 7,4%, 25,3% и 1,4% пациентов, принимавших эторикоксиб, напроксен и плацебо, соответственно. Разница между группами эторикоксиба и напроксена была высоко достоверной (p<0,001). Аналогичные данные были получены при анализе частоты язв размером ≥5 мм, которые выявили у 6,6%, 18,9% и 0,9% больных, соответственно. Среднее число эрозий слизистой оболочки желудка/двенадцатиперстной кишки при приеме эторикоксиба и плацебо практически не изменилось (оно увеличилось на 0,2 и 0,2, соответственно), в то время как в группе напроксена среднее число эрозий возросло на 3,8 (p<0,001) [9].
Во второе рандомизированное контролируемое исследовании, проводившееся по сходному протоколу были включены 680 больных остеоартритом (средний возраст 62 года). Примерно у 9% из них имелся язвенный анамнез. В отличие от первого исследования, пациенты не получали глюкокортикостероиды. Они были распределены на три группы и принимали эторикоксиб (Аркоксиа®) 120 мг/сут, ибупрофен 2400 мг/сут или плацебо. Перед началом терапии эрозии слизистой оболочки желудка/двенадциперстной кишки были выявлены у 16%, 15% и 20% больных в трех группах, соответственно. Как и в первом исследовании, язвы желудка/двенадцатиперстной кишки в группе эторикоксиба развивались существенно реже, чем в группе ибупрофена. Язвы размером ≥3 мм были выявлены у 8,2%, 17,0% и 1,9% больных трех групп, соответственно, а размером ≥5 мм – у 6,2%, 12,3% и 0,5%. Среднее число эрозий не изменилось в группах эторикоксиба и плацебо и возросло на 1,63 в группе ибупрофена (p<0,05) [10].
Следует отметить, что для эторикоксиба (Аркоксиа®) была доказана и более низкая частота опасных желудочно-кишечных осложнений, в том числе кровотечений и перфорации язв. По данным мета-анализа результатов рандомизированных клинических исследований, завершенных к 2003 г. (n=5441), у больных, принимавших эторикоксиб в дозе 60-120 мг/сут, суммарная частота желудочно-кишечных кровотечений, перфораций и клинически выраженных язв составила 1,24% и была в 2 раза ниже, чем у пациентов, получавших различные н-НПВП – 2,48% (p<0,001) [11].
Недавно были опубликованы результаты мета-анализа 9 рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивали безопасность эторикоксиба и н-НПВП. Риск желудочно-кишечных осложнений при применении этого препарата был существенно ниже, чем при приеме напроксена и ибупрофена: ОШ 0,67 (95% ДИ 0,59–0,76; p<0,00001) и 0,59 (95% ДИ 0,48–0,72; р≪0,00001), соответственно [12].
Серьезной проверкой безопасности эторикоксиба (Аркоксиа®), как в отношении желудочно-кишечного тракта, так и сердечно-сосудистой системы, стала программа MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) – наиболее масштабное исследование НПВП в мировой практике. В это рандомизированное контролируемое исследование был включен 34701 больной остеоартритом и ревматоидным артритом, которые в течение 1,5 лет непрерывно принимали эторикоксиб 60 или 90 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут. При этом в ходе программы MEDAL предлагалось моделировать реальную клиническую практику – у больных с факторами риска НПВП-гастропатии допус калось применение ингибиторов протонной помпы, а при наличии сердечно-сосудистых факторов риска – низких доз аспирина [13,14]. Суммарная частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне лечения эторикоксибом оказалась существенно ниже по сравнению с таковой в группе диклофенака – 1,0% и 1,4%, соответственно (р<0,001). Кроме того, прием эторикоксиб приходилось прерывать из-за желудочно-кишечных осложнений значительно реже, чем прием диклофенака – 8,6% и 11,2% (р<0,001). Необхо димо отметить, что число сердечно-сосудистых катастроф, в том числе инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин, достоверно не отличалось при использовании эторикоксиба и диклофенака. Это подтверждало тот факт, что селективность в отношении ЦОГ-2 не является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме НПВП, а коксибы не отличаются от других НПВП по этому показателю.
Результаты исследования MEDAL позволили также оценить роль факторов риска развития серьезных желудочно-кишечных осложнений. В группах эторикоксиба и диклофенака значения ОШ при наличии факторов риска были следующими: возраст ≥65 лет – 2,25 (95% ДИ 1,84-2,76) и 4,09 (95% ДИ 2,82-5,92), соответственно, язвенный анамнез – 2,57 (95% ДИ 1,94-3,39) и 3,23 (95% ДИ 2,09-5,00), прием низких доз аспирина – 2,34 (95% ДИ 1,87-2,92) и 3,41 (95% ДИ 2,33-5,00), прием глюкокортикостероидов – 1,85 (95% ДИ 1,41-2,43) и 2,09 (95% ДИ 1,29-3,38). Таким образом, при наличии факторов риска вероятность желудочно-кишечных осложнений в большей степени увеличивалась у пациентов, принимавших диклофенак [15]. В целом наши данные соответствуют результатам этого анализа, за исключением оценки роли глюкокортикостероидов как фактора риска НПВП-гастропатии. В нашем исследовании они не оказывали негативного влияния на риск развития язв и множественных эрозий. Однако этот факт может объясняться различием выборок исследований.
Наше исследование проводилось в реальной клинической практике и предполагало анализ результатов ЭГДС у больных, у которые имелись симптомы, указывающие на поражение желудочно-кишечного тракта, или факторы риска НПВП-гастропатии. Тем более удивительно, что частота язв в нашей работе оказалась существенно ниже, чем в исследовании R. Hunt и соавт. [9]. Так, мы наблюдали язвы желудка и двенадцатиперстной кишки у 5,9% обследованных пациентов, большинство из которых получали н-НПВП. В исследованиях наших зарубежных коллег частота язв размером >5 мм составила 19% при использовании ибупрофена и 17% – напроксена. Это различие может иметь следующее объяснение. Данные R. Hunt и соавт. представляют собой результаты клинического исследования, в котором выбор НПВП проводился по "искусственному" принципу, связанному с необходимостью в рандомизации. Поэтому больные, имевшие факторы риска, такие как язвенный анамнез, пожилой возраст и прием низких доз аспирина, получали н-НПВП в высоких дозах без какой-либо профилактики. В реальной клинической практике такая ситуация невозможна: врач, планируя использовать НПВП, оценивает возможный риск, и если он достаточно высок, рекомендует более безопасные препараты и назначает гастропротективные средства. Так, каждый пятый па ци ент, прошедший ЭГДС в нашей клинике, получал ингибиторы протонной помпы. Вероятно, проведение эффективной профилактики и выбор НПВП с учетом риска осложнений определили меньшую частоту язв у обследованных нами больных по сравнению с таковой в клинических исследованиях.
Тем не менее, полученные нами данные еще раз подчеркивают значимость проблемы НПВП-гастропатии. Серьезные эндоскопические изменения (язвы и множественные эрозии слизистой оболочки желудочнокишечного тракта) встречались достаточно часто: более чем у 10% пациентов, принимавших н-НПВП, и 5% больных, получавших коксибы. В большинстве случаев НПВП-гастропатия не сопровождалась выраженными субъективными симптомами, что затрудняло ее своевременную диагностику. Очевидно, что у таких пациентов имеется риск развития угрожающих жизни осложений, таких как желудочно-кишечное кровотечение, при продолжении приема НПВП без дополнительных методов профилактики.
В связи с этим необходимо обучение врачей методам оценки риска и контроля желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом НПВП. Применение более безопасных НПВП, каких как эторикоксиб (Аркоксиа®), у пациентов с факторами риска НПВПгастропатии может рассматриваться как важнейшая мера по снижению частоты опасных желудочно-кишечных осложнений.