Канакинумаб в лечении периодической болезни и других аутовоспалительных заболеваний – исследование CLUSTER

Термин "аутовоспалительные заболевания" был предложен M. McDermott и D. Kastner в конце XX века для описания семейных периодических лихорадок – группы наследственных моногенных заболеваний, характеризующихся повторяющимися спонтанными приступами лихорадки в сочетании с воспалением кожи, серозных оболочек и суставов [1]. Неконтролируемое воспаление может осложниться развитием АА амилоидоза, который клинически характеризуется преимущественным поражением почек. Основное проявление амилоидоза почек – протеинурия, обычно не сопровождающаяся изменениями мочевого осадка и артериальной гипертонией. Если подавить воспаление не удается, то протеинурия постепенно нарастает, формируется нефротический синдром и начинает ухудшаться функция почек, что в конечном итоге приводит к развитию терминальной хронической почечной недостаточности [2].

В основе патогенеза аутовоспалительных заболеваний ведущую роль играют генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета, а не изменения гуморального или клеточного иммунитета, поэтому при обследовании у пациентов выявляют высокие лабораторные показатели активности воспаления при отсутствии аутоантител или признаков активации иммунных клеток. Для подтверждения диагноза необ хо димо молекулярно-генетическое исследование, позволяющее выявить специфические мутации определенных генов. Аутовоспалительные заболевания включают в себя различные наследственные болезни, в том числе семейную средиземноморскую лихорадку (FMF), известную в РФ как периодическая болезнь (ПБ), криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS), синдром дефицита мевалонаткиназы/гиперIgD-синдром (MKD/HIDS), периодический синдром, ассоциированный с рецепторами к фактору некроза опухоли-α (TRAPS), и др.

Для оценки риска наличия семейных периодических лихорадок предложен специальный индекс [3], который можно рассчитать на сайте Eurofever Project (https://www.printo.it/eurofever/index.asp). Пациентам с высоким риском следует проводить генетическое тестирование для исключения семейных периодических лихорадок. У выходцев из Среди земноморья и Кавказа с непродолжительными приступами (менее 3 дней) в первую очередь следует исключать ПБ, у остальных пациентов с длительностью приступов до недели и эпизодами рвоты необходимо думать о MKD/HIDS, приступы длительностью более недели являются основанием для исключения TRAPS.

Основой патогенеза многих аутовоспалительных заболеваний (т.н. инфламмасопатий), в том числе ПБ, CAPS и MKD/HIDS, считают активацию инфламмасомы в клетках фагоцитарной системы – нейтрофилах, макрофагах и дендритных клетках [4]. В состав инфламмасомы входят специфические белки, такие как криопирин (NLRP3), а также вспомогательный белок ASC и прокаспаза-1, превращающаяся в активную каспазу-1. Последняя вызывает активацию и секрецию интерлейкинов (ИЛ)-1b и 18, которые являются мощными провоспалительными цитокинами и, в свою очередь, индуцируют выделение других цитокинов, в том числе ИЛ-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли-α. Образование инфламмасомы – это нормальная реакция, обеспечивающая защиту от чужеродных микроорганизмов, прежде всего, бактерий. Однако мутации генов, кодирующих криопирин или регуляторные белки (пирин, PSTPIP1 и мевалонаткиназа), приводят к неконтролируемой активации инфламмасомы, повышению экспрессии ИЛ-1b и развитию клинической картины аутовоспалительного заболевания [5].

Альтернативным механизмом аутовоспаления явля ются конформационные изменения белков рецепторов цитокинов, которые создают условия для их гиперстимуляции и развития избыточных эффектов цитокинов. Примером таких аутовоспалительных заболеваний является TRAPS [6].

ПБ – это одно из самых часто встречающихся нас лед ственных аутовоспалительных заболеваний, которое широко распространено у народов, проживающих в бассейне Средиземного моря – армян, евреев-сефардов и, реже, арабов, турков [7]. Наследуется по аутосомнорецессивному пути. Причиной развития ПБ являются мутации гена MEFV, кодирующего белок пирин, или маренострин [8]. Мутации этого гена могут сопровождаться утратой ингибирующего эффекта пирина на ASC и, как следствие, активацией каспазы-1 или формированием пирином собственной инфламмасомы [9,10].

Болезнь возникает преимущественно в детском или юношеском возрасте, чаще у мужчин, и характеризуется приступообразным течением. Приступы продолжаются от 12 ч до 3 суток, а затем самостоятельно проходят. Продолжительность межприступного периода составляет от нескольких дней до нескольких месяцев. У большинства больных наблюдаются приступы болей в животе, сопровождающихся высокой лихорадкой и лейкоцитозом периферической крови и обусловленных рецидивирующим асептическим воспалением серозной оболочки брюшной полости [11]. У половины больных развивается торакальный вариант ПБ, в основе которого лежит асептический плеврит. Несколько реже встречаются артрит и артралгии, а также рожеподобная эритема. Самое тяжелое осложнение ПБ, как и других аутовоспалительных заболеваний, – АА-амилоидоз, формирующийся из циркулирующего белка-предшественника SAA. Для лечения ПБ применяют колхицин, который обеспечивает надежную профилактику приступов ПБ и амилоидоза. Механизм противовоспалительного действия колхицина связывают с торможением дегрануляции полиморфноядерных лейкоцитов, способностью уменьшать продукцию ИЛ-1, снижать проницаемость сосудистой стенки. Приблизительно у 15-20% больных колхицин оказывается неэффективным.

Хотя молекулярные механизмы развития моногенных аутовоспалительных заболеваний отличаются, тем не менее, общим медиатором при аутовоспалительных состояниях является ИЛ-1b, эффекты которого могут быть блокированы с помощью генно-инженерных биологических препаратов, таких как анакинра, рилонацепт и канакинумаб. Последний представляет собой первый одобренный в РФ препарат для лечения 4 периодических лихорадок (колхицинрезистентной ПБ, CAPS, MKD/HIDS, TRAPS). Канакинумаб – это человеческие моноклональные IgG1 антитела к ИЛ-1b, которые связываются с цитокином и блокируют его взаимодействие с рецепторами. Средний конечный период полувыведения препарата составляет 26 дней, что позволяет вводить его подкожно каждые 4 недели (каждые 8 недель при CAPS).

Эффективность и безопасность канакинумаба у больных CAPS были установлены в двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании [12]. CAPS – это одна нозологическая форма, проявляющаяся разными фенотипами, в том числе семейной холодовой крапивницей, синдромом МаклаУэллса и младенческим мультисистемным воспалительным заболеванием (Neonatal Onset Multisystemic Inflam matory Disease – NOMID), или хроническим младенческим неврологическим кожно-артикулярным синдромом (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular syndrome – CINCA) [13]. Семейная холодовая крапивница характеризуется развитием приступов лихорадки, крапивницы, конъюнктивита и артралгий после охлаждения. Приступы продолжаются не более 24 ч. При синдроме Макла-Уэллса отмечаются сходные приступы, однако специфические триггеры отсутствуют. Кроме того, у пациентов развивается нейросенсорная тугоухость и нередко – АА-амилоидоз с преимущественным поражением почек. Наиболее тяжелым течением отличается синдром NOMID/CINCA. Поми мо сыпи, лихорадки, артралгий и потери слуха при этом синдроме наблюдаются поражение центральной нервной системы, прогрессирующее снижение зрения, деформация костей и суставов, задержка роста, укорочение ног и рук, дисморфизм лица.

В клиническом исследовании полный ответ на одну инъекцию канакинумаба был достигнут у 34 (97%) из 35 пациентов с CAPS. Во время двойной слепой части ответ на лечение сохранялся у всех 15 больных, получавших канакинумаб, в то время как у 13 (81%) из 16 пациентов группы плацебо развивались обострения заболевания (p<0,001). Переход с плацебо на канакинумаб во время третьей части исследования привел к быстрому уменьшению симптомов и снижению концентрации острофазовых белков. К концу 48-недельного исследования ремиссия наблюдалась у 28 (90%) из 31 больного. Эффективность канакинумаба была подтверждена в 2-летнем открытом, многоцентровом исследовании у 166 детей и взрослых со всеми тремя фенотипами CAPS [14].

Еще одним зарегистрированным показанием к назначению канакинумаба является лечение системного юношеского идиопатического артрита и болезни Стилла взрослых, которые характеризуются не только сходными клиническими проявлениями, но и общими механизмами развития, в частности, важное значение в патогенезе придают аутовоспалению. Соответственно, их часто рассматривают как два варианта одного заболевания (болезнь Стилла) [15]. Эффективность канакинумаба в лечении системного юношеского идиопатического артрита установлена в двух рандомизированных клинических исследованиях [16]. В первом из них сравнивали рез ультаты однократного подкожного введения канакинумаба (4 мг/кг) или плацебо у 84 детей. По эффективности, которую оценивали на основании нормализации температуры тела и улучшения на 30% и более по крайней мере 3 из 6 основных проявлений заболевания, антагонист ИЛ-1b достоверно превосходил плацебо. Через 15 дней частота ответа на лечение, сохранявшегося через 29 дней, в двух группах составила 84% и 10%, соответственно (p<0,001).

Во втором исследовании 177 детей с системным юношеским идиопатическим артритом получали канакинумаб открытым методом в течение от 14 до 32 недель (медиана – 4 инъекции). Во время открытой фазы 73% больных ответили на лечение, а у 31% – была достигнута ремиссия заболевания. После завершения открытой фазы 100 пациентов, ответивших на лечение и снизивших дозу глюкокортикостероидов, были рандомизированы на две группы и продолжили лечение канакинумабом или плацебо. К концу наблюдения ремиссия заболевания была отмечена у 62% больных группы канакинумаба и 34% пациентов группы плацебо.

Результаты нескольких небольших исследований показали, что канакинумаб может быть эффективным в лечении колхицинрезистентной ПБ, MKD/HIDS и TRAPS [17-21]. Целью исследования CLUSTER (Cana kinumab Pivotal Umbrella Study in Three Hereditary Periodic Fevers) было подтвердить эффективность и безопасность канакинумаба при этих трех наследственных заболеваниях [22].

Результаты исследования CLUSTER

Эффективность канакинумаба. В международное многоцентровое исследование были включены 63 больных колхицинрезистентной ПБ, 72 пациента с MKD/HIDS и 46 больных TRAPS. У всех пациентов диагноз был подтвержден при молекулярно-генетическом исследовании, а течение заболевание было тяжелым. Боль шинство больных ПБ получали лечение колхицином.

Через 15 дней во всех трех когортах частота купирования обострения аутовоспалительного заболевания в группах канакинумаба превышала таковую в группах плацебо (рис. 1). Еще более выраженное преимущество канакинумаба перед плацебо было выявлено при анализе первичной конечной точки, которая предполагала оценку частоты полного ответа через 16 недель: 61% и 6%, соответственно, в когорте пациентов с ПБ (р<0,001), 35% и 6% в когорте больных с MKD/HIDS (р=0,003) и 45% и 8% в когорте больных TRAPS (р=0,006) (рис. 1). При включении в анализ пациентов, у которых дозах канакинумаба была увеличена до 300 мг каждые 4 недели в связи с недостаточностью эффективностью лечения, частота полного ответа увеличилась до 71% у больных ПБ, 57% у пациентов с недостаточностью MKD/HIDS и 73% у больных TRAPS (p<0,001 по сравнению с плацебо во всех трех случаях). Канакинумаб по эффективности превосходил плацебо во всех возрастных группах пациентов (от 2 до <12 лет, от 12 до <18 лет, 18 лет и старше).

По частоте клинического ответа на лечение (индекс активности по оценке врачей <2) через 16 недель канакинумаб также достоверно превосходил плацебо у больных ПБ (65% и 9%, соответственно; р<0,001), MKD/ HIDS (46% и 6%; р=0,001) и TRAPS (45% и 4%; р=0,006). Эффективность канакинумаба была подтверждена при анализе частоты лабораторного ответа (снижение уровня СРБ ≤10 мг/л), которая при лечении ингибитором ИЛ-1b была достоверно выше, чем при введении плацебо, во всех когортах больных, в том числе ПБ (68% и 6%, соответственно; р<0,001), MKD/ HIDS (41% и 6%; р=0,002) и TRAPS (36% и 8%; р=0,03). Частота снижения уровня SAA ≤10 мг/л в группах канакинумаба также была выше, чем в группах плацебо, хотя разница достигла статистической значимости только в когорте больных TRAPS (27% и 0%, р=0,047).

У больных, прекративших лечение канакинумабом и переведенных на инъекции плацебо во время второй части исследования, частота рецидивов была достоверно выше, чем у пациентов, продолжавших терапию исследуемым препаратом (73% и 32%, соответственно). Продолжение лечения канакинумабом у больных, достигших полного ответа, позволяло сохранить достигнутый эффект в течение 24 недель у всех больных ПБ, 82% пациентов с MKD/HIDS и 83% больных TRAPS. Введение канакинумаба каждые 8 недель обеспечивало контроль над активностью болезни у 46% пациентов с колхицинрезистентной ПБ, 23% больных с MKD/ HIDS и 53% пациентов с TRAPS. Дозу препарата пришлось увеличить до 300 мг каждые 4 недели у 10%, 29% и 8% пациентов, соответственно.

Через 40 недель уровень SAA снизился во всех когортах больных. К этому сроку медиана его концентрации составляла 20,0, 14,5 и 10,5 мг/л у больных ПБ, MKD/ HIDS и TRAPS, соответственно. Примерно у 25% пациентов содержание SAA превышало 50 мг/л, однако более чем у половины больных оно составляло менее 20 мг/л (рис. 2). Последний уровень ассоциируется с подавлением прогрессирования AA-амилоидоза [23].

Безопасность. Во время исследования оппортунистические инфекции, случаи туберкулеза или смерти зарегистрированы не были. Частота нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений при лечении канакинумабом была выше, чем при применении плацебо. Самыми распространенными нежелательными явлениями были инфекции (прежде всего дыхательных путей), боль в животе, головная боль и реакции в месте инъекции (табл. 2). Тем не менее, частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений была низкой. Так, препарат был отменен только у 2 пациентов с MKD/HIDS и 2 больных TRAPS.

Заключение

ИЛ-1b – это основной провоспалительный цитокин, играющий ключевую роль в патогенезе аутовоспалительных заболеваний, что обосновывает применение ингибиторов ИЛ-1b для их лечения. Эффективность и безопасность канакикумаба ранее были установлены в двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с системным юношеским идиопатическим артритом (болезнью Стилла) и CAPS.

Исследование CLUSTER подтвердило эффективность препарата у больных колхицин резистентной ПБ и другими более редкими аутовоспалительными заболеваниями – MKD/HIDS и TRAPS. У пациентов, получавших плацебо, полный ответ на лечение отмечался редко – в 6-8% случаев, в то время как применение канакинумаба, дозу которого при необходимости увеличивали вдвое (со 150 до 300 мг каждые 4 недели), полного ответа удалось достичь примерно у 70% пациентов с колхицинрезистентной ПБ и TRAPS и более чем у половины больных с MKD/HIDS. Продолжение терапии канакинумабом в течение последующих 24 недель обеспечивало контроль над активностью болезни у большинства обследованных пациентов, ответивших на лечение, что указывало на устойчивость достигнутого эффекта. При отсутствии полного ответа терапия канакинумабом ассоциировалась со значительным сокращением числа и длительности эпизодов лихорадки в год (рис. 3). При поддерживающей терапии примерно у половины больных ПБ и TRAPS для профилактики приступов было достаточно введения препарата каждые 8 недель, в то время как в трети случаев кратность введения была увеличена до исходной (каждые 4 недели). У пациентов с MKD/HIDS для профилактики приступов требовались более высокие дозы канакинумаба.

Одним из основных осложнений аутовоспалительных заболеваний является АА-амилоидоз, поражающий в основном почки и приводящий к развитию терминальной хронической почечной недостаточности. АА-амилоид формируется из циркулирующего белкапредшественника SAA, близкого СРБ. В исследовании CLUSTER лечение канакинумабом у большинства пациентов привело к снижению содержания SAA в сыворотке менее 20 мг/л. Такой уровень SAA позволяет избежать развития или прогрессирования АА-амилоидоза.

Переносимость канакинумаба у детей и взрослых с аутовоспалительными заболеваниями была в целом хорошей. Лечение было прекращено из-за нежелательных явлений только у 4 пациентов.