Новые пероральные антикоагулянты (НПОАК), в том числе ривароксабан, апиксабан, дабигатран и эдоксабан, оказывающие прямое ингибирующее действие на факторы свертывания крови, имеют преимущество перед антагонистами витамина К по эффективности и безопасности в профилактике ишемического инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. В связи с этим в европейских рекомендациях по лечению ФП, опубликованных в 2016 году, предпочтение отдается НПОАК [2]. Удобство применения НПОАК, связанное с отсутствием необходимости в регулярном мониторировании международного нормализованного отношения (МНО), обеспечивает более высокую приверженность к лечению, которая является залогом его эффективности. C. McHorney и соавт. проанализировали приверженность к терапии ривароксабаном (n=13645), апиксабаном (n=6304), дабигатраном (n=3360) и варфарином (n=13366) в обычной клинической практике на основании отпуска выписанных рецептов с помощью базы данных IMS [3]. В течение 6 мес доля пациентов, продолжавших прием НПОАК без перерывов (ривароксабан – 80,1%, апиксабан – 75,8% и дабигатран – 69,2%), превышала таковую в группе варфарина (64,5%). Более высокое значение показателя в группе ривароксабана, вероятно, отражало назначение препарата один раз в день и наличие календарной упаковки.
Эффективность и безопасность НПОАК в профилактике ишемического инсульта и системных тромбоэмболий у больных с ФП, в том числе в различных подгруппах, выделенных в зависимости от возраста, наличия сердечной недостаточности, хронической болезни почек, сахарного диабета, инсульта в анамнезе и других факторов, установлены в рандомизированных клинических исследованиях и подтверждены в клинической практике. В данной статье рассматриваются отдельные практические аспекты применения препаратов этой группы.
Тип ФП | Определение |
---|---|
Впервые выявленная ФП | Впервые диагностированная ФП независимо от длительности аритмии или тяжести симптомов |
Пароксизмальная ФП | Синусовый ритм восстанавливается самостоятельно, обычно в течение 48 ч, хотя пароксизмы ФП могут продолжаться до 7 дней. Если ритм восстановлен в течение 7 дней, то эпизод ФП следует считать пароксизмальной ФП |
Персистирующая ФП | Эпизоды персистирующей ФП продолжаются более 7 дней, а для восстановления синусового ритма необходима медикаментозная или электрическая кардиоверсия. |
Длительная персистирующей ФП | Персистирующая ФП, продолжающаяся ≥1 года, если выбрана стратегия контроля ритма. |
Постоянная ФП | Пациент и врач считают возможным сохранение ФП, поэтому кардиоверсия не планируется. Если предполагается восстановление ритма, то аритмию называют "длительной персистирующей ФП" |
В зависимости от течения выделяют несколько вариантов ФП, в том числе пароксизмальную, персистирующую и постоянную формы (табл. 1) [2]. У большинства больных с возрастом наблюдается постепенное прогрессирование аритмии: приступы учащаются, сохраняются более длительное время и хуже купируются, а в конечном итоге трансформируются в постоянную форму. У значительной части пациентов помимо клинически явных эпизодов аритмии отмечаются бессимптомные приступы ФП, которые могут быть выявлены при мониторировании ЭКГ. В современных рекомендациях по диагностике и лечению ФП, предложенных различными профессиональными обществами, при оценке целесообразности антикоагулянтной терапии тип неклапанной ФП не учитывается [2,4]. Необходимость в антикоагуляции определяют на основании индекса CHA2DS2-VASc (табл. 2), величина которого зависит от возраста, пола и наличия других факторов риска ишемического инсульта и системных тромбоэмболий, в том числе инсульта в анамнезе, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарного диабета и др. Если величина индекса составляет по крайней мере 2 балла у мужчин и 3 балла у женщин (так как женский пол сам по себе относят к факторам риска развития инсульта), то пациентам с неклапанной ФП независимо от формы аритмии, выраженности симптомов, частоты приступов и т.п., рекомендуют постоянную антикоагулянтную терапию.
Факторы риска | Баллы | |
---|---|---|
Примечание: *ИБС, инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или бляшка в аорте | ||
C | Сердечная недостаточность/дисфункция левого желудочка | 1 |
H | Артериальная гипертония | 1 |
A | Возраст ≥75 лет | 2 |
D | Сахарный диабет | 1 |
S | Инсульт/ТИА/тромбоэмболия | 2 |
V | Заболевание сосудов* | 1 |
A | Возраст 65-74 года | 1 |
Sc | Женский пол | 1 |
Максимальное значение | 9 |
Антикоагулянтная терапия возможна и при наличии только одного фактора риска тромбоэмболических осложнений, однако в этом случае решение следует принимать индивидуально. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что НПОАК могут иметь преимущество перед варфарином у таких пациентов. C. Coleman и соавт. сопоставили эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина в ретроспективном исследовании случай-контроль, проводившемся на основании медицинской базы данных [5]. Частоту неблагоприятных исходов оценивали в течение в среднем 1,6 лет у 3319 пациентов, получавших ривароксабан, и 3319 пациентов с сопоставимым риском тромбоэмболических осложнений, принимавших варфарин. Лечение ривароксабаном по сравнению варфарином сопровождалось достоверным снижением риска инсульта и системных эмболий в течение 1 года (отношение рисков 0,41, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,17-0,98), в то время как частота кровотечений достоверно не отличалась между двумя группами. Сходные результаты были получены через 2 года.
Современный подход к назначению антикоагулянтной терапии определяется тем, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается у пациентов с любыми формами ФП. Например, в шведском когортном исследовании в течение 3,6 лет была сопоставлена частота инсульта у 855 пациентов с пароксизмальной ФП и 1126 больных с постоянной формой аритмии [6]. По данным многофакторного анализа, риск развития ишемического инсульта был сопоставимым в группах сравнения (относительный риск 1,07; 95% ДИ 0,711,61) (рис. 1). Сходные результаты были получены и при анализе частоты любого инсульта. При этом у больных c пароксизмальной ФП частота ишемического инсульта с поправкой на возраст и пол была примерно в 2 раза выше, чем в популяции, а лечение варфарином в этой группе привело к снижению риска ишемического инсульта на 56%.
Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что тип ФП все же может оказывать влияние на риск тромбоэмболических осложнений. A. Ganesan и с соавт. провели мета-анализ 12 исследований (n=99996; средний возраст от 62 до 73 лет), в которых изучались клинические исходы в зависимости от формы аритмии [7]. Длительность наблюдения варьировалась от 1 до 2,8 лет. У больных с непароксизмальной ФП (имеющиеся данные не позволили дифференцировать постоянную и персистирующую формы ФП) относительный риск развития инсульта или системных тромбоэмболий, рассчитанный с поправкой на различные переменные, составил 1,384 (95% ДИ 1,191-1,608; p<0,001) по срав нению с таковым у пациентов с пароксизмальной ФП. Риск смерти от любых причин также был выше у пациентов с непароксизмальной ФП (1,217; 95% ДИ 1,0851,365; p<0,001), в то время как частота кровотечений оказалась сопоставимой в двух группах. Следует отметить, что авторы не анализировали относительный риск тромбоэмболических осложнений у пациентов с различными значениями CHADS2/CHA2DS2-VASc, хотя эти данные имеют важное значение для интерпретации полученных результатов. В любом случае результаты мета-анализа не меняют существующую парадигму антикоагулянтной терапии у пациентов с неклапанной ФП. Во-первых, как указано выше, у пациентов с пароксизмальной ФП риск развития ишемического инсульта значительно выше, чем в общей популяции. Во-вторых, вероятность развития инсульта и системных тромбоэмболий зависит в большей степени не от наличия какого-то определенного фактора риска, а от величины индекса CHA2DS2-VASc, т.е. их количества. Соответственно, новые данные о неблагоприятном прогностическом значении типа ФП, если они будут подтверждены, могут иметь большее значение для пациентов со значением индекса CHA2DS2-VASc 0-1, у которых наличие дополнительного фактора риска может повлиять на решение о назначении антикоагулянтной терапии.
Как указано выше, у значительной части пациентов с ФП (до 40%) наблюдаются бессимптомные эпизоды аритмии. Q. Xiong и соавт. провели мета-анализ 6 клинических исследований, в которых сравнивали исходы у пациентов с ФП, сопровождавшейся и не сопровождавшейся симптомами [8]. Среди пациентов с бессимптомной ФП была выше доля мужчин, в то время как возраст больных двух групп достоверно не отличался. Достоверной разницы смертности от любых или сердечно-сосудистых причин или частоты инсульта/системных тромбоэмболий между двумя группами также не выявили.
Сходные данные были получены в регистре PREFER in AF, в который были включены 6196 пациентов с ФП [9]. У 508 (8,1%) из них отсутствовали симптомы. У пациентов с бессимптомной ФП индекс CHA2DS2-VASc был ниже, чем у больных с ФП, сопровождавшейся симптомами (2,9±1,7 и 3,4±1,8, соответственно; р<0,01). Тем не менее, в течение 1 года частота тромбоэмболических осложнений была сопоставимой в двух группах. Результаты этих исследований подтверждают, что отсутствие клинических симптомов у пациентов с неклапанной ФП не может быть основанием для отказа от антикоагулянтной терапии.
На практике при оценке целесообразности проведения антикоагуляции часто возникают и другие вопросы. Например, следует ли немедленно назначить антикоагулянтную терапию пациенту с первым пароксизмом ФП? Нужна ли антикоагуляция больным с редкими пароксизмами ФП, которые возникают 1-2 раза в год и заканчиваются быстрым восстановлением синусового ритма? В современных рекомендациях специально не оговариваются подобные ситуации. Как указано выше, эксперты подчеркивают, что необходимость в антикоагуляции следует оценивать на основании установленных факторов риска, входящих в шкалу CHA2DS2-VASc, а не частоты эпизодов ФП. У пациентов с "редкими" пароксизмами ФП необходимо также учитывать возможность наличия скрытых эпизодов аритмии, которые не всегда удается зарегистрировать. У небольшой части пациентов развитие пароксизма ФП может быть вызвано преходящими факторами, такими как употребление алкоголя, гипертиреоз, оперативное вмешательство, интенсивная физическая нагрузка. Их устранение может привести к стойкому восстановлению синусового ритма, особенно у пациентов более молодого возраста, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. С другой стороны, пожилой возраст, артериальная гипертония, сердечная недостаточность, дилатация левого предсердия ассоциируются с прогрессированием ФП [10,11].
Разработаны различные индексы, которые позволяют предсказать течение ФП, в том числе HATCH, ALARMEc, APPLE, BASE-AF2 [12]. Индекс HATCH, включающий в себя сердечную недостаточность, возраст старше 75 лет, транзиторную ишемическую атаку или инсульт в анамнезе, хроническую обструктивную болезнь легких и артериальную гипертонию, был предложен на основании наблюдения 1219 пациентов с ФП [13]. В этом исследовании переход пароксизмальной ФП в персистирующую наблюдался почти у 50% больных с высоким значением индекса HATCH (>5) и только у 6% больных, у которых его значение составляло 0, т.е. отсутствовали перечисленные факторы риска. Другие индексы предполагают оценку дополнительных предикторов прогрессирования ФП, в частности дилатации левого предсердия. В целом все предложенные индексы недостаточно валидированы в клинических исследованиях, поэтому их практическое значение остается ограниченным [12]. Кроме того, эти индексы предполагается использовать для оценки вероятности рецидивов ФП после катетерной аблации и других вмешательств, направленных на удержание синусого ритма, а не для решения вопроса о назначении антикоагулянтной терапии.
Применение НПОАК возможно только у пациентов с неклапанной ФП. При этом под "пороком сердца" следует понимать механический протез клапана сердца и средне-тяжелый или тяжелый стеноз митрального отверстия (обычно ревматической этиологии), так как именно таких пациентов исключали из всех рандомизированных клинических исследований НПОАК III фазы. Однако у пациентов с ФП нередко определяются и другие изменения клапанов сердца, которые не являются противопоказанием к назначению НПОАК (табл. 3) [14,15]. К ним относятся стеноз аортального отверстия, недостаточность аортального клапана, пролапс митрального клапана, реконструктивные операции на митральном клапане, биопротезы клапанов сердца, вмешательства на аортальном клапане. Пациентов с указанными пороками сердца включали в рандомизированные контролируемые исследования, которые подтвердили эффективность и безопасность НПОАК по сравнению варфарином у таких больных [16,17].
Состояние | Возможность назначения НПОАК |
---|---|
Механический протез клапана сердца | Противопоказаны |
Средне-тяжелый или тяжелый стеноз митрального отверстия (обычно ревматической этиологии) | Противопоказаны |
Другие легкие или средне-тяжелые пороки нативных клапанов сердца (легкие или средне-тяжелые аортальный стеноз или недостаточность, митральная недостаточность и т.д.) | Таких пациентов включали в клинические исследования |
Тяжелый аортальный стеноз | Данные ограничены (исключали из RE-LY). Большинству пациентов проводится оперативное вмешательство. |
Биологические протезы клапанов сердца (>3 мес после операции) | Не рекомендуются больным ревматическим митральным стенозом. Применение возможно, если протезирование выполнено по поводу митральной недостаточности или порока аортального клапана |
Реконструктивное вмешательство на митральном клапане (>3 мес после операции) | Пациентов включали в некоторые исследования НПОАК |
Чрескожная транслюминальная пластика аортального клапана или транскатетерная имплантация аортального клапана | Проспективные исследования не проводились. Может потребоваться комбинация с одним или двумя антитромбоцитарными препаратами |
Гипертрофическая кардиомиопатия | Данные немногочисленны, однако применение НПОАК может быть приемлемым |
Следует отметить, что эффективность и безопасность НПОАК недостаточно изучены у пациентов с биопротезами клапанов и больных, перенесших реконструктивные вмешательства на клапанах. Большинство таких пациентов не нуждаются в длительной антикоагулянтной терапии после операции, поэтому по мнению экспертов Европейской ассоциации аритмологов (EHRA) им могут быть назначены НПОАК при наличии ФП [15]. Единственным исключением считают имплантацию биопротеза пациенту с митральным стенозом. В таких случаях после операции обычно сохраняется выраженная дилатация левого предсердия, что может быть доводом в пользу применения антагониста витамина К.
У пациентов с гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа ФП ассоциируется с высоким риском тромбоэмболий. Опыт применения НПОАК у таких больных ограничен [18]. Тем не менее, гипертрофическую кардиомиопатию не считают противопоказанием к назначению препаратов этой группы. В рекомендациях Европейской ассоциации аритмологов отмечено, что ФП при гипертрофической кардиомиопатии во многом сходна с ФП у больных сердечной недостаточностью с сохранной систолической функцией левого желудочка, у которых НПОАК по эффективности и безопасности не уступали варфарину [15]. Например, в исследовании ROCKET AF принимали участие 9033 пациента с ФП и сердечной недостаточностью. Эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 20 мг один раз в день по сравнению с варфарином были сопоставимыми у больных с хронической сердечной недостаточностью и без сердечной недостаточности [19]. Эффективность ривароксабана не зависела от величины фракции выброса левого желудочка (<40% или ≥40%), функционального класса по NYHA и типа сердечной недостаточности (со сниженной или сохранной фракцией выброса).
ФП встречается у 6-21% больных острым инфарктом миокарда и ассоциируется со значительным ухудшением прогноза, в том числе увеличением как госпитальной летальности, так и смертности в отдаленном периоде [20]. Основными предикторами развития ФП считают пожилой возраст, сердечную недостаточность и снижение функции левого желудочка. У пациентов с инфарктом миокарда, осложнившимся ФП, повышен риск тромбоэмболических осложнений, в том числе ишемического инсульта. В исследовании GUSTO-I, в которое были включены более 40000 больных острым инфарктом миокарда, частота инсульта во время госпитализации составила 3,1% при наличии ФП и только 1,3% при ее отсутствии (р<0,0001) [21]. В исследовании OPTIMAAL скорректированный относительный риск инсульта в течение первых 30 дней после инфаркта миокарда у больных с впервые выявленной ФП равнялся 14,6 (95% ДИ 5,87–36,3, р<0,001) [22]. Повышение риска развития инсульта отмечалось и после выписки пациентов из стационара и сохранялось до конца исследования (2,79, 95% ДИ 1,43–3,68, р<0,001).
G. Batra и соавт. проанализировали прогностическое значение различных вариантов ФП более чем у 155000 пациентов с острым инфарктом миокарда, включенных в шведские регистры [23]. Авторы оценивали частоту различных исходов с помощью модели регрессии Кокса. В течение 90 дней после инфаркта миокарда. ФП была выявлена у 24023 (15,5%) больных. Были выделены следующие типы аритмии: впервые развившаяся ФП и синусовый ритм при выписке (3,7%), впервые развившаяся ФП, сохранявшаяся при выписке (3,9%), пароксизмальная ФП (4,9%) и хроническая ФП (3,0%). Частота сердечно-сосудистых исходов (смерть от любых причин, инфаркт миокарда или ишемический инсульт) у пациентов с любым типом ФП и синусовым ритмом составила 90,9 и 45,2 на 100 пациенто-лет, соответственно (скорректированное отношение рисков 1,28; 95% ДИ 1,19-1,37) и существенно не отличалась у больных с разными вариантами аритмии. Среди неблагоприятных исходов в наибольшей степени увеличился риск ишемического инсульта (2,29, 95% ДИ 1,92-2,74). Увеличение риска сердечно-сосудистых исходов, ассоциированное с ФП, было сопоставимым у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST. Таким образом, результаты этого крупного исследования показали, что риск развития неблагоприятных исходов, в том числе ишемического инсульта, у больных острым инфарктом миокарда не зависит от типа ФП.
C. Siu и соавт. оценивали клинические исходы у 431 пациента с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, не сопровождавшимся нарушением функции сердца [24]. У 59 (13,7%) из них во время госпитализации зарегистрировали развитие преходящей ФП. Эти пациенты были старше больных, у которых отсутствовала ФП (79±1,4 и 64±0,7 лет; p<0,01). Кроме того, в группе больных с ФП была выше доля женщин (37% и 23%; p<0,02). В течение 1 года частота инсульта у больных, перенесших и не перенесших ФП во время госпитализации, составила 10,2% и 1,8%, соответственно (p<0,01). Преходящая ФП у больных инфарктом миокарда ассоциировалась также с увеличением частоты развития ФП в течение года (22,0% и 1,3%; p<0,01), но не влияла на общую смертность (5,6% и 6,8%; р=0,73). С помощью модели регрессии Кокса было показано, что возраст старше 65 лет и преходящая ФП во время инфаркта миокарда были независимыми предикторами последующего развития ФП и ишемического инсульта.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов по ведению больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST указано, что в случае развития ФП в острую фазу инфаркта миокарда (de novo) необходимо обсуждать целесообразность назначения пероральных антикоагулянтов [25]. Как и в других случаях, решение следует принимать на основании величины индекса CHA2DS2-VASc. Восстановление синусового ритма перед выпиской не должно служить основанием для отказа от антикоагуляции, учитывая повышенный риск развития рецидивов ФП и ишемического инсульта у таких пациентов.
Для профилактики неблагоприятных исходов у больных инфарктом миокарда, в том числе после стентирования коронарных артерий, применяют антитромбоцитарные препараты, однако они недостаточно эффективны в профилактике ишемического инсульта у пациентов с ФП. В связи с этим больным с острым инфактом миокарда и ФП, перенесшим стентирование коронарной артерии, рекомендуют назначать тройную антитромботическую терапию пероральным антикоагулянтом, аспирином и клопидогрелом на срок не более 6 мес (длительность ее в основном определяется риском кровотечений) с последующим переходом на лечение двумя препаратами – пероральным антикоагулянтом и антиагрегантом. Через 12 мес целесообразно отменить антиагрегант и продолжить лечение только пероральным антикоагулянтом. Если стентирование не проводилось, то в течение первых 12 мес после инфаркта миокарда проводят двойную антитромботическую терапию пероральным антикоагулянтом и антигрегантом (аспирином или клопидогрелом), а затем продолжают антикоагулянтную терапию [2].
Тактика ведения пациентов с ФП после стентирования коронарных артерий в ближайшее время может быть пересмотрена с учетом результатов клинических исследований, в которых сравнивали двойную и тройную антитромботическую терапию [26]. В исследование PIONEER AF-PCI были включены 2124 больных с неклапанной ФП, которым было выполнено стентирование коронарной артерии [27]. Примерно в половине случае показанием к вмешательству был острый коронарный синдром. Пациенты были рандомизированы на три группы и получали ривароксабан в дозе 15 мг один раз в день (сниженная доза по сравнению со стандартной дозой 20 мг) + ингибитор P2Y12 (преимущественно клопидогрел) в течение 12 мес, ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день (эта доза зарегистрирована у больных с острым коронарным синдромом без ФП) + два антитромбоцитарных препарата или стандартную терапию антагонистом витамина К и двумя антитромбоцитарными препаратами. Лечение ривароксабаном в сочетании с одним или двумя антитромбоцитарными препаратами сопровождалось достоверным снижением риска развития клинически значимых кровотечением на 41% и
37%, соответственно, по сравнению со стандартной терапией. Суммарная частота смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда и инсульта была сопоставимой в трех группах, как и частота тромбоза стента. Таким образом, применение ривароксабана в дозе 15 мг один раз в день (у пациентов с нарушенной функцией почек дозу снижали до 10 мг) в сочетании с клопидогрелом по эффективности в профилактике неблагоприятных исходов не уступало тройной антитромботической терапии у пациентов с ФП, перенесших стентирование коронарной артерии, но имело значительное преимущество по безопасности.
Сходные данные были получены в исследовании REDUAL PCI, в котором у 2725 больных с ФП, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях, сравнивали дабигатран в дозах 110 или 150 мг два раза в день с комбинации с ингибитором P2Y12 (клопидогрелом или тикагрелором) и тройную антитромботическую терапию [28]. В течение в среднем 14 мес частота больших и клинически значимых небольших кровотечений была самой низкой при применении дабигатрана в дозе 110 мг два раза в день в сочетании с одним ингибитором P2Y12. При этом суммарная частота тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия), смерти или незапланированной реваскуляризации достоверно не отличалась у больных, получавших двойную или тройную антитромботическую терапию. Следует отметить, что при применении дабигатрана в дозе 110 мг два раза в день в сочетании с одним ингибитором P2Y12 была отмечена тенденция к увеличению частоты отдельных неблагоприятных исходов по сравнению с таковой в группе сравнения. Этот факт имеет важное значение, если следовать новым рекомендациям Европейского общества кардиологов 2017 года, предполагающим применение НПОАК в комбинации с аспирином и/или клопидогрелем у пациентов с ИБС, нуждающихся в антикоагулянтной терапии, в наименьшей изученной дозе [25]. В настоящее время проводятся исследования AUGUSTUS и ENTRUST-PCI, в которых изучаются два других НПОАК – апиксабан и эдоксабан – у пациентов с ФП, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях.
Таким образом, результаты двух исследований показали, что лечение НПОАК в комбинации с клопидогрелом в течение года после стентирования коронарных артерий у больных с ФП не менее эффективно, но более безопасно, чем стандартная тройная антитромботическая терапия. Следует подчеркнуть, что пациенты с ФП, перенесшие инфаркт миокарда или стентирование коронарной артерии более 1 года назад, не нуждаются в сопутствующем приеме антитромбоцитарных препаратов. Таким больным для профилактики тромбоэмболических осложнений следует назначать только НПОАК.
Хотя НПОАК могут оказать влияние на стандартные показатели свертывания крови, такие как МНО/протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время, их измерение перед началом лечения или для оценки эффективности терапии не имеет смысла и не рекомендуется [15]. При терапии НПОАК измерять исходное МНО целесообразно только в период перехода с варфарина или другого антагониста витамина К на НПОАК. В практическом руководстве Европейской ассоциации аритмологов (EHRA, 2018) содержатся общие рекомендации, которые могут быть использованы при лечении любыми НПОАК [15]. По мнению экспертов, лечение этими препаратами можно начать немедленно, если МНО на фоне приема антагониста витамина К составляет ≤2,0. Пациентам со значением МНО от 2,0 до 2,5 НПОАК также можно назначить в тот же день или (лучше) на следующий день. Если МНО превышает 2,5, то перед назначением НПОАК необходимо повторно измерить этот показатель через 1-3 дня. При оценке возможных сроков снижения МНО следует учитывать его исходную величину и период полувыведения антагониста витамина К (аценокумарол – 8-24 ч, варфарин – 36-48 ч, фенопрокумон – 120-200 ч).
Следует отметить, что в инструкциях по применению НПОАК указано, что эти препараты могут быть назначены вместо варфарина, если МНО составляет ≤3 для ривароксабана, ≤2,5 для эдоксабана и ≤2,0 для апиксабана и дабигатрана.
Все НПОАК частично выводятся почками в неизмененном виде, в большей степени дабигатран (80%) и эдоксабан (50%) и в меньшей – ривароксабан (35%) и апиксабан (27%) [15], поэтому нарушение функции почек может сопровождаться увеличением концентрации препаратов в крови и усилением их антикоагулянтного действия. В связи с этим пациентам с хронической болезнью почек целесообразно назначать ингибиторы фактора Ха, которые в меньшей степени выводятся почками (ривароксабан или апиксабан). При лечении НПОАК необходимо регулярно контролировать функцию почек (по крайней мере ежегодно), чтобы своевременно скорректировать дозу препарата. Например, рекомендуемая доза ривароксабана у пациентов со сниженным клиренсом креатинина (30-50 мл/мин) составляет 15 мг один раз в день. Чтобы определить минимальную кратность определения функции почек (в месяцах) у пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин, его значение следует разделить на 10. Например, если клиренс креатинина составляет 40 мл/мин, то функцию почек необходимо контролировать каждые 4 мес. При наличии дополнительных факторов риска (пожилой возраст, сопутствующие заболевания) может потребоваться более частое мониторирование функции почек, особенно при лечении дабигатраном.
В клинической практике функцию почек чаще всего оценивают на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации. Однако применительно к лечению НПОАК предпочтительно рассчитывать клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Гоулта, так как именно этот показатель использовался во всех клинических исследованиях препаратов этой группы.
Риск ишемического инсульта и системных тромбоэмболий повышается у пациентов с любыми формами ФП, в том числе пароксизмальной и бессимптомной. Резуль таты мета-анализа клинических исследований почти у 100000 пациентов показали, что непароксизмальные формы ФП (персистирующая и постоянная) ассоциируются с более высоким риском ишемического инсульта, чем пароксизмальная аритмия. Однако эти данные не меняют существующие показания к антикоагулянтной терапии, которую назначают с учетом дополнительных факторов риска, таких как пожилой и старческий возраст, наличие ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак в анамнезе, сердечная недостаточность, артериальная гипертония и т.д., а не типа аритмии, выраженности клинических симптомов, частоты и длительности приступов ФП. Такой же тактики следует придерживаться и у больных инфарктом миокарда, у которых даже преходящая ФП в остром периоде приводит к значительному увеличению риска ишемического инсульта как во время госпитализации, так и в отдаленном периоде. НПОАК применяют для профилактики ишемического инсульта у пациентов с неклапанной ФП, однако фактически их нельзя назначать только больным с механическими протезами клапанов сердца и средне-тяжелым и тяжелым митральным стенозом, в то время как у пациентов с другими клапанными пороками и биопротезами клапанов сердца лечение этими препаратами допустимо. Перед началом и во время лечения НПОАК нет необходимости в мониторировании МНО и других стандартных показателей свертывания крови, так как они неинформативны и не позволяют надежно оценить антикоагулянтное действие этих препаратов. Измерение МНО перед назначением НПОАК необходимо только в случае перехода с приема варфарина и других антагонистов витамина К.