Вмире около 260 млн человек страдают хроническим гепатитом В (ХГВ) [1]. В России заболеваемость ХГВ достигает 12,6 на 100 тыс населения, а число больных составляет от 3 до 5 млн [2]. В настоящее время для лечения ХГВ применяют пегилированный интерферон-α или аналоги нуклеозидов и нуклеотидов (АН), главным образом, энтекавир, тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир алафенамид и реже телбивудин [3-5]. В последние годы чаще применяют АН, которые подавляют репликацию вируса, что, как правило, сопровождается нормализацией активности печеночных ферментов и улучшением гистологической картины печени (в том числе, регрессом фиброза) [5]. Лечение ХГВ предполагает длительный прием АН (не менее 3–5 лет), а в некоторых случаях, в частности, при циррозе печени, может потребоваться и пожизненное лечение, что определяет актуаль ность оценки безопасности и приверженности к терапии [6-8]. Низкая приверженность снижает эффективность лечения, увеличивает риск осложнений, а также способствует селекции резистентных штаммов вируса [9-13].
Целью исследования было изучение безопасности и приверженности длительной терапии АН.
Для оценки безопасности терапии, наряду с опросом и осмотром, каждые 6 мес оценивали активность аминотрансфераз, креатинфосфокиназы (КФК) и сывороточный уровень креатинина. Для оценки почечной безопасности определяли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Cockcroft-Gault (в мл/мин).
На основании анкетирования и подсчета количества таблеток проводились оценка нежелательных явлений, приверженности пациентов к лечению и "сохранение на терапии". Анкетирование осуществлялось каждые 3-6 месяцев при встрече с пациентом или во время телефонного звонка. Приверженность к лечению оценивали на основании количества пропусков приемов препарата за один месяц (0-1 – хорошая; 2-3 – удовлетворительная; более 3 – плохая). "Сохранение на терапии" определяли как % от числа пациентов, продолжавших лечение исходно назначенным препаратом.
Статистический анализ был выполнен с использованием программы MedCalc (версия 11.2, 2011 MedCalcSoftwareb vba, Ostend, Belgium). Для определения различий количественных показателей между группами использовали ранговые тесты Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса или критерий Джонкхиера-Терпстры. Оценка приверженности к лечению проводилась по результатам U-теста Манна-Уитни при сравнении медианы наблюдений количества принятых таблеток в группе каждого препарата за 3 месяца. Оценка мощности производилась методом Монте-Карло. Средние значения креатинина сыворотки и СКФ представлены как медиана и интерквартильный диапазон (IQR).
За период с 2008 по 2017 г. 101 больной ХГВ получал противовирусную терапию АН в течение не менее трех лет (максимально в течение 9 лет). У 12 пациентов было отмечено развитие резистентности к препарату, а один АН был заменен на другой, поэтому число наблюдений составило 113. В 65 случаях пациенты принимали энтекавир в дозе 0,5 мг/сут, в 25 – тенофовир дизопроксил фумарат в дозе 300 мг/сут и в 23 – телбивудин в дозе 600 мг/сут. Исходная характеристика пациентов приведена в (табл. 1).
Показатели | Тенофовир (n=25) | Энтекавир (n=65) | Телбивудин (n=23) | Всего (n=113) |
---|---|---|---|---|
Возраст, годы | 43±13 | 44±14 | 35±12 | 42±14 |
Мужчины, n (%) | 21 (84) | 45 (69) | 4 (17) | 85 (75) |
Масса тела, кг | 75±13 | 76±15 | 77±13 | 76±14 |
Цирроз, n (%) | 5 (20%) | 5 (8%) | 0 | 10 (9%) |
АСТ, МЕ/мл | 75±53 | 93±75 | 79±34 | 86±64 |
АЛТ, МЕ/мл | 121±83 | 100±69 | 110±52 | 108±70 |
Длит. лечения, мес | 43±10 | 68±28 | 64±31 | 61±30 |
Почечная безопасность. Сывороточ ный уровень креатинина при лечении энтекавиром, телбивудином и тенофовиром оставался в пределах референсных значений на протяжении всего периода лечения. При лечении тенофовиром он увеличился в среднем на 14,0 мкмоль/л (7,0;27,0) за 5 лет (p=0,0034), или на 12,2% (8,0;27,5) от исходного (рис. 1).
Увеличение сывороточного уровня креатинина на 10% и более от исходного наблюдалось у 17 (68%) пациентов, от 5 до 10% – у 6 (24%). При лечении энтекавиром сывороточный уровень креа тинина снизился в среднем на 6,6 мкмоль/л (-10,1;7,9) к 8-му году лечения, или на 7,5% (–11,5;8,2) от исходного. Увеличение уровня креатинина на 10% и более от исходного отмечено у 11 (17%) пациентов, от 5 до 10% – у 10 (15%). При лечении телбивудином сывороточный уровень креатинина снизился на 8,1 мкмоль/л (-10,4;1,4) к 8-му году лечения, или на 9,8% (-11,6;1,5). Увеличение сывороточного уровня креатинина сыворотки от 5 до 10% от исходного наблюдалось у 3 (13%) пациентов. Случаев более значительного повышения сывороточного уровня креатинина не было.
Степень повышения КФК | n=23 |
---|---|
1 (до 3 норм) | 6(26,1) |
2 (от 4 до 7 норм) | 3 (13,0) |
3 (от 8 до 10 норм | 2 (8,7) |
4 (более 10 норм) | 1 (4,4) |
При лечении тенофовиром СКФ в среднем снизилась на 12,3 мл/мин (–21,8;–6,8) к 5-му году (p=0,008), или на 13,5% (–24,0;–7,5) (рис. 2). У 4 (16%) пациентов наблюдалось снижение СКФ на 15% и более от исходной. При лечении телбивудином СКФ в среднем увеличилась на 6,2 мл/мин (-7,3;19,7) к 8-му году (p=0,023), или на 5,9% от исходной. При лечении энтекавиром СКФ практически не изменилась (+0,2 мл/мин; –5,8;+15,2) к 8-му году, что составило +0,21% (–6,1;16,0).
Другие нежелательные явления. Большинство нежелательных явлений в ходе терапии АН были легкими или умеренно выраженными и транзиторными (табл. 3). Наиболее частые нежелательные явления, которые, вероятно, были связаны с АН, включали повышение активности АЛТ и/или АСТ (19,8%), головную боль (9,8%), тошноту (20,7%) и астенический синдром (13,8%). Повышение активности АЛТ и/или АСТ за весь период наблюдения отмечено в 20 (19,8%) случаях в среднем через 13±5 мес терапии. При этом, у 8 пациентов повышение активности АЛТ и/или АСТ было преходящим, у 12 пациентов было обусловлено разви тием резистентности к препарату и рецидивом гепатита В (2 пациента исходно получали энтекавир и 10 – телбивудин). Во всех случаях развития резистентности и вирусологического прорыва терапия была изменена (10 пациентов начали прием тенофовира и 2 – прием энтекавира).
Нежелательные явления | Тенофовир (n=25) | Энтекавир (n=65 | Телбивудин (n=23) | Всего (n=113) |
---|---|---|---|---|
Миалгия | 5 (21,7) | 0 | 0 | 5(4,9) |
Новообразования | 1 (4,3) | 1 (1,5) | 0 | 2 (1,9) |
Дискомфорт и боль в правом подреберье | 2 (8,7) | 2 (3,0) | 1 (4,0) | 5 (4,9) |
Тошнота | 6 (23,0) | 12 (18,4) | 3 (12,0) | 21 (20,7) |
Головная боль | 12 (52,1) | 5 (7,6) | 3 (12,0) | 20 (19,8) |
Повышение АЛТ и/или АСТ | 12 (52,1) | 6 (9,2) | 2 (8,0) | 20 (19,8) |
Желудочно-кишечные нарушения | 1 (4,3) | 1 (1,5) | 1 (4,0) | 3 (2,9) |
Астенический синдром | 5 (21,7) | 5 (7,7) | 4 (16,0) | 14 (13,8) |
Смерть | 1 (4,3) | 1 (1,5) | 0 | 2 (1,9) |
Два (1,9%) пациента умерли. Один случай смерти не был связан с гепатитом В и лечением, у второго пациента без цирроза печени, достигшего авиремии, причиной смерти было гепатоцеллюлярная карцинома.
"Сохранение на терапии". Всего за период наблюдения (в среднем 61±30 мес) лечение исходно назначенным препаратом по различным причинам было прекращено в 25 (22,1%) случаях. "Сохранение на терапии" снижалось по мере увеличения длительности лечения и составило 100%, 99%, 99%, 90% и 82% через 12, 24, 36, 48 и 60 мес, соответственно (рис. 3).
Лечение телбивудином прекратили 12 (52,1%) из 23 пациентов. К 8-му году лечения частота "сохранения на терапии" составила 47,9%. Причинами прекращения лечения были неэффективность (вирусологический прорыв) в 8 случаях, неэффективность лечения и развитие миопатии одновременно в 2, развитие миопатии в 1, немедицинские показания в 1. Лечение энтекавиром прекратили 7 (10,7%) пациентов, а частота "сохранения на терапии" в течение 8 лет составила 89,3%. Два пациента прекратили лечение вследствие его неэффективности (вирусологический прорыв), трое – по причине, не связанной с препаратом или заболеванием, и двое – умерли. Лечение тенофовиром прекратили 6 (24,0%) пациентов (во всех случаях по причине, не связанной с препаратом или заболеванием), а частота "сохранения на терапии" в течение 5 лет составила 76,0%. При этом, в первые 3 года все пациенты продолжали лечение энтекавиром и тенофовиром. Всего 10 пациентов самостоятельно (не по медицинским показаниям) прекратили лечение АН, 1 (4,3%) из них получал телбивудин, 3 (4,6%) – энтекавир и 6 (24%) – тенофовир. Причинами прекращения лечения оказались отсутствие возможности покупать препарат (n=7) и планирование беременности (n=3).
Приверженность к терапии. При лечении энтекавиром хорошая приверженность к терапии (>97%) отмечена у 59 (91%) пациентов, удовлетворительная (90-97%) – у 2 (3%) и плохая (<90%) – у 4 (6%) пациентов, при лечении тенофовиром – у 23 (92%), 1 (4%) и 1 (4%) пациентов, соответственно, при лечении телбивудином – у 16 (70%), 1 (4%) и 6 (26%) пациентов.
Лечение АН, как правило, безопасно и хорошо переносится. В редких случаях, особенно у больных с декомпенсированным поражением печени, возможно развитие тяжелой миопатии, невропатии, почечной недостаточности и лактат-ацидоза вследствие повреждения митохондриальной ДНК [14]. В нашем исследовании ни у одного пациента не отмечено развитие этого тяжелого и часто фатального осложнения. Среди других нежелательных явлений АН описаны поражение почек, мышц и костной ткани.
Известно, что у больных ХГВ, особенно на стадии цирроза печени, чаще, чем в популяции, встречается нарушение функции почек. В одном исследовании СКФ у 20% больных ХГВ до начала терапии составляла 60-89 мл/мин/1,73 м2 [15]. В связи с этим, вопросы почечной безопасности при лечении АН приобретают особую актуальность. При лечении тенофовиром встречается поражение почек (включая синдром Фанкони) и костей (остеопения и остеопороз) вследствие тубулопатии [16,17]. В одной из работ показано, что терапия тенофовиром в течение 2 лет сопровождается уменьшением СКФ в среднем на 4,8 мл/мин, при этом у 18% пациентов отмечено снижение СКФ на 25% и более, а у 1,2% – ниже 50 мл/мин [18]. В исследовании Wu и соавт. СКФ при лечении тенофовиром в течение 3 лет снизилась в среднем на 6,5 мл/мин [22]. Мы также отметили снижение СКФ (в среднем на 12,3 мл/мин) и повышение уровня креатинина сыворотки (в среднем на 14 мкмоль/л) при лечении тенофовиром в течение 5 лет. У 16% пациентов наблюдалось снижение СКФ на 15% и более и лишь у 1 (4%) – на 25% от исходного. Ни у одного пациента не отмечено снижения СКФ менее 50 мл/мин. В связи с небольшим количеством пациентов (n=25) мы не выявили статистически достоверных факторов риска снижения СКФ при лечении тенофовиром. В литературе факторами риска повреждения почек при лечении тенофовиром считают наличие сахарного диабета, низкую концентрация витамина D в крови и исходное заболевание почек. Поэтому в настоящее время у пациентов с исходными признаками или факторами риска повреждения почек рекомендуется применять энтекавир или новую форму тенофовира (тенофовир алафенамид) [19]. Мы не обнаружили статистически достоверного изменения уровня креатинина сыворотки (–6,6 мкмоль/л) и СКФ (+0,2 мл/мин) при лечении энтекавиром в течение 8 лет. В исследовании Wu и соавт. также не отмечено клинически значимого изменения СКФ (в среднем +2,0 мл/мин/1,73м2) при лечении энтекавиром в течение 3 лет [22].
В нашем исследовании при лечении телбивудином (в среднем в течение 5 лет) наблюдалось снижение сывороточного уровня креатинина (в среднем на 8,1 мкмоль/л) и увеличение СКФ (в среднем на 6,2 мл/мин). Другие авторы также отмечают улучшение показателей азотовыделительной функции почек при лечении телбивудином, механизм которого остается неясным [20]. В частности в исследовании GLOBE показано, что СКФ увеличилась в среднем на 8,5% от исходной при лечении телбивудином в течение 2 лет. Более значительное повышение СКФ отмечено у пациентов с исходными факторами риска почечного повреждения: исходная СКФ в пределах 60-89 мл/мин/1,73 м2 (на 17,2%), возраст старше 50 лет (на 11,4%), компенсированный (на 7,2%) и декомпенсированный цирроз печени (на 2,0%) [21]. Могут ли эти данные рассматриваться как основание для применения телбивудина у больных с исходным нарушением функции почек или факторами риска ее развития остается неясным, особенно с учетом более высокой частоты развития резистентности при длительном приеме телбивудина по сравнению с энтекавиром и тенофовиром.
В нашем исследовании у 52% пациентов, получавших телбивудин, наблюдалось повышение активности КФК в среднем через 19±3 мес от начала лечения. У 5 (21,7%) пациентов отмечены признаки миопатии (боли и слабость в мышцах), а у 3 из них – прогрессирование поражения мышц. В работе Zou и соавт. незначительное повышение активности КФК (<3 норм) отмечено у 63% пациентов, получавших телбивудин [23]. По данным обзора Cochrane 2007 г., миалгия при терапии телбивудином развивается в 12-14% случаев, бессимптомное повышение активности КФК – в 9%, а миопатия – в 0,5% [24]. В ретроспективном исследовании Avila и соавт. поражение мышц (миалгия/миопатия/ миозит) в течение 208 недель лечения телбивудином наблюдалось в 4,1% случаев [25]. В исследовании GLOBE у 12,9% пациентов выявили повышение уровня КФК более чем в 7 раз, как правило, транзиторное, у 2 пациентов отмечена миопатия, которая проходила после прекращения терапии [26]. В другой работе повышение активности КФК наблюдалась в 10,1% случаях, а миалгия – в 6,1% [27]. В исследованиях, проводившихся в клинической практике, при лечении телбивудином отмечена более высокая частота повышения активности КФК и миопатии. В частности, в работе Ma и соавт. повышение активности КФК наблюдали у 42% пациентов в течение 3 лет, у половины из них имелись симптомы поражения мышц [28].
Удобный режим дозирования (1 таблетка в сутки), высокая безопасность и хорошая переносимость, как правило, обусловливают высокую приверженность к лечению АН при ХГВ. В нашей работе 87% пациентов пропускали прием не более одной таблетки в месяц, особенно при приеме тенофовира (92%) и энтекавира (91%) и реже при лечении телбивудином (70%). Мы не смогли выявить причины более низкой приверженности к лечению телбивудином. Хотя необходимо отметить, что средний возраст пациентов, получавших телбивудин, был достоверно ниже (35±12 лет) такового больных, принимавших тенофовир (43±13 лет) и энтекавир (44±14 лет). В ряде работ показано, что приверженность к терапии в среднем ниже у больных молодого возраста [32,39]. В связи с этим лицам молодого возраста необходимо чаще и более детально объяснять необходимость регулярного приема препарата, рекомендовать использование технических устройств для напоминания о времени приема препарата. В целом ряде работ показано, что низкая приверженность к лечению ассоциируется с более высоким риском развития резистентности к лечению [29,30]. В нашей работе среди пациентов с плохой приверженностью к лечению телбивудином чаще наблюдалось развитие резистентности к лечению и рецидива гепатита по сравнению с пациентами с хорошей приверженностью (66% и 35%, соответственно, p<0.05). Показано также, что приверженность к лечению, как правило, снижается при увеличении длительности терапии [36,37]. Среди других факторов, ассоциирующихся с приверженностью к терапии, выделяют уровень материального благо получия и образования пациента, количество других принимаемых лекарственных средств, степень взаимодействия врача и пациента [32,35,38,39]. В исследовании Peng и соавт. приверженность пациентов к терапии телбивудином и энтекавиром оказалась одинаковой (99% и 98%, соответственно), однако авторы оценивали ее через 12 мес от начала терапии [33].
Частота "сохранения на терапии" в нашей работе была ниже при лечении телбивудином (48%) и тенофовиром (76%) и выше – энтекавиром (89%). Если при лечении телбивудином основной причиной досрочного прекращения лечения было развитие резистентности к препарату или миопатии, то при лечении тенофовиром – отсутствие материальных возможностей продолжать покупать препарат. Более высокая частота "сохранения
на терапии" при лечении энтекавиром была обусловлен как высокой эффективностью и безопасностью по сраврению с таковыми телбивудина, так и тем, что подавляющее большинство пациентов получали терапию бесплатно в рамках федеральных и региональных программ (в отличие от тенофовира, который большинство пациентов приобретали самостоятельно). Аналогичные результаты были получены Chien и соавт., в работе которых терапия телбивудином была прекращена у 39% пациентов против 9% пациентов, принимавших энтекавир [34]. В исследовании Xu и соавт. также показана высокая частота прекращения лечения (в 48,7% случаев) вследствие высокой стоимости препаратов [35]. Таким образом, можно предполагать, что повышение доступности лечения и применение более эффективных и безопасных препаратов будет сопровождаться увеличением показателя "сохранения на терапии" при длительном лечении АН у больных ХГВ.
Длительная терапия энтекавиром и тенофовиром безопасна и характеризуется высокой частотой "сохранения на терапии" и хорошей приверженностью к лечению. При длительной терапии тенофовиром необходим мониторинг функции почек. Лечение телбивудином ассоциируется с высокой частотой преждевременного прекращения терапии вследствие развития резистентности к препарату и поражения мышц. Плохая приверженность к лечению телбивудином наблюдалась у лиц молодого возраста и сопровождалась более высоким риском неэффективности терапии.