Впоследние годы в Российской Феде рации (РФ) увеличивается средняя продолжительность жизни: в 2016 году она составила 71,6 года [1], а в 2017 году достигла 72,6 лет [2]. Вследствие этого имеет место увеличение доли людей пожилого и старческого возраста, для которых характерно одновременное наличие ряда хронических заболеваний. Каждое заболевание требует лечения согласно разработанным протоколам и клиническим рекомендациям [3], что приводит к полипрагмазии и, как следствие, к повышенному риску развития нежелательных побочных реакций (НПР) [4].
Так, при персонифицированном метаанализе (5367 пациентов, 1304 НПР) у госпитализированных пациентов старших возрастных групп было выявлено достоверное увеличение риска НПР по сравнению с таковым в группе пациентов в возрасте ≤52 лет: в группе 65-76 лет отношение шансов (ОШ) составило 1,75 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,40-2,19), в группе ≥77 лет – 2,12 (95% ДИ 1,70-2,65) [5]. В 2017 году доля россиян старше 65 лет в структуре населения составляла 14,4% [6], т.е. в группе повышенного риска развития НПР находятся более 13 миллионов жителей РФ.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются одними из самых часто назначаемых пациентам пожилого и старческого возраста групп лекарственных средств (ЛС). Так, по данным L. Serra-Prat и соавт. [7], второе место в структуре потребления ЛС у больных старшего возраста занимали ИПП и антациды (229 из 252 пациентов, 8,5% ЛС), первое место заняла большая группа антигипертензивных препаратов – 17,6%. В разные годы текущего десятилетия ИПП занимали восьмое место по натуральному объему продаж в США (150 млн упаковок), пятое – в Англии (61 млн упаковок) и первое – в Испании (59 млн упаковок) [8]. Доля больничных закупок препаратов, оказывающих влияние на желудочно-кишечный тракт, в том числе ИПП, В 2017 году в РФ составила 6,6% (17 235 млн рублей) [9]. В Канаде в 2013 году затраты программы госгарантий на ИПП достигли 249,6 миллионов долларов [10].
При этом ненадлежащий прием ИПП (не соответствующий клиническим рекомендациям) является распространенным явлением: в исследованиях показано отсутствие показаний для постоянного приема ИПП у 50-65% госпитализированных пациентов в США и Австралии и у 40-55% пациентов первичного звена в США и Великобритании [11,12]. В США 26,99% из 355 600 пациентов, находящихся в учреждениях долговременного ухода, принимали ИПП, при этом у 48,59% из них прием ИПП был признан необоснованным [13].
Установлено, что лечение ИПП связано с повышенным риском развития различных побочных явлений и осложнений, включая нарушение всасывания витамина В12 и железа, гипомагниемию, падения, переломы, пневмонию и др. [14-20]. У пожилых людей риск развития этих нежелательных эффектов выше [21]. В когортном наблюдательном исследовании Y. Xie и соавт [22] более чем у 3 млн человек было обнаружено повышение риска смерти при применении ИПП по сравнению с таковым в когорте пациентов, не принимающих ИПП (отношение рисков [ОР] 1,15, 95% ДИ 1,14-1,15). В исследовании анализировали 4 группы: (1) общая когорта, (2) пациенты, начавшие принимать блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в ходе наблюдения, (3) пациенты, начавшие принимать ИПП в ходе наблюдения, и (4) пациенты, когда-либо принимавшие ИПП. Исследователи рассчитывали смертность на 100 человеко-лет: самой высокой она оказалась в третьей и четвертой группах: 5,6 (95% ДИ 5,51-5,61) и 5,45 (95% ДИ 5,41-5,49), соответственно. В общей когорте смертность на 100 человеко-лет составила 5,08 (95% ДИ 5,05-5,11), во второй группе – 4,40 (95% ДИ 4,35-4,45). Также риск смерти зависел от продолжительности лечения ИПП. У пациентов, принимавших ИПП в течение 31-90, 91-180, 181-360 и 361720 дней, ОР смерти по сравнению с пациентами, продолжавшими лечение в течение 30 дней и менее, составило 1,04 (95% ДИ 1,01-1,07), 1,11 (95% ДИ 1,081,15), 1,18 (95% ДИ 1,15-1,22) и 1,28 (95% ДИ 1,241,31), соответственно [22].
Приведенные данные свидетельствуют о важности депрескрайбинга ИПП у больных пожилого и старческого возраста с клинических и социально-экономических позиций. Депрескрайбинг (от англ. deprescribing)– это плановый и контролируемый процесс снижения дозы или прекращения приема ЛС, которое потенциально может причинить вред пациенту и/или не приносит ему пользы [23]. Цель депрескрайбинга – снизить лекарственную нагрузку и сохранить или улучшить качество жизни [24]. Разработаны специальные национальные алгоритмы депрескрайбинга ИПП, в частности, в Австралии [25] и Канаде [24]. У австралийских алгоритмов имеются преимущества в плане опыта проведения национальных исследований по данной проблеме, однако канадский алгоритм проработан детальнее. С позиции гериатрии большой интерес представляет австралийский алгоритм, так как он разработан специально для пожилых пациентов.
Согласно канадским алгоритмам депрескрайбинг ИПП может включать в себя прекращение приема препарата (отмену), снижение дозы, а также переход на класс ниже ("шаг ниже"), т.е. замена на блокатор Н2гистаминовых рецепторов [24]:
Доказательной базой для депрескрайбинга ИПП служат 3 систематических обзора. В двух обзорах Cochrane изучали режимы депрескрайбинга ИПП при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [26,27], а в одном обзоре T. Wilsdon и соавт. – возможность де прес крайбинга ИПП у пожилых пациентов (≥65 лет) [28].
В первый систематический обзор Cochrane [26] были включены 6 рандомизированных контролируемых иссле дований [29-34], в которых применяли эзомепразол [32], рабепразол [30,32] или пантопразол [31,33,34]. Изучали режимы приема препаратов по требованию и полной отмены ИПП. Депрес край бинг сопровождался снижением лекарственной нагрузки (первичная конечная точка), которую определяли как количество таблеток ИПП, используемых в течение недели (-3,79, 95% ДИ от -4,73 до -2,84). Вторичными конечными точками были неудовлетворенность терапией и возобновление симптоматики. При депрескрайбинге ИПП неудовлетворенными результатами лечения были 210 на 1000 человек, при постоянном приеме препаратов этой группы – 123 на 1000 (относительный риск [ОР] 1,82; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,26-2,65]). Возобнов ление симптоматики на фоне депрескрайбинга также отмечалось чаще, чем при постоянном лечении – у 157 и 92 на 1000 человек, соответственно (ОР 1,71; 95% ДИ 1,31-2,21). Результаты мета-анализа показали, что при депрескрайбинге ИПП 72,8-83,9% пациентов предположительно будут удовлетворены результатами лечения, а у 79,7-88,0% больных будет достигнуто стойкое купирование симптомов ГЭРБ. Качество доказательств было средним в отношении лекарственной нагрузки и низким в отношении других исходов. Тем не менее, авторы признали депрескрайбинг ИПП потенциально полезным и применимым в клинической практике, несмотря на "синдром рикошета" при отмене ИПП.
Во второй системаческий обзор, выполненных экспертами Cochrane [39], были включены 9 исследований [35-43], в которых оценивали 2 режима депрескрайбинга: переход на поддерживающую дозу и переход на "класс ниже" (блокатор Н2-гис таминовых рецепторов). Первый режим изучали в 5 исследованиях. Рецидивом симптоматики считалось возобновление симптомов, вызывающее изменение нормальной активности в течение 3-7 дней подряд. В этих исследованиях не было выявлено достоверной разницы частоты возобновления симптомов между группами пациентов, принимавших поддерживающие и высокие дозы ИПП (ОР 1,16, 95% ДИ 0,93-1,44). Тем не менее, в 7 исследованиях при использовании поддерживающих доз ИПП было выявлено увеличение риска рецидива эзофагита (ОР 1,54, 95% ДИ 1,25-1,89). Число больных, которых необходимо пролечить, чтобы развился один неблагоприятный исход, составило 13. Качество исследований, в которых оценивали риск развития эзофагита, было расценено как умеренное, но индекс неоднородности оказался высоким (I2 = 48%). Результаты перехода на блокатор Н2-гистаминовых рецепторов и продолжения приема ИПП в полных дозах сравнивали в 3 исследованиях. При переходе на лечение блокатором Н2-гистаминовых рецепторов наблюдалось повышение риска рецидива симптомов (ОР 1,92; 95% ДИ 1,44-2,58) и эзофагита (ОР 3,52; 95% ДИ 1,80-6,87). Число больных, которых необходимо пролечить, чтобы развился один неблагоприятный исход, составило 5 и 3, соответственно. Качество доказательств было умеренным.
Доказательная база депрескрайбинга ИПП у пациентов старших возрастных групп. В систематический обзор T. Wilsdon и соавт. [28] было включено 21 исследование, в котором изучались результаты депрескрайбинга ИПП у пожилых пациентов (≥65 лет). В 6 исследованиях была подтверждена эффективность депрескрайбинга [44-49]. По мнению авторов обзора [28], вмешательство будет эффективным, если объяснить пациенту пользу депрескрайбинга и заинтересовать его. Два крупных исследования, включенных в систематический обзор, проводились в Австралии у ветеранов вооруженных сил, принимавших ИПП в высоких дозах [48,49]. Из первого исследования [48] исключали пациентов, умерших в ходе наблюдения, во втором исследовании критериев исключения не было [49]. В первом исследовании (n=70 688) депрескрайбинг ИПП у пожилых пациентов с ГЭРБ привел к cнижению частоты использования препаратов этой группы на 20,9% (95% ДИ 7,8-33,9%) [48], во втором – снизился тренд на прием ИПП в высоких дозах, а 72% пожилых людей отметили пользу вмешательства [49]. Имелись и случаи отмены ИПП, которые не попали в описание исследований и отражены в обновленных показаниях к депрескрайбингу ИПП в новых Австралийских алгоритмах [25] проекта Veterans' Medicines Advice and Therapeutics Education Services (Veterans' MATES) [50]. Использовались разные стратегии депрескрайбинга ИПП, в том числе переход на прием блокаторов Н2гис таминовых рецепторов [48]. В описаниях исследований отсутствуют данные о сопутствующей лекарственной терапии, например, о частоте приема нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ацетилсалициловую кислоту в низких дозах, что может оказать существенное влияние на результаты.
В трех указанных выше систематических обзорах [35-37] представлены 5 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучались результаты депрескрайбинга ИПП у пожилых пациентов [33,36,4447]. В каждом исследовании показана эффективность депрескрайбинга, как на госпитальном уровне [46,47], так и в первичном звене здравоохранения [33,36,44,45].
Депрескрайбинг у пациентов старших возрастных групп в амбулаторной практике. В рандомизированном контролируемом исследовании OPTI-SCRIPT [44,45] у пациентов основной группы (n=99) проводили полидепрескрайбинг, в том числе ИПП, а больные контрольной группы (n=97) принимали препараты в соответствии со стандартной практикой. Оценивали частоту применения ИПП в каждой группе через 4-6 мес [44] и 12 мес [45]. В основной группе она снизилась через 6 мес с 53,5% до 23,2%, а в контрольной – с 67,0% до 47,4% (отношение шансов 0,30; 95% ДИ 0,14-0,68; p=0,04). У 50% пациентов дозы ИПП были снижены до поддерживающих, у 20% – полностью прекращен прием этих препаратов, 11% больных были переведены на альтернативные схемы лечения (в том числе блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов), и только 20% продолжили прием ИПП в прежних дозах. Достигнутый эффект сохранялся через 12 мес (отношение шансов 0,40; 95% ДИ 0,70–0,94, p=0,04).
В исследование А. Pilotto и соавт. [33] были включены 164 пациента с ГЭРБ, которые в течение 8 недель получали пантопразол 40 мг/сут, а затем в дозе 20 мг/сут в течение еще 6 мес, после чего их переводили на прием плацебо (отмена ИПП) или продолжали лечение пантопразолом в дозе 20 мг/сут в течение 6 мес. При снижении дозы ИПП рецидив симптомов наблюдался только у 9 (5,5%) пациентов, однако после полной отмены препарата симптомы возобновились у 35 (62,5%) из 56 больных. Полученные результаты свидетельствуют о том, что почти у 40% пациентов, имеющих показания к депрексрайбингу, можно полностью отменить ИПП.
В рандомизированном контролируемом исследовании J. Dent и соавт. [36] принимали участие 204 пациента с ГЭРБ в возрасте в среднем 61±13 лет, в том числе 94 больных в возрасте 65-86 лет и 70 пациентов в возрасте 50-64 года. Во время первой открытой фазы исследования все участники принимали омепразол в дозе 20 мг/сут, а во время второй слепой фазы их рандомизировали на три группы: (1) постоянный прием омепразола в дозе 20 мг ежедневно утром (21 из 53 пациентов были в возрасте ≥65 лет), (2) омепразол в дозе 20 мг утром 3 дня (пятница-суббота-воскресенье) в неделю (27 из 55 пациентов были в возрасте ≥65 лет) и (3) ежедневный прием ранитидина по 150 мг 2 раза в день (26 из 51 пациента были в возрасте ≥65 лет). Длительность лечения составляла 12 мес. В конце периода наблюдения доля пациентов, находившихся в состоянии ремиссии, составила в трех группах 89% (95% ДИ 80-98), 32% (95% ДИ 19-46) и 25% (95% ДИ 13-38), соответственно. При анализе результатов этого исследования обращает на себя внимение частое наличие противопоказаний к депрескрайбингу, в том числе пищевода Барретта у 49 пациентов и тяжелого эзофагита класса III и IV по Savary-Miller – у 68 и 58 человек, соответственно. Кроме того, из первой и третьей группы были включены 10 и 3 пациента, соответственно, что могло повлиять на итоги исследования.
Депрескрайбинг у пациентов старших возрастных групп в условиях стационара. В 2 рандомизированных контролируемых исследованиях, проводившихся в условиях стационара, изучали результаты отмены ненадлежаще назначенных ИПП на основании стоплиста FORTA [46,47]. В первом исследовании [46] исходно ИПП получали в основной группе 9 (15,5%) пациентов, в контрольной – 20 (35,7%; p=0,098), при выписке – 0 (0%) и 23 (41,0%) больных, соответственно (p=0,01) [46,47]. Во втором исследовании (n=409) [47] ненадлежаще назначенные ИПП в группе депрескрайбинга получали 45 пациентов, в контрольной – 58, перед выпиской – 21 и 57, соответственно (р<0,0001). У 24 из 45 пациентов с ненадлежаще назначенными ИПП удалось успешно отменить ЛС с применением листа FORTA.
Таким образом, на данный момент доказательная база депрескрайбинга ИПП у пожилых пациентов невелика, особенно для изолированного депрескрайбинга ИПП. Требуется проведение новых исследований, в которых критерии включения пациентов должны соответствовать показаниям к депрескрайбингу согласно разработанным алгоритмам. Однако имеющиеся литературные данные позволяют экстраполировать существующие алгоритмы [30,31] на пациентов пожилого и старческого возраста.
Cогласно имеющимся алгоритмам депрескрайбинга ИПП через 4, 12, 24 и 48 недель рекомендуется оценивать рецидив следующих симптомов – изжога, боль в эпигастрии, диспепсия, регургитация [24,25]. В указанные сроки эффективность депрескрайбинга определяли в клинических исследованиях [24,29-34].
В случае стойкого рецидива указанных симптомов, которые сохраняются в течение 3-7 дней подряд, следует возобновить прием ИПП в прежней дозе [24]. В этом случае целесообразно также исключить наличие хеликобактерной инфекции и провести ее эрадикацию при необходимости. Если перечисленные симптомы возникают редко, то для их купирования можно использовать безрецептурные антациды или ИПП "по требованию" [24]. Частота и/или выраженность симптомов ГЭРБ могут также уменьшиться под действием некоторых немедикаментозных мер, таких как снижение массы тела, последний прием пищи по крайней мере за 2-3 часа до сна, приподнятый головной конец кровати [51]. Следует также исключить из рациона продукты, способствующие повышению кислотности желудочного сока и/или снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера [52].
Избыточное (необоснованное) использование ЛС, в том числе ИПП, признано ключевой причиной полипрагмазии и оказывает негативное влияние на состояние здоровья людей старшего возраста. Литературные данные свидетельствуют о том, что ИПП могут быть безопасно отменены у части пациентов. В настоящее время готовится российский протокол по депрескрайбингу ИПП, первый в серии рекомендаций, целью которых является помощь практикующим врачам в принятии решения о прекращении приема ряда ЛС. Внедрение подобных протоколов в практическое здравоохранение будет способствовать принятию лечащим врачом взвешенного решения о возможности отмены некоторых лекарственных препаратов и потенциально снизит негативный эффект полипрагмазии.