Математико-статистическая оценка влияния монтелукаста на клиническую эффективность противоастматической терапии у детей
Проведение математико-статистической оценки клинической эффективности противо-астматической терапии у детей при добавлении антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста.
В ретроспективном исследовании анализировали истории болезни608 пациентов с бронхиальной астмой (БА), госпитализированных в 2014-2015 гг.Определяли абсолютную эффективность лечения в экспонируемой и неэкспонируемой группах, атрибутивную эффективность,относительную эффективность, популяционную атрибутивную эффективность, а также стандартные ошибки и доверительные интервалы для каждого вида эффективности. Экспонируемой считали группу пациентов,которые получали монтелукаст в составе противоастматической терапии. В основе математико-статистической оценки лежит концепция факторов риска.
Абсолютная эффективность в экспонированной и неэкспонированной группах составила 91,85% (95% доверительный интервал [ДИ] 90,15-93,55) и 74,85% (95% ДИ72,49-77,21), соответственно, атрибутивная эффективность – 17,00% (95% ДИ 10,91-23,09), относительная эффективность – 1,23(95% ДИ 0,21-2,24), популяционная атрибутивная эффективность – 7,55% (95% ДИ 2,49-12,61).
В проведенном ретроспектив-ном исследовании отмечено повышение клинической эффективности противоастматической терапии при добавлении монтелукаста.
Бронхиальная астма (БА) у детей относится к числу распространенных аллергических болезней. За последние годы во всем мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к увеличению заболеваемости детей БА и ее более тяжелому течению. Стремительно растет число детей, страдающих БА с раннего возраста [1-3]. Суще ственный прогресс в лечении БА был достигнут после внедрения базисной (контролирующей) терапии, воздействующей на хронический аллергический воспалительный процесс в бронхах и тем самым уменьшающей вероятность развития бронхообструкции и формирования необратимой структурной перестройки стенки бронха. К средствам базисной терапии относятся ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и системные глюкокортикостероиды (ГКС), длительно действующие М-холинолитики, антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР), длительно действующие β2-агонисты (ДДБА) в комбинации с ИГКС, кромоны (кромоглициевая кислота, недокромил натрия), пролонгированные теофиллины, моноклональные антитела к IgE [4,5]. Лечение больных тяжелой, рефрактерной к терапии БА представляет серьезную проблему. Больные БА тяжелого течения нуждаются в высоких дозах комбинированных препаратов (ИГКС и ДДБА), а при их неэффективности – в назначении системных ГКС [6].
В последнее время большое внимание уделяется использованию АЛР в терапии БА. Предлагается их применение как альтернативы гормональной терапии [7-9]. В клинических исследованиях показана высокая клиническая эффективность АЛР в лечении БА у детей [10,11]. Добавление АЛР приводило к повышению эффективности терапии при любой степени тяжести БА у детей всех возрастных групп [12]. Имеются исследования, демонстрирующие преимущество монтелукаста перед плацебо при вызванной физической нагрузкой бронхоконстрикции у детей [13]. Однако по данным систематизированного обзора литературы, монтелукаст по эффективности в профилактике обострений БА у детей уступал ИГКС [14]. В руководстве Итальянского общества педиатров не рекомендуется добавление монтелукаста к стандартной терапии обострения БА [15]. Данное утверждение основано на результатах обзора Cochrane, в котором не было обнаружено статистически значимого снижения риска госпитализации при применении перорального монтелукаста в дополнение к стандартной терапии [16]. Также это утверждение подтверждено некоторыми последними исследованиями [17].
Целью данного исследования было проведение математико-статистической оценки клинической эффективности противоастматической терапии у детей при добавлении монтелукаста.
Материал и методы
Ретроспективно анализировали истории болезни пациентов с БА, госпитализированных в стационар г. Нижнего Новгорода в 2014-2015 гг. Первую группу (экспонируемую) составили пациенты, в схемы терапии которых был добавлен монтелукаст, вторую группу (неэкспонируемую) – пациенты, которые не получали этот препарат. Положи тель ным клиническим эффектом считали улучшение состояния (при выписке) при применении изначально назначенной схемы лечения без увеличения дозировок или кратности введения лекарственных препаратов и без добавления новых лекарственных препаратов (таких как эуфиллин, системные ГКС и др.) к назначенной противоастматической терапии.
Определяли абсолютную эффективность терапии в двух группах, атрибутивную эффективность, относительную эффективность, популяционную атрибутивную эффективность, а также стандартные ошибки и 95% доверительный интервал для каждого вида эффективности. В основе математико-статистической оценки лежит концепция факторов риска [18].
Результаты
В исследование были включены результаты фармакотерапии 608 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет, госпитализированных в стационар по поводу обострения БА. Средний возраст пациентов в 2014 г. составил 9,08±4,52 лет, в 2015 г. – 8,90±4,24 лет. Количество мальчиков, госпитализированных в анализируемый период, превысило количество девочек в 2,5 раза (71,4% и 28,6%, соответственно). В качестве базисной противоастматической терапии в стационаре в анализируемом периоде использовали следующие лекарственные препараты и их комбинации: 1) ИГКС в качестве монотерапии; 2) комбинацию ИГКС, коротко действующего антихолинергического препарата (КДАХ) и коротко действующего β2-агониста (КДБА); 3) комбинацию ИГКС и ДДБА; 4) комбинацию ИГКС и АЛР; 5) комбинацию ИГКС, ДДБА и АЛР; 6) комбинацию ИГКС, КДАХ, КДБА и АЛР; 7) комбинацию КДБА, КДАХ и АЛР (табл. 1). Для каждой схемы терапии определяли абсолютное количество положительных и отрицательных клинических исходов (табл. 2).
| Схема терапии | Частота назначения,% | Препараты | % |
|---|---|---|---|
| ИГКС | 29,93 | Флутиказона пропионат | 36,31 |
| Будесонид | 63,69 | ||
| Комбинация ИГКС, КДАХ и КДБА | 11,37 | Будесонид/ипратропия бромид/фенотерола гидробромид | 100 |
| Комбинация ИГКС и ДДБА | 14,55 | Формотерол/будесонид | 49,43 |
| Салметерол/флутиказона пропионат | 50,57 | ||
| Комбинация ИГКС и АЛР | 15,22 | Будесонид/монтелукаст | 100 |
| Комбинация ИГКС, ДДБА и АЛР | 11,04 | Формотерол/будесонид/монтелукаст | 51,52 |
| Салметерол/флутиказона пропионат/монтелукаст | 48,48 | ||
| Комбинация ИГКС, КДБА, КДАХ и АЛР | 11,37 | Будесонид/ипратропия бромид/фенотерола гидробромид/монтелукас | 100 |
| Комбинация КДБА, КДАХ и АЛР | 6,52 | Ипратропия бромид/фенотерола гидробромид/монтелукаст | 100 |
Первым этапом анализа статистической зависимости между эффективностью и наличием монтелукаста в составе противоастматической терапии у детей было построение таблицы сопряженности (табл. 3), после чего была сформулирована гипотеза: введение монтелукаста в схему противоастматической терапии увеличивает количество положительных клинических исходов при БА, не требуя замены, увеличения дозировки или добавления новых лекарственных препаратов. Абсо лютная эффективность (частота ответа на лечение в процентах по отношению к общему числа пациентов в группе) противоастматической терапии в экспонируемой и неэкспонируемой группах составила 91,85% (95% доверительный интервал [ДИ] 90,15-93,55) и 74,85% (95% ДИ 72,49-77,21), соответственно. Чтобы оценить вклад добавления монтелукаста в улучшение результатов лечения, рассчитывали атрибутивную эффективность, или разницу абсолютной эффективности в двух группах. Атрибутивная эффективность составила 17,00% (95% ДИ 10,91-23,09). Рассчитанные дове рительные интервалы не включали в себя 0 или отри цательные значения, поэтому могут считаться статистически значимыми. Относительная эффективность, т.е. отношение абсолютной эффективности в двух группах, равнялась 1,23 (95% ДИ 0,21-2,24) и свидетельствовала о том, что добавление монтелукаста к стандартной терапии повышает ее эффективность. Однако значения 95% ДИ не позволяют говорить о состоятельности гипотезы об однозначном увеличении клинической эффективности с математико-статистической точки зрения.
| Схема терапии | Число полож. клинических исходов | Число отр. клинических исходов |
|---|---|---|
| ИГКС | 122 | 60 |
| ИГКС + КДАХ + КДБА | 55 | 14 |
| ИГКС + ДДБА | 78 | 10 |
| ИГКС + АЛР | 35 | 4 |
| ИГКС + ДДБА + АЛР | 84 | 7 |
| ИГКС + КДБА + КДАХ + АЛР | 64 | 4 |
| КДБА + КДАХ + АЛР | 63 | 5 |
Популяционная атрибутивная эффективность – это абсолютная разница отношения числа положительных исходов и числа пациентов во всей выборке и отношения числа положительных исходов и числа пациентов в неэкспонированной группе. Этот показатель, в отличие от атрибутивной эффективности, характеризует популяционную составляющую эффективности и зависит от того, насколько широко применяется монтелукаст в данной популяции. Популяционная атрибутивная эффективность составила 7,55% (95% ДИ 2,49-12,61). Таким образом, использование монтелукаста в составе противоастматической терапии приводит к увеличению клинической эффективности во всей популяции на 7,55%.
| Монтелукаст в составе противоастматической терапии | Клинический эффект | Всего | |
|---|---|---|---|
| Да | Нет | ||
| Есть | 248 | 22 | 270 |
| Нет | 253 | 85 | 338 |
| Всего | 501 | 107 | 608 |
Обсуждение
Методология оценки клинической эффективности основывается на статистических показателях (средняя, ошибка средней, ДИ), которые, в свою очередь, базируются на теории вероятности. Данная методология нашла отражение в оценке влияния рисков. Поэтому, рассчитывая те или иные объекты воздействия на изучаемую систему, следует говорить не об абсолютной (точной) зависимости исхода от фактора, а о степени вероятности данной зависимости. Зависимость исхода от воздействующего фактора может быть резко выраженной, и в этом случае статистически достоверная вероятность подобной зависимости обнаруживается в достаточно небольших выборках. Если же зависимость исхода от воздействия фактора имеется, но слабо выражена, то для обнаружения статистически достоверной ее вероятности необходимы большие по объему выборки, порой, даже в пределах популяции (например, население конкретного региона).
Методы атрибутивной статистики (определение абсолютной, атрибутивной, относительной и популяционной атрибутивной эффективности) впервые предложены для оценки клинической эффективности фармакотерапии в условиях реальной клинической практики. Данная методика определения эффективности может быть полезна для организаторов здравоохранения клинических фармакологов, принимающих участие в создании Формуляра как для конкретной медицинской организации, так и для региона в целом. Методика позволяет, зная вероятности эффективности, планировать лекарственное обеспечение, избегая неопределенности в управлении закупками и поставками лекарственных препаратов. Использование математических методов при анализе клинической эффективности дает возможность избежать элементов субъективной оценки фармакотерапии. Зачастую цифровые показатели клинической эффективности, такие как отношение рисков, отношение шансов, рассчи тываются специалистами только в клинических ис следованиях. Методы атрибутивной статистики, представленные в статье, позволяют оценивать зависимость клинической эффективности лечения от включения того или иного препарата в схемы терапии, что не всегда возможно оценить в ходе клинических исследований, так как нельзя протестировать все комбинации лекарственных препаратов, используемых в клинической практике.
Использование методов математической и прикладной статистики, а также компьютерных технологий является в настоящее время закономерным требованием качественного развития системы здравоохранения в плане оптимизации технологий здравоохранения.
Заключение
Добавление монтелукаста к схеме противоастматической терапии увеличивает вероятность наступления положительного клинического исхода на 17,00%, а во всей популяции на 7,55%. Также установлено, что использование монтелукаста приводит к увеличению клинической эффективности в 1,23 раза. В исследуемой выборке отчетливо показано увеличение клинической эффективности схем терапии при включении в них монтелукаста.
Используемые источники
- Зайцева О.В, Муртазаева О.А. Бронхиальная астма у детей: современныеаспекты терапии. Вопросы современной педиатрии 2011;10(6):148–56[Zaiceva OV, Murtazaeva OA. Bronchial asthma in children: modern aspects oftherapy. Questions of modern pediatrics. Voprosi sovremennoi pediatrii 2011;10(6):148–56 (In Russ.)].
- Шаравии А.О, Смирнова С.В. Микоплазмоз, хламидиоз и бронхиальнаяастма с позиций этногенеза. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН 2012;3:222-5[Sharavii AO, Smirnova SV. Mycoplasmosis, chlamydia and bronchial asthmafrom the standpoint of ethnogenesis. Byulleten VSNC SO RAMN 2012;3:222-5(In Russ.)].
- Хелимская И.В., Алексеенко С.А. Бронхиальная астма и аллергическаяпатология — два звена единого процесса. Дневник казанской медицинскойшколы 2013;1:40-2 [Helimskaya IV, Alekseenko SA. Bronchial asthma and aller-gic pathology are two links of a single process. Dnevnik kazanskoi medicinskoishkoli 2013;1:40-2 (In Russ.)].
- Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2016.www.ginasthma.com
- Зайцева О.В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей.Медицинский совет 2013;1:34-41 [Zaiceva OV. Bronchial asthma and respirato-ry infections in children. Medicinskii sovet 2013;1:34-41(In Russ.)].
- Ciółkowski J, Mazurek H, Hydzik P, Stasiowska B. Inflammatory markers asexacerbation risk factors after asthma therapy switch from inhaled steroids tomontelukast. Pulm Pharmacol Ther 2016;39:7-13.
- Hon KL, Leung TF, Leung AK. Clinical effectiveness and safety of montelukastin asthma. What are the conclusions from clinical trials and meta-analyses? DrugDes Devel Ther 2014;8:839-50.
- Шапорова Н., Трофимов В., Марченко В. Бронхиальная астма тяжелоготечения. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2013;4:3-6. [ShaporovaN, Trofimov V, Marchenko V. Bronchial asthma severe course. Atmosfera. Pulmonologiya i allergologiya 2013;4:3-6 (In Russ.)].
- Березовский А.С., Незабудкин С.Н., Антонова Т.И., Незабудкина А.С.Место антагониста лейкотриеновых рецепторов (монтелукаста) в терапииперсистирующей астмы легкого течения. РМЖ 2010;24:14-50. [BerezovskiiAS, Nezabudkin SN, Antonova TI, Nezabudkina AS. Place of leukotriene recep-tor antagonist (montelukast) in the treatment of persistent asthma. RMJ2010;24:14-50 (In Russ.)].
- Stelmach I, Ożarek-Hanc A, Zaczeniuk M, et al. Do children with stable asthmabenefit from addition of montelukast to inhaled corticosteroids: randomized,placebo controlled trial. Pulm Pharmacol Ther 2015;31:42-8.
- Герасимова Н.Г., Горбатов В.А., Чашина Т.Е. Применение Сингуляра вбазисной терапии бронхиальной астмы у детей. Детская больница 2012;2:56-8 [Gerasimova NG, Gorbatov VA, Chashina TE. Use of Singular in basic therapyof bronchial asthma in children. Detskaya bolnica 2012;2:56-8 (In Russ.)].
- Балаболкин И.И., Лукина О.Ф., Гончарова Н.В. Эффективность леченияаколатом при бронхиальной астме у детей. Пульмонология 1998;3:29–33[Balabolkin II, Lukina OF, Goncharova NV. The effectiveness of acolat treatmentin children with bronchial asthma. Pulmonologiya 1998;3:29–33 (In Russ.)].
- Joos S, Miksch A, Szecsenyi J, et al. Montelukast as add-on therapy to inhaledcorticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: a systematic review.Thorax 2008;63(5):453-62.
- Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. The role of inhaled corticosteroids and mon-telukast in children with mild-moderate asthma: results of a systematic review withmeta-analysis. Arch Dis Child 2010; 95(5):365-70.
- Indinnimeo L, Chiappini Е, Miraglia M, et al. Guideline on management of theacute asthma attack in children by Italian Society of Pediatrics. Ital J Pediatrics2018:44-46.
- Watts K, Chavasse RJ. Leukotriene receptor antagonists in addition to usual carefor acute asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012;5.
- Wang X, Zhou J, Zhao X, Yi X. Montelukast treatment of acute asthma exacer-bations in children aged 2 to 5 years: a randomized, double-blind, placebo-con-trolled trial. Pediatr Emerg Care 2018;34(3):160–4.
- Максимов С.А., Зинчук С.Ф., Давыдова Е.А, Зинчук В.Г. Методическиерекомендации Кемерово: КемГМА, 2010; 32 с. [Maksimov SA, Zinchuk SF,Davydova EA, Zinchuk VG. Kem GMA, 2010;32 p. (In Ru