Подбор антиагрегантной/антикоагулянтной терапии пациентам с фибрилляцией предсердий после острого коронарного синдрома

ПОАК у пациентов с коронарной болезнью сердца без фибрилляции предсердий

В последние годы были проведены несколько крупных плацебо-контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность присоединения ПОАК к терапии антиагрегантами у пациентов с ОКС, не страдающих ФП. Два исследования – АPPRAISE-2 и RE-DEEM – не подтвердили пользу апиксабана и дабигатрана, соответственно, у таких пациентов [2,3], в то время как в исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51, в которое были включены 15 526 больных с ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST, лечение ривароксабаном в дозе 2,5 мг два раза в сутки было относительно безопасным и привело к достоверному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (на 16%, р=0,008), прежде всего за счет сердечно-сосудистой смертности (на 20%, р=0,04) и инфаркта миокарда (на 15%, р=0,047) [4]. На основании результатов этого исследования применение ривароксабана в низкой дозе (2,5 мг два раза в сутки) у пациентов с ОКС без ФП было одобрено в разных странах.

Еще в одном крупном контролируемом исследовании COMPASS эффективность ривароксабана изу ча лась у 27 395 пациентов с хронической ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий без ФП [5]. В этом исследовании сравнивали три схемы антитромботической терапии: ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки + аспирин 100 мг один раз в сутки, только ривароксабан 5 мг два раза в сутки или только аспирин 100 мг один раз в сутки. Комби нированная терапия двумя антитромботическими препаратами по сравнению с монотерапией аспирином привела к достоверному снижению риска инсульта, сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда на 24%. Благоприятный эффект ривароксабана в комбинации с аспирином определялся в основном значительным снижением риска развития инсульта на 42% и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 22%.

Таким образом, результаты исследований ATLAS ACS 2-TIMI 51 и COMPASS подтвердили эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 2,5 мг два раза в сутки в комбинации с антиагрегантами в профилактике сердечно-сосудистых исходов у пациентов как с ОКС, так и хронической ишемической болезнью сердца. Необходимо подчеркнуть, что полученные данные НЕЛЬЗЯ экстраполировать на пациентов с ФП, так как в обоих исследованиях доза ривароксабана была низкой и недостаточной для профилактики системных эмболий (при ФП зарегистрированная доза ривароксабана составляет 20 мг один раз в сутки или 15 мг один раз в сутки при низком клиренсе креатинина). Если ОКС сочетается с ФП, то именно аритмия диктует выбор антитромботической терапии, обязательно включающей в себя антикоагулянт, и его дозу.

Эпидемиология фибрилляции предсердий при остром коронарном синдроме

Основным фактором риска развития как сердечнососудистых заболеваний в целом, включая ОКС, так и ФП является пожилой возраст, поэтому неудивительно, что они часто сочетаются друг с другом. Например, в российском регистре РЕКОРД-3 эта аритмия была выявлена у 227 (12,3%) из 2248 пациентов с ОКС [6]. В целом ФП встречается у 6-21% больных с ОКС и ассоциируется со значительным ухудшением прогноза, в том числе увеличением риска ишемического инсульта, госпитальной летальности и смертности в отдаленном периоде [7]. В недавно опубликованном исследовании частота ФП более чем у 8700 пациентов с ОКС составила 12,4% [8]. Наличие ФП сопровождалось двукратным увеличением риска смерти во время госпитализации (10,2% против 4,4% у пациентов без ФП; p<0,01) и развития инсульта в течение около 4 лет после выписки (7,8% и 3,3%, соответственно; p<0,01). Сходные данные были получены в исследовании GUSTO-I, в котором более чем у 40000 больных острым инфарктом миокарда частота инсульта во время госпитализации составила 3,1% при наличии ФП и 1,3% при ее отсутствии (р<0,0001) [9]. В исследовании OPTIMAAL риск инсульта в течение первых 30 дней после инфаркта миокарда у больных с впервые выявленной ФП был повышен в 14,6 раза (р<0,001), а после выписки из стационара – в 2,8 раза (p<0,001) [10].

ФП может как предшествовать развитию ОКС, так и осложнить его течение. G. Batra и соавт. сопоставили прогностическое значение впервые развившейся ФП, в том числе преходящей, и ФП, имевшейся до госпитализации, более чем у 155 000 пациентов с острым инфарктом миокарда, включенных в шведские регистры [11]. ФП была выявлена у 24 023 (15,5%) больных. Частота сердечно-сосудистых исходов (смерть от любых причин, инфаркт миокарда или ишемический инсульт) в течение 90 дней после госпитализации у пациентов с любым типом ФП или синусовым ритмом составила 90,9 и 45,2 на 100 пациенто-лет, соответственно (скорректированное отношение рисков 1,28; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,19-1,37), и существенно не отличалась у больных с разными вариантами аритмии. В наибольшей степени увеличился риск ишемического инсульта (2,29, 95% ДИ 1,92-2,74). Увеличение риска сердечно-сосудистых исходов, ассоциированное с ФП, было сопоставимым у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST.

C. Siu и соавт. оценивали клинические исходы преходящей ФП, которая наблюдалась во время госпитализации у 59 (13,7%) из 431 пациента с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, не сопровождавшимся нарушением функции сердца [12]. В течение 1 года частота инсульта у больных, перенесших и не пере несших ФП во время госпитализации, составила 10,2% и 1,8%, соответственно (p<0,01). Необходимо отметить, что у каждого пятого пациента с преходящей ФП было отмечено развитие повторных эпизодов аритмии после выписки из стационара.

По данным мета-анализа 14 исследований более чем у 292 000 пациентов с ОКС, впервые развившаяся ФП ассоциировалась с достоверным увеличением риска ишемического инсульта (относительный риск 2,84, 95% ДИ 1,91-4,23), особенно у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ (4,01, 95% ДИ 2,61-6,18) [13]. Сходное увеличение риска развития ишемического инсульта было выявлено у больных с преходящей ФП, впервые развившейся на фоне ОКС (3,05, 95% ДИ 1,635,70). Связь между впервые развившейся ФП и ишемическим инсультом была подтверждена при анализе чувствительности, который проводился с поправкой на известные факторы риска, входящие в шкалу CHA2DS2VASc (2,32, 95% ДИ 1,53-3,52).

Таким образом, в случае развития ФП в острую фазу инфаркта миокарда (de novo) необходимо обсуждать целесообразность назначения пероральных антикоагулянтов [14]. Как и в других случаях, решение следует принимать на основании величины индекса CHA2DS2VASc. Восстановление синусового ритма перед выпиской не должно служить основанием для отказа от антикоагуляции, учитывая повышенный риск развития рецидивов ФП и ишемического инсульта у таких пациентов.

Показания к лечению ПОАК у пациентов с ОКС и фибрилляцией предсердий

В современных рекомендациях по ведению пациентов с неклапанной ФП необходимость в антикоагуляции предлагается определять на основании индекса CHA2DS2-VASc, величина которого зависит от возраста, пола и наличия других факторов риска ишемического инсульта и системных тромбоэмболий, в том числе инсульта в анамнезе, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарного диабета и др. Пос тоянная антикоагулянтная терапия обоснована, если величина индекса составляет по крайней мере 2 балла у мужчин и 3 балла у женщин (так как женский пол сам по себе относят к факторам риска развития инсульта), хотя антикоагуляция возможна и при наличии только одного фактора риска тромбоэмболических осложнений [1,15]. При этом не следует учитывать форму ФП (пароксизмальная, персистирующая или постоянная), выраженность симптомов или частоту приступов аритмии [16].

Одним из компонентов индекса CHA2DS2-VASc является поражение сосудов (1 балл), которое включает в себя ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или бляшку в аорте. Таким образом, значение индекса CHA2DS2VASc у мужчины или женщины с ОКС составляет по крайней мере 1 или 2, соответственно. Однако у большинства пациентов с ОКС имеются дополнительные факторы риска ишемического инсульта, поэтому индекс CHA2DS2-VASc, как правило, превышает 1-2. Например, в российском регистре РЕКОРД-3 (n=2248) средний возраст пациентов с ОКС составил 64,1±11,9 лет, доля пациентов старше 75 лет – 22,9%, частота хронической сердечной недостаточности – 48,0%, са хар ного диабета – 18,3%, инсульта/транзиторной ише мической атаки в анамнезе – 6,5% [6]. Соответственно, в случае развития ФП антикоагуляция необходима подавляющему большинству (если не всем) пациентам с ОКС.

Применение ПОАК у пациентов с ОКС и фибрилляцией предсердий

Двойная антитромбоцитарная терапия (аспирином в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором) необходима для профилактики тромботических осложнений, в частности тромбоза стента, после ОКС и/или стентирования коронарных артерий, однако она недостаточно эффективна в профилактике ишемического инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП. В то же время применение одних антикоагулянтов для снижения риска атеротромботических осложнений считают нецелесообразным, особенно в острой ситуации, что определяет необходимость в комбинированной терапии антиагрегантами и ПОАК. Одновременное лечение двумя или тремя антитромботическими препаратами неизбежно приводит к увеличению риска кровотечений, поэтому в клинической практике длительность комбинированной терапии, особенно тройной, следует по возможности ограничивать, чтобы обеспечить необходимый баланс между эффективностью и безопасностью лечения.

Тактика антитромботической терапии у пациентов с ОКС и ФП была недавно рассмотрена в практическом руководстве Европейской ассоциации аритмологов [17]. Авторы выделили три возможных сценария: (1) ОКС у пациента с ФП, получающего антикоагулянты; (2) ФП у пациента, перенесшего ОКС менее 1 года назад; (3) ФП у пациента, перенесшего ОКС более 1 года назад.

ОКС у пациента с ФП, получающего антикоагулянты. При поступлении всем пациентам с ОКС назначают аспирин в дозе 75-100 мг/сут (лечение начинают с нагрузочной дозы 150-300 мг) в сочетании с блокатором P2Y12 рецепторов, в то время как ПОАК на время отменяют, если планируется чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ЧКВ) или тромболизис [17]. Тактика антитромботической терапии в зависимости от стратегии лечения ОКС изображена на рис. 1. Прием ПОАК следует возобновить после стабилизации состояния пациентов (т.е. при отсутствии рецидивирующей ишемии миокарда и необходимости в инвазивных вмешательствах) и прекращения парентерального введения антикоагулянтов. Тип (два или три антитромботических препарата) и длительность дальнейшей антитромботической терапии подбирают индивидуально с учетом риска атеротромботических осложнений и кровотечений. К факторам риска ишемических осложнений, связанных со стентированием, относят тромбоз стента в анамнезе на фоне адекватной антитромбоцитарной терапии, стентирование последней проходимой коронарной артерии, диффузное многососудистое поражение, особенно у больных сахарным диабетом, хроническую болезнь почек, имплантацию трех стентов, восстановление проходимости по крайней мере трех стенозов, имплантацию двух стентов в области бифуркации, общую длину стента более 60 мм, вмешательство при хронической полной окклюзии коронарной артерии [18].

В рекомендациях Европейского общества кардиологов пациентам с ОКС и ФП, перенесшим стентирование коронарной артерии, предлагается проводить тройную антитромботическую терапию пероральным антикоагулянтом, аспирином и клопидогрелом в течение от 1 до 6 мес с последующим переходом на лечение двумя препаратами – пероральным антикоагулянтом и антиагрегантом [1]. Длительность тройной антитромботической терапии следует сводить к минимуму, особенно при высокой угрозе кровотечения. Через 12 мес целесообразно отменить антиагрегант и продолжить лечение только пероральным антикоагулянтом. Если стентирование не проводилось, то в течение первых 12 мес проводят двойную антитромботическую терапию пероральным антикоагулянтом и антигрегантом (аспирином или клопидогрелом), а затем продолжают только антикоагулянтную терапию [1]. В рамках тройной антитромботической терапии следует избегать применения тикагрелора или прасугрела за исключением тех случаев, когда имеются четкие показания к их применению (например, тромбоз стента на фоне приема аспирина и клопидогрела). Возможность применения тикагрелора или прасугрела для двойной антитромботической терапии, т.е. в комбинации с антикоагулянтом, в рекомендациях Европейского общества кардиологов не обсуждается. Тем не менее, в рекомендациях Евро пейской ассоциации аритмологов указано, что тикагрелор можно применять в комбинации с ПОАК для двойной антитромботической терапии в определенных клинических ситуациях, например, у пациентов с высоким риском атеротромботических осложнений или тромбозом стента [17]. Всем пациентам рекомендуется назначать ингибиторы протонной помпы.

Доводом в пользу более широкого применения двойной антитромботической терапии после стентирования коронарной артерии у пациентов с ОКС служат недавно опубликованные результаты исследований PIONEER AF-PCI and RE-DUAL PCI [19]. В исследование PIONEER AF-PCI были включены 2124 больных с неклапанной ФП, которым было выполнено стентирование коронарной артерии [20]. Примерно в половине случае показанием к вмешательству был ОКС. Пациенты были рандомизированы на три группы и получали ривароксабан в дозе 15 мг один раз в день (сниженная доза по сравнению со стандартной дозой 20 мг) + ингибитор P2Y12 (преимущественно клопидогрел) в течение 12 мес, ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день (эта доза зарегистрирована у больных с острым коронарным синдромом без ФП) + два антитромбоцитарных препарата или стандартную терапию антагонистом витамина К и двумя антитромбоцитарными препаратами. Лечение ривароксабаном в сочетании с одним или двумя антитромбоцитарными препаратами сопровождалось достоверным снижением риска развития клинически значимых кровотечением на 41% и 37%, соответственно, по сравнению со стандартной терапией. Суммарная частота смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда и инсульта была сопоставимой в трех группах, как и частота тромбоза стента (рис. 2). Таким образом, применение ривароксабана в дозе 15 мг один раз в день (у пациентов с нарушенной функцией почек дозу снижали до 10 мг один раз в сутки) в сочетании с кло пидогрелом по эффективности в профилактике неблагоприятных исходов не уступало тройной антитромботической терапии у пациентов с ФП, перенесших стентирование коронарной артерии, но имело значительное преимущество по безопасности.

Сходные данные были получены в исследовании REDUAL PCI, в котором у 2725 больных с ФП, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях, сравнивали дабигатран в дозах 110 или 150 мг два раза в день с комбинации с ингибитором P2Y12 (клопидогрелом или тикагрелором) и тройную антитромботическую терапию [21]. В течение в среднем 14 мес частота больших и клинически значимых небольших кровотечений была самой низкой при применении дабигатрана в дозе 110 мг два раза в день в сочетании с одним ингибитором P2Y12. При этом суммарная частота тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия), смерти или незапланированной реваскуляризации достоверно не отличалась у больных, получавших двойную или тройную антитромботическую терапию. В рекомендациях ESC 2018 года указано, что в комбинации с аспирином или клопидогрелем дабигатран может использоваться в дозе 150 мг два раза в день, а не 110 мг два раза в день, так как в исследовании RE-DUAL PCI была отмечена тенденция к увеличению риска тромбоэмболических событий (инфаркт миокарда, тромбоз стента, тромбоэмболические осложнения или смерть) на фоне двойной терапии дабигатраном в дозе 110 мг два раза в день [18]. В настоящее время проводятся исследования AUGUSTUS и ENTRUST-PCI, в которых изучаются два других ПОАК – апиксабан и эдоксабан* – у пациентов с ФП, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях.

Во всех рекомендациях отмечается, что через 12 месяцев у большинства пациентов, перенесших ОКС ± стентирование коронарных артерий, следует прекратить прием антиагрегантов и продолжать лечение только ПОАК, так как при стабильном течении коронарной болезни сердца комбинированная антитромботическая терапия не приводит к улучшению исходов, но сопровождается повышенным риском кровотечений. G. Patti и соавт. на основании регистров PREFER in AF и PREFER in AF PROLONGATON сопоставили результаты монотерапии антикоагулянтом и комбинированной терапии антикоагулянтом и антиагрегантом у 1058 пациентов с ФП, перенесших ОКС или стентирование коронарной артерии более 1 года назад [22]. Через 1 год частота комбинированной конечной точки, включавшей в себя ОКС и большое кровотечение, была значительно выше у пациентов, получавших антикоагулянт в комбинации с антитромбоцитарными препаратами (7,9 и 4,2 на 100 пациентов в год, соответственно; скорректированно отношение рисков 1,84, 95% ДИ 1,01-3, 37, p=0,048). Выявленная разница была связана с увеличением частоты больших кровотечений (отношение рисков 2,28, 95% ДИ 1,00-5,19). Необходимо отметить, что если пациент получал двойную антитромботическую терапию ривароксабаном в сниженной дозе 15 мг один раз в сутки (или 10 мг при наличии хронической болезни почек) в комбинации с клопидогрелом, то после отмены последнего дозу ПОАК следует увеличить до стандартной дозы 20 мг один раз в сутки или 15 мг у пациентов с клиренсом креатинина 15-49 мл/мин.

Последние рекомендации Европейского общества кардиологов по длительности антиагрегантной терапии у пациентов, нуждающихся в лечении пероральными антикоагулянтами, приведены в табл. 1 [18].

ФП у пациента, перенесшего ОКС менее 1 года назад. У пациентов с ОКС, не нуждающихся в приеме перорального антикоагулянта, двойную антитромбоцитарную терапию рекомендуется продолжать в течение 1 года или более длительно при высокой угрозе ишемических осложнений. Однако у пациентов с высоким риском кровотечений длительность двойной антитромбоцитарной терапии может быть сокращена до 3-6 мес. Если в течение первого года после ОКС ± стентирования коронарной артерии развивается ФП, то пациенту следует назначить ПОАК. Необходимость в про должении антитромбоцитарной терапии оценивают индивидуально с учетом срока, прошедшего после коронарного события, риска ишемических осложнений и кровотечений [17].

ФП у пациента, перенесшего ОКС более 1 года назад. Как указано выше, у пациентов с ФП и стабильным течением коронарной болезни сердца обоснована монотерапия пероральным антикоагулянтом. Соответ ственно, в случае развития ФП у пациента, перенесшего ОКС ± стентирование коронарной артерии более одного года назад, следует отменить антиагрегант и назначить ПОАК или продолжить монотерапию ПОАК.

Заключение

У больных с ОКС даже преходящая ФП в остром периоде приводит к значительному увеличению риска ишемического инсульта как во время госпитализации, так и в отдаленном периоде. У большинства пациентов с ОКС помимо коронарного события имеются и другие факторы риска ишемического инсульта, входящие в шкалу CHA2DS2-VASc, которые обосновывают длительную терапию антикоагулянтами. В течение первых 12 мес после ОКС ± стентирования коронарной артерии ПОАК целесообразно применять в комбинации с одним или двумя антиагрегантами. При этом длительность тройной антитромботической терапии не должна превышать 6 мес, особенно при высоком риске геморрагических осложнений. У большинства пациентов ее длительность может быть сокращена до 1 мес. Резуль таты клинических исследований свидетельствуют о том, что двойная антитромботическая терапия, например, ривароксабаном в сниженной дозе 15 мг один раз в сутки в комбинации с клопидогрелом 75 мг/сут, по эффективности не уступает тройной антитромботической терапии, но значительно реже вызывает кровотечения. Возможный алгоритм антитромботической терапии после ОКС у пациентов с ФП изображен на рис. 3. Следует отметить, что тактику антитромботической терапии в течение первого года после ОКС следует выбирать индивидуально с учетом риска ишемических осложнений, в частности тромбоза стента, и геморрагических осложнений.