Расшифровка механизмов развития, расширение возможностей диагностики и разработка новых методов лечение аутоиммунных заболеваний человека относятся к числу приоритетных направлений медицины 21 века [1,2]. Только в США насчитывается более 50 миллионов пациентов, страдающих различными аутоиммунными заболеваниями, развитие которых приводит к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов молодого и среднего возраста [3]. Особенно широко аутоиммунная патология представлена при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД), системные васкулиты (СВ), связанные с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), синдром/болезнь Шегрена (СШ/БШ), идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) и некоторые другие. Существенный прорыв в лечении иммуновоспалительных ревматических заболеваний был достигнут в середине 20 века и связан с широким внедрением глюкокортикоидов (ГК), а позднее иммуносупрессивной (цитотоксической) терапии. Однако у многих пациентов эта терапия недостаточна эффективна и сопровождается развитием широкого спектра нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Это стало мощным стимулом для разработки новых подходов к лечению аутоиммунных болезней.
По современным представлениям, фундаментальный механизм развития иммуновоспалительных ревматических заболеваний связан с нарушением иммунологической толерантности к собственным антигенам и представляет собой комплексный процесс, в котором, наряду с аутореактивными В-клетками и плазматическими клетками, принимают активное участие Т-лимфоциты и другие клетки иммунной системы, разнообразные медиаторы иммунного ответа и воспаления, включая цитокины, факторы роста, простагландины и лейкотриены, и внутриклеточные "сигнальные молекулы", регулирующие функцию клеток иммунной системы [4].
Гиперпродукция "патогенных" аутоантител – наиболее характерное проявление иммуновоспалительных ревматических заболеваний [5]. Они могут индуцировать иммунокомплексное воспаление (СКВ, РА), оказывать прямое цитотоксическое действие на клетки-мишени (аутоиммунная гемолитическая анемия, пузырчатка и др.) или модулировать функциональную активность клеток (тиреоидит Хашимото и др.). В то же время, в зависимости от изотипа и гликозилирования молекулы иммуноглобулина, аутоантитела могут обладать специфическими "противовоспалительными" эффектами, которые ограничивают или подавляют развитие аутоиммунного патологического процесса [6]. В настоящее время В-клетки рассматриваются как перспективная "мишень" фармакотерапии аутоиммунных заболеваний [7,8]. К препаратам, действующим на В-клетки, относятся моноклональные антитела к CD20 и другим В-клеточным мембранным молекулам (CD19 и CD22), моноклональные антитела, блокирующие активность цитокинов, которые регулируют выживание и функцию В-клеток (BAFF/APRIL – B cell activating factor/a proliferation-inducing ligand), а также низкомолекулярные ингибиторы протеасом, специфически элиминирующие плазматические клетки (табл. 1). Результаты клинического применения этих препаратов не только позволили повысить эффективность терапии и улучшить прогноз у пациентов с наиболее тяжелыми формами аутоиммунной патологии, но и получить новые данные, касающиеся механизмов развития аутоиммунитета и регуляции иммунной системы в целом. Анти-В-клеточные препараты, специфически модулирующие функцию или вызывающие истощение (деплецию) различных субпопуляций В-клеток и плазматических клеток, весьма эффективны не только при классических аутоиммунных заболеваниях, но и при заболеваниях, в развитии которых ведущую роль придают Т-клеткам (РА, рассеянный склероз и др.). Однако, в некоторых случаях анти-В-клеточная терапия не только не эффективна, но и может приводить к парадоксальному обострению аутоиммунной патологии, что подчеркивает сложность и недостаточную изученность механизмов В-клеточной регуляции аутоиммунитета. В связи с этим особый интерес вызывают регуляторные (рег) В-клетки (Врег), которые синтезируя противовоспалительные цитокины интерлейкин (ИЛ)-10, ИЛ-35, трансформирующий фактор роста (ТФР)-β, блокируют, соответственно, активацию Th1, Th17 и миелоидных клеток, принимающих участие в патогенезе аутоиммунных болезней [10]. Дефекты супрессорной активности Врег клеток обнаружены при СКВ, иммунной тромбоцитопении, РА, АНЦА-СВ и пузырчатке. Полагают, что недостаточная эффективность и развитие НЛР анти-Вклеточной терапии при аутоиммунных заболеваниях связаны с ее способностью элиминировать не только патогенные субпопуляции В-клеток, но и Врег клетки.
Препарат | РА | СКВ | Другие |
---|---|---|---|
Примечание: мАТ – моноклональные антитела, РПКИ – рандомизированное плацебо-контролируемое исследование | |||
Анти-CD20 мАТБ | |||
Ритуксимаб (Мабтера) | Регистрация | Применение по незарегистрированным показаниям | Регистрация: гранулематоз с полиангиитом, микроскопическимй полиангиит, пузырчатка Применение по незарегистрированным показаниям: системная склеродермия, СШ, воспалительные идиопатические миопатии, АФС, IgG4-ассоциированное заболевание, HCV-криогло булинемический васкулит |
Окрелизумаб (Окревус) | Прекращение РПКИ | Прекращение РПКИ | Регистрация: рассеянный склероз |
Велтузумаб (Велтуцин) | Прекращение РПКИ | - | Идиопатическая тромбоцитопени ческая пурпура (I-II фазы) |
Обинутузумаб (Казива) | - | Фаза II | Регистрация: хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома |
Офатумумаб (Арзерра) | - | - | Регистрация: хронический лимфолейкоз. Рассеянный склероз (фаза II) |
TTU015 | Прекращение РПКИ | - | - |
Окаратузумаб | - | Фаза I | - |
SBI-087 | Прекращение РПКИ | Прекращение РПКИ | - |
Анти-CD19 мАТ | |||
Инебилизумаб | - | - | - |
MDX-1342 | Фаза I | - | Рассеянный склероз (фаза I/II), оптический нейромиелит (фаза II/III), системная склеродермия (фаза I) |
XmAB5871 | Фаза II | Фаза II | - |
Анти-BAFF мАТ | |||
Белимумаб (Бенлиста) | Прекращение РПКИ | Регистрация | АНЦА-СВ (фаза III), воспалительные миопатии (фаза II/III), мембранозный гломерулонефрит (фаза II), миастения гравис (фаза II), СШ (фаза II), системная склеродермия (фаза II), отторжение почечного транспантанта (фаза II) |
Табалумаб | Прекращение РПКИ | Прекращение РПКИ | Рассеянный склероз – прекращение РПКИ |
Блимибимод | - | Фаза III | IgA нефропатия (фаза II) |
TACI:IgG Fc рекомб. белок | |||
Атацицепт | Прекращение РПКИ | Фаза III | Рассеянный склероз – прекращение РПКИ. IgA нефропатия (фаза II) |
RCT 18 | Фаза III | Фаза II | - |
Подавляющее большинство исследований, касающихся эффективности и безопасности анти-В-клеточной терапии, предполагали изучение ритуксимаба (РТМ), который представляет собой химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-клеток. Следует особо подчеркнуть, что РТМ официально зарегистрирован для лечения РА, АНЦА-СВ (гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита), вульгарной пузырчатки и широко используется по незарегистрированным показаниям (off label), включая СКВ, ССД, СШ/БШ, ИВМ, криоглобулинемический васкулит и др. (табл. 2) [11-13].
Заболевания | Показания |
---|---|
Примечание; MMT – Manual Muscle Testing; CST – Core Set Measures; ГК – глюкокортикоиды; ГХ – гидроксихлорохин; МТ – метотрексат; АЗА – азатиоприн; ММФ – микофенолата мофетил; ЦФ – циклофосфамид; ЦсА – циклоспорин А. | |
РА [14,15] | Возможно назначение в качестве первого ГИБП у высоко-серопозитивных по АЦЦП и IgM РФ Другие показания для назначения в качестве первого ГИБП
|
АНЦА-СВ [16,17] |
|
СКВ [18-20] |
|
СШ [21,22] |
|
ИВМ [23,24] |
|
Клинические и иммунологические эффекты терапии РТМ и его место в лечении РА детально представлены в наших предыдущих публикациях [13,25] и обзорах других авторов [26]. Недавно получены данные, создающие теоретические предпосылки для применения РТМ с целью первичной профилактики РА у пациентов с высоким риском развития этого заболевания – при так называемой "клинически подозрительной артралгии" [27,28]. По данным многоцентрового рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования PRAIRI, у пациентов с "клинически подозрительной артралгией", у которых определялись антитела к цитруллинированным белкам и ревматоидный фактор, однократная инфузия РТМ достоверно замедляла развитие РА [29].
АНЦА-СВ – неоднородная группа тяжелых системных иммуновоспалительных заболеваний, включающая гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭПГА) [29]. В 2011 году РТМ был зарегистрирован для лечения ГПА и МПА [30]. За последние 10 лет было проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований и открытых клинических исследований, свидетельствующих об эффективности РТМ в качестве компонента индукционной и/или поддерживающей терапии у пациентов с АНЦА-СВ и недостаточной эффективностью ГК и иммуносупрессивных препаратов, в первую очередь циклофосфамида (ЦФ) [31,32].
В многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование RAVE были включены пациенты с рецидивирующим или впервые диагностированным АНЦА-СВ [33]. Частота развития ремиссии на фоне лечения РТМ (64%) была выше, чем ЦФ (53%) (р=0,09), особенно в подгруппе пациентов с рецидивирующим течением заболевания (66% vs 44%; p=0,01) и у пациентов, у которых определялись антитела к протеиназе-3 (ПР3-АНЦА). В исследовании RITUXVAS [34,35] было показано, что РТМ в комбинации с пульстерапией ГК обладает сходной эффективностью с внутривенным ЦФ в отношении индукции ремиссии (почечной и легочной) через 12 месяцев (76% против 82%, p=0,77). Эти данные свидетельствуют о том, что РТМ может быть альтернативой ЦФ при индукции ремиссии у пациентов с тяжелым течением АНЦА-СВ, в том числе с поражением почек. При использовании стандартной терапии большинство пациентов достигают ремиссии в течение 3-6 месяцев, но более чем у половины из них в последующем развивается обострение, риск которого выше при ГПА, чем МПА, а также при наличии ПР3-АНЦА [36].
Особый интерес представляют данные рандомизированного контролируемого исследования MAINRITSAN [37,38], в котором пациентам, получившим индукционную терапию ЦФ, назначали низкие дозы РТМ (2 дозы по 500 мг в первые 6 месяцев, а затем 500 мг каждые 6 месяцев) или азатиоприн в качестве поддерживающей терапии. Частота развития обострений в течение 28 месяцев в группе РТМ (5%) была достоверно ниже, чем в группе азатиоприна (29%) (р=0,002), а частота НЛР была сходной. В процессе длительного наблюдения пациентов было показано, что РТМ превосходит азатиоприн по эффективности в поддержания ремиссии в течение 5 лет (57,9% и 37,2%; р=0,012).
Представляются важными результаты исследования MAINRITSAN 2, в котором оценивался оптимальный интервал введения РТМ для поддержания ремиссии на основе анализа биомаркеров (репопуляция В-клеток или увеличение титров АНЦА) [39]. В группе пациентов, которым РТМ назначали каждые 6 месяцев, частота обострений была недостоверно ниже (9,9%), чем в группе пациентов, у которых назначение РТМ основывалось на динамике биомаркеров (17,3%, р=0,22). Результаты ретроспективного анализа пациентов с АНЦА-СВ, которые в течение двух лет получали поддерживающую терапию РТМ через фиксированные промежутки времени, свидетельствуют об эффективности этого подхода к поддерживающей терапии [40].
В серии открытых клинических исследований продемонстрирована эффективность РТМ в отношении органных проявлений АНЦА-СВ, в том числе некротизирующего склерита и легочных гранулем, при ЭГПА, у пациентов, резистентных к терапии ЦФ и другими иммуносупрессивными препаратами, а также комбинированной индукционной терапии РТМ и ЦФ.
По нашим данным, терапия РТМ при АНЦА-СВ обладает высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности [41,42]. Через 12 месяцев 74% пациентов достигли ремиссии, а у 25% больных наблюдалось снижение активности АНЦА-СВ. Эффективность РТМ возрастала при использовании повторных курсов. У ряда пациентов эффект был получен при назначении РТМ в низких дозах (500–1000 мг).
В серии открытых исследований и клинических наблюдениях продемонстрирована эффективность РТМ у детей и взрослых пациентов с тяжелым течением пурпуры Шенлейна-Геноха с поражением почек (IgA-нефропатия), резистентных к ГК и ЦФ [43,44].
Материалы многочисленных исследований посвящены изучению эффективности РТМ при криоглобулинемическом васкулите, связанном с носительством вируса гепатита С [45]. D. Roccatello и соавт. [45] обобщили данные основных исследований, в том числе 16 открытых и 3 рандомизированных контролируемых, в которые были включены более 400 пациентов с криоглобулинемическим васкулитом: треть пациентов получали монотерапию РТМ, а остальные – РТМ в комбинации с другими иммуносупрессивными или противовирусными препаратами. Ведущими клиническими проявлениями были поражение кожи (васкулит, пурпура или язвы) (62%), нейропатия (58%) и поражение почек (33%). Полная ремиссия отмечена у 68% больных, частичная – у 14%, отсутствие эффекта – у 10%, а среди пациентов с поражением почек – у 57%, 29% и 40%, соответственно. Применение РТМ не сопровождалось реактивацией вирусной инфекции, а эффективность препарата была выше при одновременном применении противовирусных препаратов (пегилированного интерферона-α и рибавирина).
СКВ – системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органоспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра и развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов [46], которое патогенетически связано с патологической активацией В-клеток [47]. РТМ широко и с большим успехом используется для лечения СКВ в клинической практике, хотя результаты рандомизированных контролируемых исследований оказались неоднозначными. В исследование EXPLORER [48,49] включали пациентов с активной СКВ без поражения почек, а в исследование LUNAR [50] – с волчаночным нефритом. В обоих исследованиях первичные конечные точки, отражающие эффективность терапии, достигнуты не были. По мнению экспертов, отрицательные результаты этих исследований связаны с несовершенством протоколов (характер сопутствующей терапии, ее дли тельность, неоднородность пациентов), индексов, использующихся для оценки эффекта лечения, и некоторыми другими факторами [51]. Несмотря на отсутствие официальной регистрации, положительные результаты многочисленных открытых исследований послужили основанием для включения РТМ в международные и российские рекомендации по лечению СКВ [13,18-20]. Эффек тивность РТМ установлена у пациентов с тяжелым течением СКВ, резистентной к стандартной терапии ГК и иммунодепрессантами, в том числе волчаночном нефрите, гематологических нарушениях (гемолитической анемии, иммунной тромбоцитопении), нейропсихических проявлениях, антифосфолипидном синдроме (АФС), включая катастрофический, синдроме активации макрофагов, легочных геморрагиях, волчаночном миокардите, тяжелом поражении кожи [132].
Данные мета-анализа [52] подтверждают эффективность терапии РТМ при СКВ в целом и при наиболее тяжелом и прогностически неблагоприятном проявлении СКВ – волчаночном нефрите. В мета-анализ были включены 22 исследования, посвященные оценке эффективности РТМ у 866 пациентов с рефрактерным течением СКВ, 10 исследований у 223 пациентов с рефрактерным волчаночным нефритом и 1 исследование у 10 пациентов с нейропсихическими проявлениями СКВ (нейро-люпус). "Общий", "полный" или "частичный" эффект был достигнут у 72%, 46% и 32% пациентов, соответственно. Отмечено значительное снижение активности СКВ, которую оценивали с помощью индексов SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) и BILAG (British Isles Lupus Activity Group) (p<0,0001, в обоих случаях), и дозы ГК (p<0,001) как у пациентов с волчаночным нефритом, так и у больных без поражения почек. У пациентов с волчаночным нефритом лечение РТМ привело к снижению протеинурии (p=0,07). Имеются данные о связи между клинической эффективностью РТМ при СКВ и развитием полной деплеции В-клеток по данным высокочувствительной цитофлюориметрии [53]. Приме ча тельно, что у пациентов с СКВ, у которых наблюдается резистентность к РТМ, ассоциирующаяся с отсутствием деплеции В-клеток (или развитием аллергических реакций), весьма эффективны другие анти-В-клеточные препараты (окрелизумаб и офатумумаб) [53,54], обладающие меньшей иммуногенностью и более мощной эффекторной активностью.
Вызывает интерес применение РТМ при АФС, который представляет собой клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся венозными и артериальными тромбозами, патологией беременности, патогенетически связанными с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ) [55]. D. Kumar и R. Roubey [56] обобщили результаты применения РТМ у 21 пациента с АФС. У 18 пациентов отмечены венозные тромбозы, у 9 – артериальные, включая транзиторные ишемические атаки, у 11 – тромбоцитопения. У 5 пациентов развился катастрофический АФС. На фоне лечения РТМ клинический эффект зарегистрирован у 19 из 21 пациента. У двух пациентов наблюдался рецидив, в одном случае венозного тромбоза, в другом – тромбоцитопении. Отсутствие эффекта отмечено только у двух пациентов, один из которых (с катастрофическим АФС) умер. У всех обследованных в динамике пациентов (п=12) выявлено снижение титров аФЛ. Примечательно, что у пациентов с тромбоцитопенией снижение титров аФЛ на фоне терапии РТМ коррелировало с нормализацией числа тромбоцитов. По данным проспективного 12-месячного пилотного исследования RITAPS фазы II [57], в которое были включены 12 пациентов, применение РТМ позволяет контролировать некоторые так называмые "некритериальные" проявления АФС, в первую очередь гематологические (тромбоцитопения), кожные язвы, несмотря на отсутствие динамики титров аФЛ [58]. Имеются данные об эффективности РТМ более чем у половины пациентов с "катастрофическим" АФС [59].
В-клетки играют важную роль в иммунопатогенезе ССД [60], что создает теоретические предпосылки для применения анти-В-клеточной терапии при этом заболевании. При ретроспективном анализе 53 пациентов, получавших терапию РТМ, были выявлены достоверная положительная динамика индекса mRSS (modified Rodnan skin score) через 6 мес (p=0,007) и 12 мес (p=0,008), увеличение форсированной жизненной емкости легки (p=0,0001), диффузионной способности легких по оксиду углерода (р=0,04) через 12 мес [61].
По нашим данным, в целом эффективность терапии РТМ при ССД достигает 90%, характеризуется стойким улучшением основных параметров активности заболевания, показателей легочной функции и ассоциируется со стойким снижением числа CD19+ В-клеток в периферической крови [41]. У пациентов с умеренной распространенностью интерстициальных изменений в легких (<20%) отмечено уменьшение выраженности "матового стекла" и ретикулярных изменений, в отличие от больных с большим объемом поражения паренхимы легких. Полученные данные обосновывают назначение РТМ на ранних стадиях ССД до развития распространенного поражения легких.
Синдром Шегрена (СШ) – второе по частоте иммуновоспалительное ревматическое заболевание (аутоиммунная экзокринопатия), наиболее частые проявления которого включают в себя сухость полости рта, глаз, выраженное недомогание и широкий спектр системных проявлений (артралгии, поражение легких, почек, нервной системы и др.), развивающихся у 60-80% пациентов [62]. Патологическая активация Вклеток при СШ проявляется гиперпродукцией антиядерных антител (анти-SS-A/Ro и анти-SS-B/La и др.), IgM РФ, гипергаммаглобулинемией, реже криоглобулинемией, увеличением числа В-клеток, экспрессирующих тирозинкиназу Bruton, в периферической крови и значительным риском развития В-клеточной (неходжкинской) лимфомы, в первую очередь MALT (mucosaassociated lymphoid tissue) лимфомы [63].
По данным мета-анализа 4 рандомизироанных плацебо-контролируемых исследований (145 пациентов получили РТМ и 131 – плацебо) статистически достоверных различий динамики функции слезных желез (тест Ширмера) между группами РТМ и плацебо получено не было. Тем не менее, у пациентов, получавших РТМ, наблюдалась достоверная положительная динамика клинических проявлений (недомогания) и функции слюнных желез [64]. Отрицательные результаты контролируемых исследований могут быть связаны с методологическими погрешностями, а именно некорректной диагностикой, низким исходным уровнем активности (индекс ESSDAI – EULAR Sjogren syndrome Disease Activity index), использованием недостаточно валидированных индексов оценки эффективности терапии и др. [65]. Эффективность терапии РТМ ассоциируется со снижением концентрации IgG, титров IgM РФ, а увеличение концентрации IgM РФ на фоне репопуляции В-клеток – с обострением заболевания. Высокие титры IgM РФ являются фактором риска развития лимфомы, поэтому снижение их на фоне лечения РТМ может иметь важное клиническое значение, свидетельствуя о потенциальной возможности профилактики злокачественной лимфопролиферации при использовании анти-В-клеточной терапии [63]. Наши результаты [41] и данные других авторов [66] свидетельствуют об эффективности РТМ у пациентов с высокой исходной активностью СШ (индекс ESSDAI) и в отношении экстрагландулярных (системных) проявлений заболевания (суставных, легочных, почечных), в том числе связанных с развитием системного васкулита и интерстициального заболевания легких (ИЗЛ).
ИВМ – группа иммуновоспалительных ревматических заболеваний неизвестной этиологии, проявляющихся симметричной мышечной слабостью проксимальных отделов конечностей, которая связана с воспалением поперечно-полосатой мускулатуры. К ним относятся полимиозит (ПМ), дерматомиозит (ДМ), ювенильный ДМ, миозит, сочетающийся с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ) (перекрестный синдром), миозит, сочетающийся с опухолями, миозит с внутриклеточными включениями и некоторые другие более редкие заболевания [68]. У 80% пациентов с ПМ/ДМ выявляют миозит-специфические антитела, в первую очередь антитела к аминоацилсинтетазам иРНК (анти-Jо-1 и др.), синтез которых ассоциируется с развитием антисинтетазного синдрома. Данные систематического обзора [69] и результаты основных клинических исследований свидетельствуют об эффективности РТМ при ИВМ. S.Fasano и соавт. [69] проанализировали результаты лечения РТМ у 458 пациентов с рефрактерным течением ИВМ, в том числе 144 пациентов с ПМ, 79 пациентов с антисинтетазным синдромом и 72 пациентов с ювенильным ДМ. В целом терапевтический эффект был достигнут у 78,3% пациентов. При этом пациенты, в сыворотках которых были обнаружены миозит-специфические антитела (анти-Jo1 и анти-Mi2), лучше "отвечали" (и сохраняли ремиссию >12 мес) на лечение РТМ, чем пациенты с отрицательными результатами определения антител или с анти-SRP (signal recognition particle), анти-TIF1g (transcriptional intermediary factor 1g) и анти-MG (maltase-glucoamylase). В целом, лечение РТМ было более эффективным в отношении мышечных, чем кожных проявлений ИВМ, а также при ювенильном ДМ, чем при ДМ взрослых. Как и при других иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, при ИВМ отмечена эффективность РТМ в отношении прогрессирования ИЗЛ [70], что соответствует данным, полученным в нашем исследовании [71].
IgG4-связанное заболевание – иммуноопосредованное фибровоспалительное заболевание, проявляющееся образованием опухолеподобных очагов с характерной морфологической картиной в различных органах и повышением уровня IgG4 в сыворотке [72,73]. Типич ным признаком IgG4-связанного заболевания является хороший и быстрый эффект терапии ГК, что нашло отражение при разработке "органоспецифических" диагностических критериев этой патологии [74]. Однако у 30-60% пациентов на фоне снижение дозы или отмены ГК развивается обострение, а длительное применение ГК ассоциируется с развитием широкого спектра НЛР [75,76]. Это послужило основанием для разработки новых подходов к фармакотерапии IgG4связанного заболевания, в том числе характеризующихся подавлением патологической активации В-клеток, играющих фундаментальную роль в иммунопатогенезе заболевания [77]. Эффективность РТМ при IgG4-связанном заболевании (около 90%) продемонстрирована в серии клинических наблюдений, материалах национальных регистров и открытом неконтролируемом исследовании [78]. Результаты применения РТМ при IgG4-связанном заболевании подробно обсуждены в нашем обзоре [76].
Открытие ключевого значения В-клеток в иммунопатогенезе ревматических заболеваний послужило основанием для изучения В-клеточных цитокинов в качестве возможных "мишеней" для терапевтических воздействий. Особый интерес привлек BAFF, известный также как BLyS (В-lymphocyte stimulator), который является важным компонентом регуляции функции, пролиферации и дифференцировки В-клеток [79]. BAFF принадлежит к суперсемейству фактора некроза опухоли и включает два цитокина – BAFF и APRIL, которые в процессе иммунного ответа синтезируются различными клетками (моноцитами, макрофагами, дендритными клетками и др.). Взаимодействие BAFF с соответствующими рецепторами играет важную роль в регуляции гомеостаза преиммунных В-клеток и приводит к увеличению "выживаемости" аутоантитело-продуцирующих B-клеток за счет предотвращения их селекции и апоптоза. Белимумаб (БЛМ, Бенлиста) представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела (IgG1λ), которые предотвращают взаимодействие BAFF с клеточными рецепторами аутореактивных "переходных" (transitional) и наивных Вклеток, что, в свою очередь, приводит к подавлению характерной для СКВ (и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний) В-клеточной гиперреактивности, проявляющейся, в частности, гиперпродукцией аутоантител [80,81]. Белимумаб официально зарегистрирован для лечения СКВ и рассматривается как новый эффективный метод фармакотерапии этого заболевания [82].
В последние годы большой интерес вызывает возможность последовательного применения РТМ и БЛМ – так называемая "двойная" анти-В-клеточная терапия. Полагают, что частично перекрывающие друг друга механизмы действия РТМ и БЛМ могут способствовать увеличению эффективности лечения [83]. Имеются данные, что при СКВ на фоне терапии БЛМ наблюдается снижение количества не только CD20+ В клеток, но и CD20- плазмабластов, то есть БЛМ обладает более широким спектром анти-В-клеточной активности, чем РТМ. Высокая концентрация BAFF в тканях может способствовать резистентности В-клеток к деплеции под действием РТМ. При лечении БЛМ наблюдается ранняя репопуляция В-клеток памяти, вероятно, связанная с их мобилизацией из периферических тканей. По данным экспериментальных исследований, динамика рециркуляции и концентрации BAFF модулирует эффективность деплеции В-клеток в тканях, а комбинированная терапия анти-CD20 и анти-BAFF антителами приводит к более выраженной деплеции В-клеток в селезенке и лимфатических узлах мышей, чем при введении только анти-CD20 антител. Следует принимать во внимание увеличение концентрации BAFF через несколько месяцев после деплеции В-клеток РТМ, что может приводить к образованию "патогенных" субпопуляций В-клеток, секретирующих аутоантитела. Установлено, что увеличение концентрации BAFF в сыворотках пациентов СКВ, получивших лечение РТМ, ассоциируется с обострением заболевания [83].
Предварительные результаты свидетельствуют об эффективности "двойной" анти-В-клеточной терапии при СКВ [84]. Так, по данным исследования фазы IIa (SYNBIOSE) [84], в котором приняли участие 16 пациентов с тяжелой рефрактерной СКВ, на фоне комбинированной терапии РТМ (1 г × 2) и БЛМ (10 мг/кг, недели 4, 6, 8, а затем каждые 4 недели) отмечены положительная динамика серологических показателей и экспрессии NET (neutrophil extracellular trap), (суммарно 6,2 г) и РТМ (2,6 г) [88]. Терапия БЛМ (800 мг дважды с интервалом в 1 неделю, затем 800 мг в месяц) была назначена через 12 месяцев после введения РТМ и привела к существенному уменьшению очагов в легочной паренхиме по данным мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки. Эти данные свидетельствуют о хороших перспективах комбинированной терапии РТМ и БЛМ при наиболее тяжелах формах иммуновоспалительных ревматических заболеваний, хотя ее эффективность и особенно безопасность трубуют дальнейшего изучения.
Наряду с антителами к BAFF, разработан более универсальный лекарственный препарат, одномоментно блокирующий BAFF и APRIL – атацицепт, который представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor) рецептора (связывается с BAFF и APRIL) и Fc-фрагмента IgG человека. Мы принимали участие в ранних фазах клинических исследований атацицепта при РА [89] и СКВ [90]. По данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы II, атацицепт оказался неэффективным при РА (в том числе в комбинации с РТМ), а его применение ассоциировалось с нарастанием риска инфекционных осложнений [91]. В то же время в серии недавних рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрирована хорошая эффективность атацицепта при СКВ [92].
Длительноживущие плазматические клетки рассматриваются как конечная стадия дифференцировки Вклеток в процессе вторичного иммунного ответа. Они задерживаются в специфических зонах (survival niches) костного мозга и воспаленных тканей и обладают способностью синтезировать антитела в течение многих месяцев (и лет) при отсутствии антигенной стимуляции. Длительноживущие плазматические клетки резистентны к ГК, цитотоксическим препаратам и анти-В-клеточной терапии [93]. Предполагается, что в период обострения заболевания вновь образующиеся аутореактивные плазматические клетки могут накапливаться в пораженных тканях и вытеснять "старые" плазматические клетки, обладающие "протективными" эффектами. Низкомолекулярный ингибитор протеасом бортезомиб индуцирует апоптоз плазматических клеток и широко применяется при множественной миеломе. Бортезомиб вызывает деплецию короткоживущих и длительноживущих плазматических клеток и эффек тивно предотвращает развитие нефрита у мышей с волчаночноподобным заболеванием и другими экспериментальными моделями аутоиммунной патологии [94]. В клинических исследованиях было показано, что лечение бортезомибом приводит к снижению титров антител при рефрактерных к стандартной терапии формах СШ, СКВ, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и др. Однако риск развития тяжелых НЛР, в первую очередь периферической нейропатии, ограничивает применение бортезомиба при аутоиммунных заболеваниях человека.
Внедрение инновационных ГИБП в клиническую практику, с одной стороны, позволило повысить эффективность терапии и улучшить прогноз у пациентов, страдающих наиболее тяжелыми формами аутоиммунных заболеваний, но, с другой стороны, привело к кардинальному удорожанию лечения [95]. Снижение стоимости лечения дорогостоящими ГИБП и, как следствие, увеличение доступности инновационной терапии у пациентов, живущих в странах с ограниченными экономическими ресурсами, является приоритетной задачей здравоохранения всех стран мира. Это проблема частично решена благодаря разработке биоаналогов (biosimilars) ГИБП, широкое применение которых в клинической практике стало возможным благодаря окончанию срока действия патентов для многих оригинальных ГИБП, включая РТМ [96,97].
В 2001 г. в России была основана биотехнологическая компания "БИОКАД", занимающаяся производством биоаналогов и оригинальных ГИБП. В настоящее время на разных стадиях разработки находится ряд ГИБП, предназначенных для лечения аутоиммунных заболеваний, включая РТМ [98]. В 2014 г. в Российской Федерации был зарегистрирован первый российский биоаналог РТМ – препарат Ацеллбия. После завершения клинического исследования у больных В-клеточной неходжкинской лимфомой, данные которого подтвердили отсутствие различий между препаратами Мабтера и Ацеллбия, было инициировано несколько исследований этого препарата, в том числе BIORA [99] и ALTERRA [10], целью которых было доказательство терапевтической эквивалентности биоаналога РТМ (Ацеллбия) и оригинального препарата РТМ (Мабтера) у больных РА.
В первое исследование включали пациентов, у которых было неэффективным предшествовавшее применение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и ингибиторов фактора некроза опухоли-α, а во втором исследовании изучали эффективность и безопасность применения Ацеллбии (в дозе 600 мг дважды с интервалом 2 нед) в качестве первого ГИБП для лечения активного РА, резистентного к терапии метотрексатом. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальной взаимозаменяемости препаратов Маб тера и Ацеллбия при лечении РА. Кроме того, было установлено, что применение препарата Ацеллбия в низких дозах (в том числе в качестве первого ГИБП) при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом (иди другими БПВП) позволяет улучшить прогноз у тяжелых, резистентных к стандартной терапии пациентов с РА.
Примечание: ROOTS – Rituximab Objective Outcome measures Trial in SLE; EvER-ILD – Evaluation of Efficacy and Safety of Rituximab With Mycophenolate Mofetil in Patients With Interstitial Lung Diseases; ММФ – микофенолата мофетит; ЦФ – циклофосфамид; ИЗЛ – интерстициальное заболевание легких; SLEDAI – Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; LLDAS – Lupus Low Disease Activity State; ИЗЛ – интерстициальное заболевание легких, ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких | ||||
RECITAL | II/III | Заболевания соединительной ткани в сочетании с ИЗЛ | РТМ против ЦФ | Динамика ФЖЕЛ (48 недель) |
BLISS-BELIEVE | III | СКВ (п=200) | БЛМ+РТМ + плацебо против БЛМ+РТМ против БЛМ+ плацебо (1:2:1) | Контроль заболевания (Clinical SLEDAI-2K <2) |
BEAT-LUPUS | II | СКВ (п=50) | РТМ+БЛМ против РТМ+ плацебо | Динамика анти-дсДНК (52 недели) |
ROOTS | II | СКВ (кожа, артрит) | РТМ+ЦФ против ЦФ | Эффективность и безопасность биоаналога РТМ |
RITUXILUP | III | Волчаночный нефрит | РТМ+ЦФ+ММФ против ЦФ+МФ | Полный почечный ответ без ЦФ (внутрь) |
SYNBloSe | II | Волчаночный нефрит (n=16) | БЛМ+РТМ | Уменьшение концентрации патогенных антител (24 недели), клинический эффект SLEDAI, LLDAS |
RECOVER | II/III | ССД (поражение суставов) (n=22) | РТМ против плацебо | Число болезненных и припухших суставов (26 недель) |
NC02631538 | II | Синдром Шегрена | БЛМ+РТМ против БЛМ против РТМ против плацебо | Нежелательные лекарственные реакции |
EvER-ILD | III | ИЗЛ, неспецифическая интерстициальная пневмония (n=122] | РТМ+ММФ против ММФ | Динамика ФЖЕЛ |
Завершаются клинические испытания и других биоаналогов РТМ, в том числе CP-P100 (Celltrion/Hospira) и PF-05280586 (Pfizer) [101].
Таким образом, нарушение В-клеточной иммунологической толерантности, связанное с изменениями метаболизма и клеточной сигнализации В-клеток, которые приводят к дефектам Врег клеток, Трег и фолликулярных Т-хелперных клеток, дендритных клеток, синтезу "патогенных" аутоантител, играет центральную роль в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Анти-В-клеточная терапия, вызывающая деплецию (истощение) В-клеток в крови и орга нахмишенях, эффективна при широком круге ревма тических заболеваний. Эффективность терапии определяется различными механизмами: подавлением синтеза патогенных аутоантител, модуляцией функции В-клеток (презентации антигенов, синтеза цитокинов, ко-стимуляции), Т-лимфоцитов и дендритных клеток. Разработка стратегии анти-В-клеточной терапии (табл. 3), изучение механизмов действия и поиск новых "мишеней" имеют важное значение для прогресса современной ревматологии.