Распространенность ревматоидного артрита (РА) среди взрослого населения России составляет 0,5-1,5% и постоянно увеличивается во всех возрастных группах [1-5]. РА представляет серьезную медико-социальную проблему из-за негативного влияния на физическое и психическое состояние больных и приводит к снижению работоспособности, выраженным ограничениям жизнедеятельности и ранней инвалидизации [6-11].
Современное ведение больных РА основано на ранней диагностике и активном лечении до достижения ремиссии [12,13]. В настоящее время постоянно осуществляется пересмотр имеющихся рекомендаций по лечению РА как Европейской антиревматической лиги, так и отечественных. Несмотря на существенный прогресс в терапии РА, достигнутый в последнее время, ее оптимизация остается одной из наиболее актуальных проблем ревматологии и клинической фармакологии. Проведение фармакоэпидемиологического мониторинга фармакотерапии РА является необходимым условием повышения эффективности лечения РА.
Целью фармакоэпидемиологического ис сле дования было определить особенности сложившейся фармакотерапии РА в рамках оказания специализированной медицинской помощи в реальной клинической практике и оценить соответствие назначений рекомендациям Европейской антиревматической лиги (EULAR) по лечению РА (2017 г.) и Российским клиническим рекомендациям по ревматологии (2013 г.).
Проведено открытое фармакоэпидемиологическое исследование, основанное на сплошном анализе историй болезней ста ционарных пациентов специализированного отделения одной из больниц г. Саратова, обратившихся за помощью в период с января 2013 по апрель 2014 года и с января по октябрь 2017 года. Объектом исследования были медицинские карты стационарных больных (форма 003/у). Критерии включения в исследование: возраст пациентов 18 лет и старше, подписанное информированное согласие на участие в исследовании и наличие достоверного диагноза “Ревматоидный артрит” код по МКБ-X: M05.8, M06.0, установленного на основании критериев ACR (1987 г.) и/или ACR/EULAR (2010 г.). Из исследования исключали пациентов с перекрестным синдромом, особыми формами РА (синдромом Фелти и болезнью Стилла взрослых), впервые установленным РА, РА с ювенильным началом, онкологическими заболеваниями в анамнезе, а также лиц, участвующих в клинических исследованиях новых препаратов. На каждый случай заполняли специально разработанную индивидуальную регистрационную карту, в которой указывали демографические данные пациента (пол, возраст), медицинский анамнез, жалобы, данные объективного осмотра, лабораторных и инструментальных исследований, а также проводимую терапию и рекомендации.
Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Excel для Windows XP и Statisticа 6.0. Для анализа количественных признаков применяли описательную статистику. Вычисляли среднюю арифметическую, стандартное отклонение, стандартную ошибку среднего значения, минимальное и максимальное значения, медиану, моду. Для сравнения количественных признаков использовали t-критерий Стъюдента. Поскольку при проверке гипотезы о нормальном распределении данных (критерий Колмогорова-Смирнова) не все данные имелинормальное распределение, были применены методы непараметрической статистики – критерий (Мак-Немара) хиквадрат для количественных переменных, отношение шансов (ОШ) с определением точного критерия Фишера для качественных переменных. Для всех данных рассчитывали доверительный интервал (ДИ). Различия считали достоверными при значении p≤0,05.
Были проанализированы 230 историй болезней пациентов, поступивших на лечение в период с января 2013 по апрель 2014 гг., и 90 историй болезней пациентов, проходивших лечение в период с января по октябрь 2017 г. По демографическим и клиническим показателям две группы достоверно не отличались (табл. 1). В обеих группах более чем у 2/3 больных имелась II и III степень активности процесса. На момент госпитализации группу инвалидности в 2013-2014 гг. и 2017 г. имели 41,3% и 43,3% пациентов, соответственно, лист нетрудоспособности понадобился 36,9% и 34,7%, тотальное эндопротезирование было проведено у 13,9% и 20,0% больных (р>0,05). Системные проявления РА, свидетельствовавшие о высокой активности процесса, возможном неблагоприятном течении заболевания и необходимости в ряде случаев в применении дополнительных медикаментозных средств и продлении сроков госпитализации представлены в табл. 2.
Показатели | 2013-2014 гг.
(n=230) |
2017 г.
(n=90) |
---|---|---|
Примечание: *р≤0,05 | ||
Возраст, лет | 55,1±12,8 | 57,1±11,9 |
Женщины, % | 77,4 | 80,0 |
Клиническая стадия, % | ||
очень ранняя | 0,9 | 6,6* |
ранняя | 2,6 | 8,8* |
поздняя | 45,2 | 38,8 |
Рентгенологическая стадия по Штейнброкеру, % | ||
I | 19,1 | 20,0 |
II | 21,3 | 24,4 |
III | 38,7 | 28,9 |
IV | 20,9 | 26,7 |
Ревматоидный фактор, % | 75,7 | 74,4 |
Функциональный класс, % | ||
I | 0 | 0 |
II | 48,7 | 50 |
III | 49,1 | 47,8 |
IV | 2,2 | 2,2 |
Число болезненных суставов | 11,3±6,5 | 12,1±5,7 |
Число припухших суставов | 6,1±5,2 | 7,1±5,1 |
СОЭ, мм/ч | 17,0±10,3 | 14,0±9,2 |
DAS28 | 4,6±1,1 | 4,4±1,1 |
Степень активности, % | ||
I | 13,5 | 11,1 |
II | 60,9 | 57,8 |
III | 25,6 | 31,1 |
Средняя длительность РА от момента появления первых симптомов у пациентов, обследованных в 20132014 гг. и 2017 г., составила 150,3±121,5 и 140,2±91,3 мес, соответственно, а средняя продолжительность заболевания от момента постановки диагноза РА – 114,2±81,3 и 108,2±79,3 мес.
Внесуставные проявления | 2013-2014 гг.
(n=230) |
2017 г.
(n=90) |
---|---|---|
Ревматоидные узелки | 22,6 | 20,0 |
Полинейропатия | 6,0 | 6,6 |
Интерстициальное поражение легких | 3,0 | 3,3 |
Перикардит | 3,0 | 1,1 |
Сетчатое ливедо | 1,7 | 1,1 |
Лимфаденопатия | 1,7 | 1,1 |
Геморрагический васкулит | 1,7 | - |
Синдром Рейно | 1,7 | 1,1 |
Синдром Шегрена | 0,8 | - |
Антифосфолипидный синдром | 0,8 | - |
Увеит | 0,8 | - |
Миокардит | 0,8 | - |
В 2013-2014 гг. до госпитализации в стационар болезнь-модифицирующую терапию получали только 84,0% больных, в том числе 1,7% – генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). У 13,0% пациентов терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) проводилась в прошлом, а 3,0% пациентов ранее не принимали какие-либо БПВП. В 2017 г. доля пациентов, постоянно принимающих БПВП, возросла до 93,4% (ОШ 2,684; ДИ 1,091-6,600, p<0,05). Доля пациентов, принимавших БПВП в анамнезе или не получавших БПВП, существенно не изменилась (4,4% и 2,2%, соответственно).
В 2013-2014 гг. 9,3% больных до госпитализации находились на лечении препаратами второй линии (циклоспорин, циклофосфамид, Д-пеницилламин, гидроксихлорохин), а 10,3% – на комбинированной терапии БПВП (табл. 3). У всех этих пациентов имелись указания на неэффективность или плохую переносимость препаратов первой линии (метотрексата, лефлуномида или сульфасалазина), что обосновывало применение ГИБП. В 2017 г. выявлена тенденция к увеличению доли пациентов, получающих препараты первой линии до госпитализации в стационар, с 80,4% до 89,3% (ОШ 2,043, ДИ 0,939-4,444, p>0,05).
Препараты | 2013-2014 гг. | 2017 г. | ||
---|---|---|---|---|
До госпитализации (n=193) | При выписке (n=227) | До госпитализации (n=84) | При выписке (n=90) | |
Примечание: *р≤0,05 по сравнению с догоспитальным этапом | ||||
Монотерапия БПВП | 89,7 | 88,8 | 97,7 | 87,8 |
Метотрексат | 63,8 | 52,7* | 71,4 | 58,9 |
Сульфасалазин | 10,4 | 16,3 | 11,9 | 8,9 |
Лефлуномид | 6,2 | 11,9* | 6,0 | 15,6 |
Гидроксихлорохин | 3,1 | 0,9 | 6,0 | 1,1 |
Циклоспорин | 3,1 | 2,2 | 1,2 | 2,2 |
Циклофосфамид | 2,1 | 2,6 | - | - |
Пеницилламин | 1,0 | 2,2 | 1,2 | 1,1 |
Комбинированная терапия БПВП | 10,3 | 11,2 | 2,3 | 12,2* |
Средние дозы метотрексата, достигнутые до поступления в стационар, в 2013-2014 гг. и 2017 гг. были сопоставимыми: 11,9±4,5 и 10,7±4,2 мг в неделю. Распределение доз метотрексата представлено в табл. 4.
Дозы метотрексата, мг/нед | 2013-2014 гг. | 2017 г. | ||
---|---|---|---|---|
До госпи тализации (n=123) | При выписке (n=120) | До госпитализации (n=60) | При выписке (n=53) | |
5 | 4,9 | - | 8,3 | - |
7,5 | 24,4 | 21,0 | 30,0 | 28,3 |
10 | 26,0 | 18,3 | 26,6 | 35,9 |
12,5 | 11,4 | 19,1 | 16,7 | 22,6 |
15 | 16,2 | 13,3 | 8,3 | 9,4 |
17,5 | 8,1 | 19,1 | 5,0 | 1,9 |
20 | 4,9 | 9,2 | 1,7 | 1,9 |
22,5 | 3,3 | - | 1,7 | - |
25 | 0,8 | - | 1,7 | - |
До поступления в стационар в 2013-2014 гг. 66,1% больных были вынуждены принимать глюкокортикостероиды и/или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Аналогичные данные были получены и в 2017 г. – 64,4% больных находились на лечении глюкокортикостероидами и/или НПВП (табл. 5).
2013-2014 гг.
(n=230) |
2017 г.
(n=90) |
|||||
---|---|---|---|---|---|---|
До госпитализации | В стационаре | При выписке | До госпитализации | В стационаре | При выписке | |
Примечание:*р≤0,05 при сравнении показателей до госпитализации и при в выписке из стационара | ||||||
Глюкокортикостероиды | 13,5 | 53,0 | 8,3 | 12,2 | 57,8 | 18,9 |
НПВП | - | 4,4 | 22,2 | 2,2 | 2,2 | 11,1 |
Глюкокортикостероиды + НПВ | 52,6 | 38,2 | 69,5* | 50,0 | 40,0 | 70,0* |
Не проводилась | 33,9 | 4,4 | - | 35,6 | - | - |
У 1,7% больных в 2013-2014 гг. госпитализация в стационар была плановой для очередного введения ГИБП. У 3 пациентов использовали ингибиторы фактора некроза опухоли-a (голимумаб, инфликсимаб), у 1 – ритуксимаб. Сходная ситуация наблюдалась и в 2017 г. Терапия ГИБП проводилась только у 3,3% пациентов (во всех случаях использовался ритуксимаб).
В стационаре в 2013-2014 гг. противовоспалительную терапию глюкокортикостероидами и/или НПВП получали 95,6% больных, в 2017 г. – 100% (табл. 5, 6). При этом частота пульс-терапии метилпреднизолоном недостоверно снизилась с 7,1% до 1,1% (ОШ 1,149, ДИ 0,019-1,143, p>0,05). В 2013-2014 гг. на этапе стационарного лечения в 42,6% случаев применяли НПВП, которые назначали внутрь (58,2%), парентерально (29,6%) или в виде ступенчатой терапии (12,2%), т.е. сначала парентерально, а затем внутрь. В 2017 гг. НПВП в стационаре получали 42,2% пациентов, в том числе внутрь (52,6%), парентерально (15,8%) или в виде ступенчатой терапии (31,6%). Увеличение доли пациентов, которым проводили ступенчатую терапию НПВП, было статистически значимым (ОШ 3,308, ДИ 1,3288,238, p<0,05).
2013-2014 гг.
(n=209) |
2017 г.
(n=88) |
|
---|---|---|
Примечание: *р≤0,05 при сравнении показателей в 2013-2014 гг. и 2017 г. | ||
Глюкокортикостероиды внутрь | 40,9 | 45,5 |
Глюкокортикостероиды + пентоксифиллин | 19,1 | 20,5 |
Глюкокортикостероиды внутрь + внутривенно + пентоксифиллин | 32,9 | 32,9 |
Пульс-терапия глюкокортикостероидами | 7,1 | 1,1* |
При выписке из стационара в 2013-2014 гг. лечение БПВП было рекомендовано 98,7% больных, в том числе монотерапия препаратами с доказанной эффективностью (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин) – 81,0% (табл. 3). У 1,3% больных терапия БПВП не рекомендовалась в связи с высокой активностью аминотрансфераз.
При выписке из стационара по сравнению с моментом поступления достоверно снизилась частота монотерапии метотрексатом с 63,8% до 52,7% (ОШ 1,567, ДИ 1,058-2,320, p<0,05), но увеличилась частота применения лефлуномида с 6,2% до 11,9% (ОШ 2,036, ДИ 1,002-4,138, p<0,05). Сходные данные получены в 2017 г. При выписке из стационара всем пациентам были рекомендованы БПВП (табл. 3), в том числе препараты первой линии – 83,4%. При выписке из стационара по сравнению с моментом поступления увеличилась частота использование комбинаций различных БПВП с 3,5% до 12,2% (ОШ 5,709, ДИ 1,226-26,577, р<0,05).
Рекомендованные дозы метотрексата в качестве монотерапии при выписке из стационара в 2013-2014 гг. представлены в табл. 4. Средняя доза препарата составила 13,0±4,1 мг/нед и достоверно превышала таковую на предшествующем амбулаторном этапе (р<0,05). В 2017 г. при выписке из стационара средняя доза метотрексата составила 10,7±2,8 мг/нед и была сопоставимой с таковой на момент госпитализации. Инъекционная форма метотрексата в 2013-2014 гг. была назначена только в 17,5% случаев, в 2017 г. – в 15,0%.
В 2013-2014 гг. и 2017 г. пероральные глюкокортикостероиды в низких и средних дозах с последующим их снижением было рекомендовано применять у 77,8% и 88,9% больных, соответственно, НПВП внутрь при болях (только селективные препараты, в том числе мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, эторикоксиб) – у 91,7% и 81,1%. НПВП в виде мазей и гелей, которые применяют в основном при моноартрите и олигоартрите, в 2013-2014 гг. были рекомендованы 77,4% пациентов, в 2017 г. – 72,2%. В 2013-2014 гг. и 2017 г. в 27,0% и 15,3% случаев, соответственно, пациентам рекомендовали также применение компрессов с димексидом, использование которых не предусмотрено в современных рекомендациях.
РА – это социально значимое заболевание, развивающееся у людей трудоспособного возраста и приводящее к экономическим затратам. В нашем исследовании более трети пациентов потребовался лист нетрудоспособности, а почти у половины больных имелась группа инвалидности. Демографические и клинические показатели были сходными с таковыми в российском регистре больных РА (ОРЕЛ), в котором средний возраст пациентов составил 56,6±13,7 лет, соотношение женщин и мужчин – 83,4% и 16,6%, стойкая потеря или снижение трудоспособности наблюдались у 36% пациентов, среднее значение DAS28-СОЭ равнялось 4,75±1,5, внесуставные проявления имелись почти у половины пациентов, ревматоидный фактор – у 76,5%, длительность РА составила 9,9±9,3 лет [14]. Результаты нашего исследования также сходны и с данными зарубежных регистров, таких как ARTIS (Швеция), BSRBR (Вели ко британия), RABBIT (Германия), TLARRA (Турция), RRBR (Румыния) [15-19].
В ходе исследования были отмечены несвоевременные диагностика РА и, соответственно, назначение базисной противовоспалительной терапии. В 2017 г. по сравнению с 2013-2014 гг. достоверно увеличилась доля пациентов с очень ранней и ранней стадиями РА, что, возможно, обусловлено более широким использованием новых классификационных критериев ACR/EULAR 2010 г., которые были специально разработаны для ранней постановки диагноза.
До госпитализации в стационар в 2013-2014 гг. и 2017 г. у большей части пациентов имелась II и III степень активности процесса, что свидетельствует о недостаточной базисной противовоспалительной терапии и необходимости ее коррекции. Часть пациентов вообще не получали БПВП. Структура БПВП в 2013-2014 гг. и 2017 г. была сходна с таковой в отечественном регистре ОРЕЛ [14]. Метотрексат был основным препаратом для лечения РА как в нашем исследовании, так и в регистре ОРЕЛ, но по сравнению с данными международных исследований QUEST-RA [20,21] и COMORA [22,23] он используется реже, чем в других странах. Дозы метотрексата до поступления в стационар как в 2013-2014 гг., так и в 2017 г. в большинстве случаев были ниже рекомендованных, что отчасти может быть связано с плохой переносимостью препарата. Использование метотрек сата в рекомендуемых дозах не распространено и в западных странах [24]. В настоящее время лечение метотрексатом рекомендуется начинать с дозы 10-15 мг/нед, которую увеличивают по 5 мг каждые 2-4 недели до 25-30 мг/нед в зависимости от переносимости и эффективности [12,25].
При анализе фармакотерапии РА в выписных рекомендациях и в 2013-2014 гг., и в 2017 г. были отмечены частое применение БПВП второй линии и комбинированной терапии различными БПВП у пациентов с высокой активностью РА и недостаточное использование ГИБП, лечение которыми могло бы способствовать снижению активности основного заболевания и улучшению качество жизни. Следует обратить внимание, что частота использования ГИБП в нашем исследовании намного ниже, чем в регистрах ОРЕЛ или QUESTRA и COMORA. Редкое назначение ГИБП, возможно, обусловлено высокой стоимостью лечения. Как в 20132014 гг., так и в 2017 г. метотрексат назначали в дозах, которые были ниже рекомендуемых, хотя более агрессивное ведение пациентов необходимо для достижения ремиссии. В 2013-2014 гг. наблюдалась тенденция к увеличению дозы метотрексата за время госпитализации, однако она отсутствовала в 2017 г. В оба периода исследования врачи редко назначали инъекционную форму метотрексата, хотя она более эффективна, быстрее оказывает лечебное действие и реже вызывает неблагоприятные желудочно-кишечные эффекты [12,26-29].
Более половины пациентов и в 2013-2014 гг., и в 2017 г. до госпитализации принимали глюкокортикостероиды, что соответствует данным национальных регистров и международных клинических исследований [14,22,23, 30-32]. Применение глюкокортикостероидов, с одной стороны, свидетельствует о недостаточной базисной противовоспалительной терапии, а, с другой стороны, может приводить к развитию тяжелых нежелательных явлений. Кратковременное использование глюкокортикостероидов в лечении РА допускается в качестве компонента комбинированной терапии для купирования обострения до развития эффекта БПВП [12]. Почти всем больным в стационаре проводилась противовоспалительная терапия ГКС и/или НПВП. В отличие от амбулаторной практики, как в 2013-2014 гг., так и 2017 г. глюкокортикостероиды часто вводили парентерально, хотя этот путь их применения не имеет доказанных преимуществ перед пероральным и приводит к удорожанию лечения. В настоящее время отсутствуют рекомендации по применению пентоксифиллина у больных РА в связи с отсутствием клинических исследований, подтверждающих его эффективность. В современных рекомендациях нет также указаний на целесообразность пульс-терапии глюкокортикостероидами, хотя в некоторых исследованиях было показано, что она позволяет в большинстве случаев эффективно подавить артрит, а также внесуставные проявления РА [33].
Таким образом, необходимо отметить недостаточное выполнение современных рекомендаций в рамках проведения противовоспалительной терапии и использование лекарственных препаратов и схем лечения без доказанной эффективности.
Стационарная практика фармакотерапии РА как в 2013-2014 гг., так и в 2017 г. по данным фармакоэпидемиологического исследования в целом соответствует современным рекомендациям. Из выявленных недостатков важно отметить недостаточное использование ГИБП при наличии пациентов, находящихся на терапии БПВП второй линии или комбинированной терапии. И в 2013-2014 гг., и в 2017 г. почти в двух третях случаев назначаемые дозы метотрексата оставались ниже рекомендованных, несмотря на необходимость более агрессивного ведения пациентов до достижения ремиссии. В рамках прове дения противовоспалительной терапией глюкокор тикостероидами и/или НПВП следует отметить недостаточное выполнение современных рекомендаций и использование лекарственных препаратов и схем лечения без доказанной эффективности (назначение пентоксифиллина, пульс-терапии глюкокортикостероидами и др.). Проведение фармако эпидемиологического мониторинга фармакотерапии РА является необходимым условием повышения эффективности лечения этого заболевания, а полученные данные должны быть использованы для оптимизации схем терапии.