Остеопороз (ОП) – это самое распространенное заболевание костной ткани, характеризующееся снижением костной массы, ухудшением микроархитектуры и повышением хрупкости костей, которые приводят к увеличению риска переломов. В 2010 году в странах Европейского Союза расчетное число пациентов с ОП составляло 27,5 млн человек, в том числе 22 млн женщин [1], а в США – 10,2 млн [2]. При этом число людей со сниженной костной массой в несколько раз выше и, например, в США достигает 43,4 млн. По данным российского эпидемиологического исследования, ОП имеется примерно у каждой третьей женщины и каждого четвертого мужчины в возрасте 50 лет и старше [3]. Ожидается, что в Европе ежегодное число остеопоротических переломов (ОПП) увеличится с 3,5 млн в 2010 году до 4,5 млн в 2025 году, или на 28% [2]. Ежегодные затраты, связанные с ОП, в странах Европейского Союза в 2010 году составили 37 млрд евро, а в России прямые медицинские и немедицинские затраты на лечение ОПП за 1 год могут приближаться к 25 млрд руб. [4].
Важную роль в патогенезе ОП играет недостаточное потребление кальция и витамина D с пищей, поэтому на протяжении многих лет комбинированные препараты, содержащие эти и другие минералы, широко используют как для профилактики, так и лечения (в комбинации с бисфосфонатами или другими средствами) ОП. Дефицит кальция может препятствовать достижению адекватной пиковой костной массы у подростков и способствовать ее снижению у людей пожилого возраста.
Актуальность проблемы дефицита кальция была недавно подтверждена результатами крупного исследования, которое проводилось под эгидой Международного фонда остеопороза (IOF) [5]. В соответствии с рекомендациями IOF 2014 г. мужчины в возрасте от 50 до 70 лет должны потреблять 1000 г кальция в сутки, а женщины в возрасте старше 50 лет и мужчины в возрасте старше 70 лет – 1200 мг/сут [6]. По данным проведенного анализа, в 74 странах мира среднее потребление кальция с пищей варьировалось от 175 до 1233 мг/сут. Однако во многих странах Азии оно не превышало 500 мг/cут, а в большинстве стран Африки и Южной Америки составляло от 400 до 700 мг/сут. Среднее потребление кальция с пищей превышало 1000 мг/сут только в странах Северной Европы, а в России составило около 780 мг/сут. Во многих странах пониженное потребление кальция с пищей отмечалось преимущественно у женщин и людей пожилого возраста, для которых адекватное поступление этого минерала имеет особое значение. По данным других исследований, в нашей стране дефицит потребления кальция с пищей определялся у 60-90% россиян [7,8]. В рекомендациях Российской ассоциации по ОП указано, что в среднем российские женщины в возрасте 50 лет и старше потребляют менее 700 мг кальция в сутки, поэтому большинство из них нуждаются в увеличении потребления молочных продуктов или добавлении препаратов, содержащих как минимум 500 мг кальция, чтобы обеспечить рекомендуемое его потребление в 1200 мг/сут [9].
Сходные данные были получены и при анализе распространенности дефицита витамина D в популяции. J. Hilger и соавт. проанализировали 195 исследований, проводившихся в 54 странах более чем у 168000 участников [10]. Средние сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D в популяции варьировались в широких пределах, однако в 37% исследований они были ниже 50 нмоль/л, что указывало на дефицит витамина. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что частота недостаточности витамина D в популяции достигает 50%, а выраженный дефицит витамина наблюдается у 1 млрд человек [11]. Факторы, способствующие развитию дефицита витамина D, включают в себя недостаточное его потребление с пищей, преимущественное пребывание в закрытых помещениях, загрязнение окружающей среды, которое ограничивает воздействие на человека солнечного света, необходимого для активации синтеза витамина D из 7-дигидрохолестерина в эпидермисе.
Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что минеральная плотность костной ткани (МПКТ) зависит от потребления кальция с пищей. Например, в Корее подобная ассоциация была изучена более чем у 4600 мужчин и женщин в возрасте старше 50 лет, распределенных на группы в зависимости от потребления кальция и сывороточной концентрации 25-гидроксивитамина D [12]. Недостаточное потребление кальция ассоциировалось с более низкой МПКТ в области шейки бедра как при более низкой, так и более высокой сывороточной концентрации 25-гидроксивитамина D. Полученные данные свидетельствовали о том, что более высокие сывороточные уровни витамина D не позволяют компенсировать дефицит потребления кальция с пищей.
J. Wu и соавт. оценивали эффективность кальция в профилактике снижения МПКТ на основании метаанализа 17 контролируемых клинических исследований у 2537 женщин постменопаузального возраста [13]. Результаты моделирования показали, что возраст и количество кальция, поступающего с пищей, были ключевыми факторами, влиявшими на изменение МПКТ. У женщин в возрасте 50, 60, 70 и 80 лет, потребляющих 1200 мг кальция в сутки в течение 2 лет, можно ожидать увеличения МПКТ на 1,33%, 1,94%, 2,60% и 3,27%, соответственно, в то время как при потреблении кальция в дозе 700, 1200, 1300 и 2000 мг/сут в течение того же срока у женщины в возрасте 60 лет степень увеличения МПКТ может составить 1,62%, 1,94%, 1,97% и 2,13%, соответственно. Таким образом, адекватное суточное потребление кальция составило 1200 мг/сут, так как дальнейшее его увеличение не приводило к существенному дополнительному эффекту на МПКТ у женщин постменопаузального возраста.
У женщин быстрое снижение МПКТ начинается за 1 год до последней менструации и продолжается в течение примерно 2 лет после наступления менопаузы, после чего скорость снижения МПКТ замедляется [14]. В течение указанного 3-летнего периода средняя скорость снижения МПКТ в области поясничных позвонков и шейки бедра составляет 2,5% и 1,8% в год, соответственно [15]. За 5 лет степень снижения МПКТ достигает 10%, а увеличение потребления кальция позволяет нивелировать или по крайней мере уменьшить этот эффект.
V. Tai и соавт. провели мета-анализ 59 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучалось влияние кальция (±витамина D) на МПКТ у лиц в возрасте старше 50 лет (подавляющее большинство участников исследований составили женщины) (рис. 1) [16]. В 15 исследованиях (n=1533) оценивали результаты потребления кальция с пищей, а в 51 исследовании (n=12257) изучали кальцийсодержащие препараты. Увеличение потребления кальция с пищей привело к увеличению МПКТ в области бедренной кости и всего скелета на 0,6-1,0% через 1 год и МПКТ в области бедренной кости, поясничных позвонков, шейки бедра и всего скелета на 0,7-1,8% через 2 года. Существенных изменений МПКТ в области предплечья выявлено не было. Применение препаратов кальция ассоциировалось с увеличением МПКТ в области бедренной кости, шейки бедра, поясничных позвонков, предплечья и всего скелета на 0,7-1,8% через 1, 2 и 2,5 года (рис. 1). Степень увеличения МПКТ в более поздние сроки была сопоставимой с таковой в течение первого года. Монотерапия препаратами кальция и препаратами, содержащими кальций и витамин D, оказывала сопоставимое влияние на МПКТ. Это согласуется с результатами мета-анализов, которые свидетельствуют о том, что витамин D сам по себе не вызывает увеличения МПКТ [17,18].
Таким образом, адекватное потребление кальция с пищей ассоциируется с более высокой МПКТ в области шейки бедра, а увеличение потребления кальция с пищей или применение кальцийсодержащих препаратов у женщин в период перименопаузы вызывает умеренное увеличение МПКТ в области различных костей и всего скелета.
Непосредственной причиной переломов у людей как без ОП, так и с ОП являются падения, частота которых увеличивается с возрастом. Витамин D и кальций принимают участие в регуляции мышечной функции, поэтому была высказана гипотеза о том, что их применение может способствовать улучшению силы мышц и снижению риска падений. В нескольких исследованиях было показано, что низкие сывороточные концентрации 25-гидроксивитамина D, особенно менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), ассоциируются с увеличением риска падений [19,20].
K. Stockton и соавт. при мета-анализе 17 рандомизированных контролируемых исследований (n=5072) не выявили увеличения силы мышц при применении витамина D у взрослых с сывороточной концентрацией 25гидроксивитамина D >25 нмоль/л [21]. В то же время в других исследованиях у пациентов с концентрацией 25гидроксивитамина D <25 нмоль/л применение витамина D привело к значительному увеличению силы мышц бедер. C. Beaudart и соавт. провели мета-анализ 30 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучалось влияние витамина D на функцию мышц у 5615 участников в среднем возрасте около 60 лет [22]. Витамин D оказывал небольшое, но статистически значимое положительное действие на обшую силу мышц (р=0,02), которое не сопровождалось увеличением мышечной массы. Эффективность витамина D была выше у пациентов с сывороточной концентрацией 25-гидроксивитамина D <30 нмоль/л, а также у людей в возрасте 65 лет и старше.
Результаты некоторых исследований продемонстрировали возможность снижения частоты падений при применении витамина D. Напри мер, Y. Michael и соавт. при мета-анализе 9 исследований, в которых изучался витамин D, выявили снижение риска падений на 17% (отношение рисков 0,83, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,77-0,89) [23]. Сходные данные были получены M. Murad и соавт. при мета-анализе 26 исследований в целом у 45782 участников [24]. В этом мета-анализе риск падений при применении витамина D снизился на 14% (отношение рисков 0,86; 95 ДИ 0,77-0,96). В то же время в других мета-анализах не было отмечено снижения риска падений при применении витамина D [25,26].
В целом результаты изучения эффективности витамина D в профилактике падений у пожилых людей оказались неоднозначными, что может объясняться различными причинами, включая особенности изученных популяций, критерии оценки недостаточности витамина D, дозы и формы препарата, длительность лечения, приверженность. Тем не менее, результаты исследований не позволяют исключить, что витамин D в дозах от 700 до 1000 МЕ/сут увеличивает силу мышц и может способствовать снижению риска падений у пожилых людей, особенно при наличии дефицита этого витамина [27].
Эффективность препаратов кальция и витамина D в профилактике ОПП изучались в многочисленных исследованиях, в которые включали людей пожилого возраста, преимущественно женщин. В самом крупном рандомизированном контролируемом исследовании (WHI) приняли участие 36282 американки в возрасте от 50 до 79 лет, которые получали кальция карбонат, содержащий 1000 мг элементарного кальция, + витамин D в дозе 400 МЕ/сут или плацебо [28]. Примерно 10% из них перенесли переломы в возрасте старше 55 лет. Длительность наблюдения составляла 7 лет. В конце периода наблюдения МПКТ бедренной кости в основной группе была на 1,06% выше, чем в контрольной (р<0,01). Во всей выборке лечение препаратом кальция и витамином D не привело к существенному снижению риска переломов бедренной кости, позвонков или любых переломов. В то же время среди женщин, которые приняли по крайней мере 80% доз назначенных препаратов, в основной группе было выявлено достоверное снижение риска переломов бедренной кости на 29% (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,52-0,97) при отсутствии изменений частоты переломов позвонков и костей предплечья/запястья. Эффективность препарата кальция и витамина D зависела также от возраста и была выше у женщин старше 60 лет, у которых риск переломов снизился на 21% (отношение рисков 0,79; 95% ДИ 0,64-0,98). В 2013 году те же авторы провели повторный анализ результатов исследования WHI, а также объединили их с данными проспективного когортного исследования WHI, в которое были включены более 90000 женщин [29]. До начала рандомизированного контролируемого исследования около 40% женщин не принимали препараты кальция и витамина D. В этой выборке риск переломов шейки бедра при лечении препаратом кальция и витамином D снизился на 38% (ОР 0,62, 95% ДИ 0,38-1,00), а в объединенной выборке двух исследований – на 35% (ОР 0,65, 95% ДИ 0,44-0,98).
Сходные результаты были получены в другом достаточно крупном 5-летнем двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании, в которое были включены 1460 женщин в возрасте старше 70 лет [30]. В этом исследовании сравнивали кальция карбонат в дозе 1200 мг/сут (без витамина D) и плацебо. По крайней мере один ОПП был зарегистрирован у 16% женщин. Во всей выборке риск любых переломов снизился на 13%, однако разница между группами сравнения не достигла статистической значимости. Однако у 800 женщин, у которых приверженность к лечению была высокой, риск переломов снизился на 34% (отношение рисков 0,66; 95% ДИ 0,45-0,97).
Tang B. и соавт. в 2007 году провели мета-анализ 29 рандомизированных клинических исследований (n= 63897), в которых изучалась эффективность кальция ± витамина D у лиц в возрасте 50 лет и старше [31]. 92% пациентов составили женщины в среднем возрасте 67,8 лет. В 17 исследованиях (n=52625) оценивали влияние терапии на риск переломов, а в 23 исследованиях (n=41419) – на изменения МПКТ. В целом при лечении препаратами кальция ± витамином D риск любых переломов снизился на 12% (отношение рисков 0,88; 95% ДИ 0,83-0,95; p=0,0004), а снижение костной массы замедлилось на 0,54% в области бедренной кости и на 1,19% в области позвонков. Высокая приверженность к лечению сопровождалось более значительным снижением риска переломов (на 24%, p<0,0001). Кроме того, повышение эффективности лечения отмечалось при применении кальция в дозах 1200 мг или более и витамина D в дозах 800 МЕ и более.
В другом мета-анализе были проанализированы результаты 7 основных рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность витамина D и кальция или только витамина D в целом у 68517 участников пожилого возраста (средний возраст 70 лет) [32]. Около 85% из них составили женщины. Применение кальция с витамином D привело к снижению общего риска переломов на 8% (ОР 0,92, 95% ДИ 0,86-0,99, р=0,025) и риска переломов шейки бедра на 16% (ОР 0,84, 95% ДИ 0,70-1,01, р=0,07). Более выраженное снижение риска переломов последней локализации (на 26%) было отмечено в исследованиях, в которых доза витамина D составляла 10 мкг (ОР 0,74, 95% ДИ 0,600,91, р=0,005). В то же время монотерапия витамином D не оказывала влияния на частоту переломов.
Эффективность препаратов кальция в комбинации с витамином D в профилактике остеопороза была недавно подтверждена в мета-анализе Американского национального фонда остеопороза, в который были включены результаты 8 плацебо-контролируемых исследований (n=30970), опубликованных в 2011-2015 гг. [33]. Длительность наблюдения составляла от 1 до 7 лет. Дозы кальция варьировались от 500 мг/сут в одном исследовании до 1000-1200 мг/сут в оставшихся исследованиях, а доза витамина D составляла 800 МЕ/сут в 6 исследованиях и 400 или 700 МЕ/сут в двух оставшихся исследованиях. Лечение препаратами кальция и витамина D привело к достоверному снижению риска любых переломов на 15% и переломов бедренной кости на 30%.
В то же время в некоторых мета-анализах не была подтверждена польза кальция и/или витамина D в профилактике ОПП у людей пожилого возраста [34].
Таким образом, применение кальция и витамина D у людей пожилого возраста задерживало снижение МПКТ и вызывало умеренное снижение риска ОПП. Этот эффект был подтвержден не во всех исследованиях и/или мета-анализах, что не вызывает удивления, так как эффективность препаратов кальция и витамина D зависит от многих факторов, в частности адекватности их потребления с пищей и приверженности к лечению. Как указано выше, в рандомизированном контролируемом исследовании WHI более выраженное снижение частоты переломов шейки бедра было выявлено у женщин, которые до исследования не получали препараты кальция и витамина D, а во время его проведения принимали более 80% доз препаратов. Соответственно, результаты исследований в значительной степени определяются особенностями выбранной популяции. Необходимо также учитывать, что в клинические исследования, в которых изучалась эффективность препаратов кальция и витамина D в профилактике ОП, не включали мужчин, или их доля была очень небольшой. В связи с этим приведенные выше данные касаются в основном женщин постменопаузального возраста. Важность адекватного потребления кальция и витамина D с пищей и/или в виде комбинированных препаратов подчеркивается во всех последних рекомендациях по профилактике и лечению ОП [9,35,36].
По эффективности в лечении ОП препараты кальция и витамина D уступают бисфосфонатам и другим антиостеопоротическим препаратам и, соответственно, не могут служить альтернативой последним. Однако во всех плацебо-контролируемых исследованиях остеопоротических средств пациенты как основной, так и контрольной групп получали кальций или витамин D в адекватных дозах, поэтому они являются обязательным компонентом антиостеопоротической терапии.
ОП является одним из основных побочных эффектов глюкокортикостероидов (ГКС), которые широко применяют для лечения различных иммуновоспалительных заболеваний. Переломы наблюдаются более чем у 10% пациентов, получающих длительную терапию ГКС, а у 30-40% из них определяются рентгенологические признаки переломов позвонков [37,38]. Наиболее выраженное снижение МПКТ отмечается в течение первых 3-6 мес после начала лечения ГКС, однако при продолжении терапии костная масса продолжается снижаться, хотя и более медленно [39]. Риск развития стероидного ОП значительно увеличивается как при применении более высоких суточных доз ГКС, так и при повышении кумулятивной дозы ГКС, т.е. длительное лечение низкими поддерживающими дозами этих препаратов, например, у пациентов с различными ревматическими заболеваниями, такими как системная красная волчанка или системные васкулиты, также ассоциируется с высоким риском развития стероидного ОП и ОПП. Абсолютный риск переломов у пациентов, получающих ГКС, зависит также от демографических и других показателей, в том числе возраста, пола, наличия сопутствующих факторов риска ОП, таких как снижение массы тела, заболевания щитовидной железы, злоупотребление алкоголем или курение. В недавно опубликованных рекомендациях Американ ской коллегии ревматологов по профилактике и лечению стероидного ОП подчеркивается, что профилактику этого состояния необходимо проводить у всех пациентов, которые принимают ГКС в дозе ≥2,5 мг/сут (в пересчете на преднизолон) в течение по крайней мере 3 мес, а к числу основных условий эффективной профилактики и лечения стеродного ОП отнесено адекватное потребление кальция (800-100 мг/сут) и витамина D (600-800 МЕ/сут) [40].
Для компенсации недостаточного потребления кальция и витамина D с пищей могут быть использованы различные комбинированные препараты, например, Кальцемин® Адванс, в одной таблетке которого содержится 500 мг кальция и 200 МЕ витамина D3. В состав препарата входят также некоторые микроэлементы (магний, цинк, медь, марганец и бор), которые играют роль в процессах костного ремоделирования [41]. Эффекты микроэлементов на метаболизм и свойства костной ткани могут быть прямыми (влияние на пролиферацию или активность остеобластов или остеокластов) и непрямыми (участие в регуляции метаболизма минералов) или связаны с их включением в матрикс костей [42].
Например, магний, образуя кристаллы с фосфатами, принимает участие в образовании апатитов – структурной единицы минерального компонента костной ткани. Во Фрамингемском исследовании потребление магния прямо ассоциировалось с костной массой [43]. Недавно благоприятный эффект магния на состояние костной ткани был подтвержден в клинических исследованиях у здоровых молодых женщин [44,45].
Цинк служит коферментом для многих металлоферментов и участвует в регуляции активности остеобластов, синтеза коллагена и активности щелочной фосфатазы. Дефицит цинка может сопровождаться снижением всасывания кальция в кишечнике и повышением уровня паратгормона, который активирует костный обмен [46]. В одном исследовании средние сывороточные концентрации цинка у женщин с остеопорозом были значительно ниже, чем у женщин с остеопенией или здоровых женщин [47]. У пациентов с переломами дополнительный прием цинка способствовал образованию костной мозоли [48].
Медь выступает в качестве кофактора для лизилоксидазы, ответственной за образование поперечных связей (сшивок) в волокнах костного коллагена. Дефицит этого микроэлемента у детей вызывает активацию остеокластов и резорбцию костной ткани, ухудшение механической прочности костей и приводит к нарушениям формирования скелета, задержке роста, переломам [42]. Бор уменьшает экскрецию кальция с мочой и повышает уровень витамина D в крови. Опыты на животных и клинические исследования свидетельствуют о том, что этот микроэлемент может стимулировать рост костной ткани. Например, у женщин, получавших бор в дозе более 1 мг/л с питьевой водой, было выявлено повышение концентрации остеокальцина, являющегося маркером костеобразования [49].
В открытом 12-месячном контролируемом исследовании у 100 женщин в постменопаузе с остеопенией Кальцемин® Адванс замедлял резорбцию костной ткани, не вызывая гиперкальциемию и повышение экскреции кальция с мочой [50]. Антирезорбтивный эффект препарата подтверждался изменениями маркеров костной резорбции (C-телопептида коллагена 1 типа) и костеобразования (активности костной щелочной фосфатазы). В другом 52-недельном исследовании у пациенток, принимавших Кальцемин® Адванс, отме чалось как минимум сохранение исходной МПКТ в исследуемой области или ее повышение (прирост костной массы составил в среднем 3,55%), в то время как у больных группы сравнения, принимавших карбонат кальция, наблюдалось снижение МПКТ в исследуемой области в среднем на 1,02% [51].
На протяжении последнего десятилетия продолжаются споры по поводу возможных нежелательных эффектов применения кальция, в частности повышения риска сердечно-сосудистых исходов [52]. Еще в 2008 году в 5-летнем рандомизированном клиническом исследовании Auckland Calcium Study было выявлено увеличение риска инфаркта миокарда у пожилых женщин, получавших препарат кальция, по сравнению с таковым в группе плацебо [53]. Сходные данные были получены в нескольких мета-анализах. Например, M. Bolland и соавт. при анализе рандомизированных контролируемых исследований препаратов кальция показали, что применение кальция и витамина D ассоциировалось с увеличением риска инфаркта миокарда на 25% и суммарного риска инфаркта миокарда и инсульта на 15% [54]. Увеличение риска сердечно-сосудистых исходов при лечении препаратами кальция было отмечено также в когортных исследованиях, проводившихся в Швеции и Финляндии [55,56]. В основе неблагоприятного эффекта кальция на сердечно-сосудистую систему может лежать преходящая гиперкальциемия, способствующая развитию кальциноза сосудов.
Однако увеличение риска сердечно-сосудистых исходов под действием кальция не было подтверждено в других крупных исследованиях и мета-анализах. Например, в исследовании WHI не было отмечено увеличения риска инфаркта миокарда, коронарной болезни сердца, инсульта или любых сердечно-сосудистых исходов у женщин, получавших кальций и витамин D, как во всей выборке, так и в выборке пациенток, которые не получали подобные препараты до исследования [29]. Следует отметить, что в этом исследовании лечение препаратом кальция и витамином D ассоциировалось с увеличением риска образования камней в почках, хотя частота нефролитиаза в основной и контрольной группах составила всего 0,35% и 0,30%, соответственно. Неблагоприятный эффект кальция на риск сердечно-сосудистых осложнений не был установлен и в мета-анализе, проводившемся под эгидой Амери кан ского национального фонда остеопороза [57]. На основании полученных данных Национальный фонд остеопороза и Американское общество профилактической кардиологии опубликовали совместное заявление, в котором указано, что применение кальция ± витамина D с пищей или в виде пищевых добавок не сопровождается увеличением риска сердечно-сосудистых или цереброваскулярных осложнений и смерти от любых причин у здоровых взрослых людей, а потребление кальция в дозе не более 2000-2500 мг/сут можно считать безопасным для сердечно-сосудистой системы [58].
Адекватное потребление кальция и витамина D с пищей или в виде пищевых добавок является основой профилактики ОП. В клинических исследованиях длительное применение препаратов кальция и витамина D у женщин постменопаузального возраста задерживало снижение МПКТ и вызывало снижение риска переломов. Последний эффект был более выраженным при высокой приверженности к лечению. Препараты кальция и витамина D не могут служить альтернативой бисфосфонатам и другим антиостеопоротическим средствам у пациентов с ОП, однако лечение ОП необходимо проводить на фоне адекватного потребления кальция с пищей или в виде пищевых добавок. ОП часто осложняет лечение ГКС, которые по-прежнему широко используют для лечения различных иммуновоспалительных заболеваний. Снижение МПКТ наблюдается даже при относительно непродолжительном применении этих препаратов в небольших дозах. В связи с этим все больные, получающие ГКС в дозе ≥2,5 мг/сут в пересчете на преднизолон в течение по крайней мере 3 мес, нуждаются в адекватном потреблении кальция и витамина D c целью профилактики стероидного ОП. Результаты клинических исследований и мета-анализов не позволяют сделать вывод о том, что применение кальция ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых исходов у здоровых людей.