Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) вносят значительный вклад не только в показатели преждевременной смертности, в том числе в трудоспособном возрасте, и инвалидизации, но и наносят существенный урон экономике. Ежегодно от ССЗ в Российской Федерации умирает около 1 млн человек (по данным Росстата в 2016 году – 904 055 чел.), что составляет 47,8% от всех зарегистрированных случаев смерти [1]. Cмертность от ССЗ имеет позитивную динамику и за последние несколько лет снизилась с 653,9 (в 2010 г.) до 616,4 (в 2016 г.) на 100 тыс. населения. Однако за тот же период число больных ССЗ в нашей стране увеличилось в 1,24 раза [1]. Во многом это связано с улучшением диагностики, но тем не менее, существенный вклад вносят артериальная гипертония (АГ), ожирение, сахарный диабет, гиперхолестеринемия и другие факторы риска. В одном из крупнейших эпидемиологических исследований последних лет ЭССЕ-РФ установлено, что распространенность гиперхолестеринемии в Россий ской Федерации среди жителей в возрасте 25–64 лет составила 57,6% [2]. Для населения России характерны недостаточная информированность об уровне общего холестерина (ОХС), большая доля людей с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, низкая частота лечения статинами и достижения целевых уровней ОХС. С возрастом отмечается существенный рост количества людей с высоким и очень высоким риском, особенно в возрастной группе 55-64 лет, в которой их доля достигает 72,3%, в том числе 89,6% среди мужчин и 63,7% среди женщин (р<0,001). Хотя в приеме липидснижающих средств нуждается около трети населения, частота их применения в популяции составила всего 3,7%, а среди мужчин и женщин, относящихся к группам высокого и очень высокого риска, достижение целевого уровня общего холестерина крови отмечено в 14,4% и 14,8% случаев, соответственно.
Приведенные результаты исследования ЭССЕ-РФ в значительной мере объясняют масштаб совокупного экономического ущерба от гиперхолестеринемии в Российской Федерации – не менее 1,29 трлн руб. в год, что эквивалентно 1,5% ВВП (2016 г.) [3,4]. Прямые затраты, включающие затраты системы здравоохранения и выплаты пособий по инвалидности, составили лишь 2,3% ущерба, в то время как 97,7% – это потери вследствие преждевременной смертности и снижения производительности труда. В структуре нозологий наибольшие затраты приходятся на ИБС, ассоциированную с гиперхолестеринемией (ГХС).
Мета-анализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований статинов более чем у 170 000 пациентов [5-13] показали, что при снижении уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) на каждый 1 ммоль/л смертности от всех причин снижается на 10%, смертность от ССЗ – на 20%, риск развития коронарных осложнений – на 23%, инсульта – на 17%. Мета-анализ 19 исследований, опубликованный в обзоре Cochrane в 2013 г. [13], показал, что применение статинов для первичной профилактики способствует снижению смертности от всех причин на 14%, риска сердечно-сосудистых событий на 27%, нефатальных и фатальных коронарных осложнений на 27% и инсульта на 22% на каждый 1,0 ммоль/л снижения уровня ХС ЛНП.
В настоящее время ведущей стратегией сердечнососудистой профилактики при ГХС остается терапия статинами, что отражено в европейских рекомендациях по диагностике и лечению дислипидемий 2016 г. [14]. После перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) лечение статинами также считается стратегией выбора: рекомендуется начать или продолжить терапию высокими дозами статинов в ранние сроки после госпитализации у всех пациентов с ОКС без противопоказаний или непереносимости независимо от начальных значений ХС ЛНП (класс рекомендаций I, уровень доказанности A) [14].
Комбинация эзетимиба со статинами обеспечивает дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 15-20%. В исследовании IMPROVE-IT эзетимиб использовался в комбинации с симвастатином (40 мг) у пациентов, перенесших ОКС [15]. Относительный риск комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, коронарная реваскуляризация спустя 30 дней после рандомизации или нефатальный инсульт) в группе комбинированной терапии снизился на 6%, а риск возникновения ишемического инсульта на 21% (р=0,008). Исследования IMPROVE-IT и PRECISEIVUS [16] показали, что эзетимиб может быть использован в качестве препарата второй линии в комбинации со статинами. В соответствии с действующими рекомендациями у пациентов, перенесших ОКС, целесообразно применять эзетимиб в сочетании со статинами, если применение последних в максимальной переносимой дозе не позволяет достичь целевого уровня ХС ЛНП (класс рекомендаций IIa, уровень доказанности B) [14].
Недавно появился новый класс липидснижающих препаратов, которые ингибируют пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9), участвующую в контроле экспрессии рецепторов к ХС ЛНП. К ним относятся алирокумаб и эволокумаб [17]. Эти препараты снижают уровень ХС ЛНП на 50-70% независимо от наличия фоновой терапии (статины, эзетимиб и т.д.) Согласно европейским рекомендациям по диагностике и лечению дислипидемий 2016 г. вопрос о назначении ингибитора PCSK9 следует рассматривать у пациентов с очень высоким риском (в том числе после ОКС) и стойко повышенным уровнем ХС ЛНП несмотря на применение статина в максимальной переносимой дозе в комбинации с эзетимибом, а также у пациентов с непереносимостью статинов (класс рекомендаций IIb, уровень доказанности C) [14]. Препараты входят в Перечень жизненно важных и необходимых лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и Перечень ОНЛС, цена на них зарегистрирована в установленном порядке.
Целью исследования была фармакоэкономическая оценку применения различных вариантов липид снижающей медикаментозной терапии на основе опубликованных рандомизированных клинических исследований.
В качестве гипотезы исследования было принято допущение, что назначение алирокумаба со статином экономически обосновано для предотвращения развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) у больных, перенесших ОКС.
Источником данных о клинической эффективности стали рандомизированные клинические исследованиях, в которых изучалась эффективность комбинированной гиполипидемической терапии в профилактике смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смерти, фатального/нефатального инфаркта миокарда и инсульта. В качестве сравниваемого показателя выбран интегральный показатель NNT (numbers needed to treat) [18]. NNT – это количество пациентов, которых необходимо пролечить в течение периода наблюдения для достижения одного результата (например, предотвращения одного события конечной точки).
Для анализа использовали результаты следующих рандомизированных клинических исследований ODYSSEY OUTCOMES (оценка влияния алирокумаба на сердечнососудистые исходы у пациентов, получающих высокоинтенсивную терапию аторвастатином 40-80 мг или розувастатином 20-40 мг после перенесенного ОКС) [19] и IMPROVE-IT (сравнительная оценка эффективности комбинированной терапии эзетимибом+симвастатином или симвастатином+плацебо) [20]. В обоих исследованиях оценивали одинаковые конечные точки, в том числе смерть от сердечно-сосудистых и от всех причин, инфаркт миокарда и инсульт. В табл. 1 представлены расчетные значения NNT для каждой конечной точки в двух исследованиях.
Исследование | Конечная точка | NNT |
---|---|---|
ODYSSEY OUTCOMES | инсульт | 231 |
нефатальный ИМ | 99 | |
смерть от всех причин | 163 | |
смерть от всех причин, нефатальные ИМ и инсульт | 62 | |
Исходный ХС ЛНП | ||
<1,82 ммоль/л | смерть от всех причин, нефатальные ИМ и инсульт | 77 |
1,82 - <2,59 ммоль/л | смерть от всех причин, нефатальные ИМ и инсульт | 330 |
≥2,59 ммоль/л | смерть от всех причин, нефатальные ИМ и инсульт | 29 |
IMPROVE-IT | смерть от всех причин | 619 |
ИМ | 66 | |
инсульт | 149 | |
смерть от всех причин, | 54 | |
нефатальные ИМ и инсульт |
Рассчитана стоимость каждого события конечной точки с поправкой на длительность конкретного исследования. В расчетах были учтены прямые и непрямые медицинские затраты на лечение одного события каждой конечной точки по формуле: COI=DC(m)+DC(n)+IC, где COI – показатель стоимости болезни (общие затраты); DC – прямые затраты (Direct Costs), включающие прямые медицинские (DCm) и прямые немедицинские (DCn) затраты; IC – непрямые затраты (Indirect Costs).
Для расчета затрат на лекарственную терапию были использованы режимы дозирования и длительность назначения в клинических исследованиях. Стоимость лекарственных препаратов определяли по данным Государственного реестра предельных отпускных цен с выбором наименьшей стоимости соответствующей (использовавшейся в рандомизированном клиническом исследовании) дозировки [21]:
В связи с отсутствием зарегистрированной стоимости у препарата эзетимиб информация о его стоимости взята из розничной сети: эзетимиб 30 табл. = 1 722,4 руб. [22]
Для расчета прямых медицинских затрат на оказание стационарной помощи больным при плановой и экстренной госпитализации были использованы коэффициенты затратоемкости (КЗ), предусмотренные системой оплаты по клинико-статистическим группам (КСГ) [23], и базовая стоимость госпитализации больного в круглосуточный стационар (29 910,70 руб.) или в дневной стационар (12 442,1 руб.) [24].
Итоговую стоимость госпитализации рассчитывали по формуле: CОIст=CostСД2 × Кз, где COIст – затраты на оказание стационарной помощи; CostСД2 – базовая стоимость госпитализации больного; Кз – коэффициент затратоемкости в зависимости от КСГ. В случае экстренной госпитализации к затратам прибавляли стоимость вызова машины скорой медицинской помощи, равную 2 224,60 руб.
Учитывали также стоимость последующей кардио- и нейрореабилитации у пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ, КСГ №№ 69, 70, 71) или острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК, КСГ №№ 91,92,93), согласно КСГ “Медицинская реабилитация пациентов с соматическими заболеваниями" (КСГ №333) и “Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями центральной нервной системы" (КСГ №№ 325, 326, 327) (табл. 2).
КСГ | Наименование КСГ | КЗ | Код | Профиль | Условие оказания помощи | Нозология |
---|---|---|---|---|---|---|
Примечание: ОИМ – острый инфаркт миокарда, ОИИ – острый ишемический инсульт, ТЛТ – тромботическая терапия, ШРМ – шкала реабилитационной маршрутизации, ЧКВ – чрескожное вмешательство, ХСН – хроническая сердечная недостаточность | ||||||
69 | Нестабильная стенокардия, ИМ, легочная эмболия (уровень 1) | 1,42 | 13 | Кардиология | КС | ОИМ без ТЛТ |
70 | Нестабильная стенокардия, ИМ, легочная эмболия (уровень 2 | 2,81 | 13 | Кардиология | КС | ОИМ без ТЛТ |
71 | ИМ, легочная эмболия, лечение с применением тромболитической терапии | 3,48 | 13 | Кардиология | КС | ОИМ с ТЛТ |
91 | Инфаркт мозга (уровень 1) | 2,52 | 15 | Неврология | КС | ОИИ без ТЛТ |
92 | Инфаркт мозга (уровень 2) | 3,12 | 15 | Неврология | КС | ОИИ с в/в ТЛТ |
93 | Инфаркт мозга (уровень 3) | 4,51 | 15 | Неврология | КС | ОИИ с в/в ТЛТ |
215 | Другие болезни сердца (уровень 1) | 0,78 | 27 | Терапия | КС | ХСН |
216 | Другие болезни сердца (уровень 2) | 1,54 | 27 | Терапия | КС | ХСН |
206 | Операции на сосудах (уровень 5) | 7,12 | 25 | Сердечно-сосудистая хирургия | КС | ЧКВ ОИМ |
333 | Медицинская реабилитация пациентов с соматическими заболеваниями (6 баллов по ШРМ) | 1,10 | 37 | Медицинская реабилитация | КС | ОИМ |
325 | Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями центральной нервной системы (4 балла по ШРМ) | 1,82 | 37 | Медицинская реабилитация | КС | ОИИ |
326 | Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями центральной нервной системы (5 баллов по ШРМ) | 3,12 | 37 | Медицинская реабилитация | КС | ОИИ |
327 | Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями центральной нервной системы (6 баллов по ШРМ) | 8,60 | 37 | Медицинская реабилитация | КС | ОИИ |
При расчете стоимости одного случая лечения ОИМ учитывали распределение пациентов по типу инфаркта миокарда (с подъемом и без подъема сегмента ST), поскольку от этого зависит назначение тромболитической терапии, а также проведение стентирования коронарных артерий. Для определения соотношения пациентов по этому признаку использовали данные Российского регистра ОКС РЕКОРД-3, в котором доля пациентов с подъемом ST была равна 37% [25]. Итоговые затраты на лечение одного события представлены в табл. 3.
Затраты, руб. | |
---|---|
Примечание: *С учетом данных в табл. 1., а также усредненных коэффициентов затратоемкости приведенных КСГ. ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения | |
Острый инфаркт миокарда | 80 592,13 |
Ишемический инсульт, ОНМК | 103 422,47 |
Медицинская кардиореабилитация (после ИМ) | 32 901,77 |
Медицинская нейрореабилитация после ОНМК | 134 996,96 |
Частота установления первичной стойкой нетрудоспособности различных групп после тех или иных сердечнососудистых событий была взята из литературных источников [27,28]. При расчете всех прямых немедицинских затрат (расходы государства на выплаты пособий по инвалидности) учитывали длительность каждого исследования (предполагаемая сумма выплат по инвалидности за весь период исследования).
Анализ непрямых (косвенных) затрат (IC) проводился для каждого сердечно-сосудистого события. Непрямые затраты рассчитывали по формуле: IC =IC1+IC2, где IC – непрямые затраты; IС1, IС2 – стоимость основных статей расходов одного пациента.
Недополученный ВВП вследствие потерь заработка из-за временной нетрудоспособности граждан в трудоспособном возрасте (IC1) для государства и общества в целом рассчитывали как упущенную выгоду в производстве ВВП, исходя из количества дней нетрудоспособности в случае наступления каждого сердечно-сосудистого события у работающих лиц трудоспособного возраста за прошедший год, умноженных на средний ВВП в сутки, равный 1946,58 руб. (объем ВВП на душу населения в 2017 г. составлял 710 502,38 руб.) [29].
При расчете выплаты по нетрудоспособности (IC2) величину средней начисленной заработной платы по стране за 2017 г. умножали на количество дней госпитализации в связи с развитием сердечно-сосудистых событий в соответствии со стандартами медицинской помощи при данном заболевании. При этом длительность пребывания в стационаре при ОКС без подъема ST равняется 9 дней, с подъемом ST – 12 дней, с острым инфарктом миокарда – 30 дней [30-32].
Средняя заработная плата в 2017 г. в РФ составляла 39 144 руб./мес., или 1 304,8 руб./сут [33]. Для определения экономических потерь, вызванных смертью, использовали данные Финансового университета при Правительстве РФ (2017 г.) – стоимость одного случая смерти оценена в 5,7 млн. рублей [34].
Затраты на оба варианта гиполипидемической терапии превышали суммарные затраты на лечение возможных сердечно-сосудистых событий (табл. 4). Наименьшими затраты на профилактику одного случая инфаркта миокарда, инсульта и смерти были при комбинированной терапии эзетимибом и симвастатином.
Алирокумаб 75/150 мг каждые 2 нед на фоне высоких доз статинов (аторвастатин 40-80 мг/сут, розувастатин 20-40 мг/сут) | Эзетимиб 10 мг/сут + симвастатин 40 мг/сут vs симвастатин 40 мг/сут | |||||
---|---|---|---|---|---|---|
Инсульт | Инфаркт миокарда | Смерть | Инсульт | Инфаркт миокарда | Смерть | |
Срок наблюдения (мес.) | 33,6 | 33,6 | 33,6 | 72,0 | 72,0 | 72,0 |
NNT | 231 | 99 | 163 | 149 | 66 | 619 |
Стоимость предотвращения 1 события (тыс. руб.) | 210 326 | 89 826 | 148 553 | 21 437 | 9 507 | 88 821 |
Стоимость 1 события (тыс. руб.) | 634,8 | 261,265 | 5 700 | 976,8 | 392,5 | 5 700 |
Отношение стоимости предотвращения/ лечения 1 события | 331,3 | 343,8 | 26,1 | 21,9 | 24,2 | 15,6 |
В исследовании ODYSSEY OUTCOMES значения NNT для предотвращения одной комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть, инсульт и инфаркт миокарда, при применении алирокумаба отличались в зависимости от уровней ХС ЛНП (табл. 5). Экономическая целесообразность применения алирокумаба в сочетании со статином увеличивалась в 2,6 раза у пациентов с сохраняющимся высоким уровнем ХС ЛНП (>2,59 ммоль/л) на исходной статинотерапии.
Исследование | NNT | Стоимость лечения для
предотвращения 1 ККТ, руб. |
Экономические затраты,
связанные с 1 случаем ККТ, руб. |
Отношение затрат на
предотвращение/лечение 1 ККТ |
---|---|---|---|---|
ODYSSEY OUTCOMES | 62 | 56 361 965,16 | 6 596 148,32 | 8,54 |
ХС ЛНП <1,82 ммоль/л | 77 | 70 167 366,42 | 6 596 148,32 | 10,6 |
ХС ЛНП 1,82 - <2,59 ммоль/л | 330 | 300 556 027,30 | 6 596 148,32 | 45,6 |
ХС ЛНП ≥2,59 ммоль/л | 29 | 26 788 291,98 | 6 596 148,32 | 4,1 |
При этом следует иметь ввиду, что расчетное значение NNT для терапии эзетимибом и статином равняется 54, а расходы на один случай комбинированной конечной точки составляют 7 069 471,86 руб., что несколько выше, чем для группы алирокумаба. Однако стоимость предотвращения события при лечении эзетимибом и статином закономерно ниже, чем при лечении алирокумабом, в связи с большей стоимостью последнего.
Недоступность дополнительных данных исследования ODYSSEY OUTCOMES не позволяет построить модель прогнозирования для определения конкретного уровня ХС ЛНП, при котором применение алирокумаба будет полностью экономически оправдано. Требуются дальнейшие исследования.
Необходимо принимать во внимание тот факт, что экономическая эффективность технологий в здравоохранении зависит от целого ряда факторов, в том числе от стоимости лекарственных препаратов. Комбини рованная терапия алирокумабом и статином превосходит терапию эзетимибом и статином по эффективности в профилактике одного случая смерти (NNT=163 и NNT=619, соответственно) у больных с гиперхолестеринемией, которая не контролируется статинами. Эффективность терапии алирокумабом и статином в профилактике комбинированной конечной точки, включающей смерть, инфаркт миокарда и инсульт, сопоставима с таковой комбинированной терапии эзетимибом и статином у пациентов, перенесших ОКС (NNT=62 и NNT=54, соответственно), однако первая стратегия более затратна в общей популяции пациентов с ОКС.
Дифференцированный подход к назначению алирокумаба пациентам высокого риска, не достигших целевых уровней ХС ЛНП при использовании статинов в средней/высокой дозах, может позволить достичь максимального клинического эффекта. Результаты проведенного анализа показали, что терапия алирокумабом и статином является наиболее эффективной стратегией профилактики развития комбинированной конечной точки, включающей смерть, нефатальные инсульт и инфаркт миокарда, в группе пациентов с уровнем ХС ЛНП более 2,59 ммоль/л, принимающих статины в средней/максимальной дозе. В этом случае значение NNT для лечения алирокумабом и статином составляет 29, а при применении той же комбинации у больных с уровнем ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л оно увеличивается до 77. При этом затраты на лечение алирокумабом и статином у больных с высоким уровнем ХС ЛНП снижаются в 2,6 раза по сравнению с таковыми у больных с любым уровнем ХС ЛНП.
Приведенные выше данные подтверждают мнение ведущих отечественных экспертов в области кардиологии и эндокринологии о необходимости создания отдельной КСГ и проведения коррекции (в том числе на региональном уровне) существующих КСГ для пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и дополнительными факторами, повышающими степень риска, в том числе тяжелой гиперхолестеринемии. Для этого целесообразно рассчитать коэффициент затратоемкости, учитывающий затраты на ингибиторы PCSK9 за счет средств обязательного медицинского страхования [35].
Сравниваемые клинические исследования различались по дизайну, сравниваемым режимам терапии, конечным точкам и продолжительности наблюдения. В исследовании IMPROVE IT терапию эзетимибом и статином сравнивали с терапией статинами в средних дозах, а в исследовании ODYSSEY OUTCOMES алирокумаб и статин сравнивали с терапией статинами в высоких дозах.