Безопасность лекарств

Безопасность генно-инженерных биологических препаратов в зависимости от клинико-фармакологических свойств и химической структуры

DOI
10.32756/0869-5490-2019-3-93-100
Скачать статью в PDF
Цель

Изучение профиля безопасности генноинженерных биологических препаратов (ГИБП) в зависимости от клинико-фармакологических характеристик и химической структуры на основании спонтанных сообщений о нежелательных реакциях (НР).

Материалы и методы

Проводили анализ спонтанных сообщений о НР, полученных Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения, поступивших за период 01.01.2009–08.05.2018.

Результаты

При применении ГИБП было зарегистрировано 1 217 сообщений о НР. Применение ГИБП, представляющих собой растворимый рецептор или пегилированный Fab-фрагмент, ассоциировалось с более низким риском развития НР по сравнению с моноклональными антителами классической структуры. Ингибиторы фактора некроза опухоли α обладали более благоприятным профилем безопасности по сравнению с ингибиторами ИЛ-6. Риск развития НР уменьшался при увеличении доли человеческого компонента в структуре моноклонального антитела.

Заключение

Рекомендуется учитывать указанные закономерности при выборе ГИБП для клинического применения с учетом риска развития НР.

Свнедрением в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) связывают большие надежды в различных областях медицины [1,4]. Например, в ревматологии ГИБП применяют для лечения ревматоидного артрита при неэффективности синтетических базисных противовоспалительных препаратов, а также системной красной волчанки, системных васкулитов и других заболеваний [2,3]. Количество зарегистрированных ГИБП постоянно увеличивается, однако опыт их практического применения остается ограниченным [5,6], что имеет особое значение с точки зрения безопасности лечения. По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции (НР), возникающие при применении ГИБП, чаше всего относят к типу В (иммуноаллергические реакции), С (развитие новых заболеваний) и D (отсроченные канцерогенные и тератогенные эффекты) [7,8]. Результаты предрегистрационных клинических исследований не позволяют в полной мере изучить профиль безопасности лекарственных средств [9], поэтому важное значение для оценки безопасности ГИБП имеет постмаркетинговый фармаконадзор [8].

ГИБП представляют собой достаточно неоднородную группу лекарственных средств [10] и отличаются по строению молекулы (моноклональные антитела классической структуры, растворимый рецептор, пегилированный Fab-фрагмент), фармакодинамике, степени гуманизации (человеческие, гуманизированные, химерные) [11-13].

Целью настоящего исследования было изучение профиля безопасности ГИБП в зависимости от их клинико-фармакологических характеристик и химической структуры на основании спонтанных сообщений о НР.

Материал и методы

В ретроспективном фармакоэпидемиологическом исследовании анализировали безопасность применения адалимумаба (ADA), голимумаба (GOL), инфликсимаба (IFX), тоцилизумаба (TOC), цертолизумаба пэгол (CZP), этанерцепта (ETN) на основании спонтанных сообщений о нежелательных лекарственных реакциях. Использовали данные Центра мониторинга эффективного, безопасного и рационального использования лекарственных средств ФГБУ “Информа ционно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения" Росздрав надзора за период 01.01.2009 – 08.05.2018 гг. Сведения о реализации указанных ЛС, необходимые для расчета экспозиции, получены из базы данных IMS Health.

Валидность спонтанных сообщений определяли по критериям, рекомендованным Правилами надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза [14]: идентифицируемый репортер, идентифицируемый пациент, по крайней мере один подозреваемый препарат, по крайней мере одна подозреваемая НР. При отсутствии хотя бы одного из указанных критериев спонтанные сообщения считали невалидными. Из анализа исключали также дублирующиеся спонтанные сообщения. Причинноследственную связь оценивали направители спонтанных сообщений, сотрудники Росздравнадзора и наши эксперты с использованием классификации ВОЗ (WHO-UMC). В анализ включали спонтанные сообщения, для которых причинно-следственная связь хотя бы одной из указанных сторон была оценена как “возможная", “вероятная" или “определенная".

НР кодировали с использованием Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA), версии 21.1 [15]. Расчет экспозиции проводили по методике установленной суточной дозы, рекомендованной ВОЗ, по формуле [16]: Р=m/(DDD×365), где Р – количество пациенто-лет, m – масса действующего вещества во всех реализованных упаковках препарата, DDD (Defined Daily Dose). DDD – это установленная суточная доза, принятая ВОЗ в качестве основы международной методологии для проведения статистических исследований в области потребления лекарственных средств. Она представляет собой среднюю поддерживающую суточную дозу ЛС для взрослого человека массой тела 70 кг. Показатель может применяться для оценки потребления ЛС и позволяет сравнивать потребление ЛС одной группы между собой, являясь некоторой нормирующей единицей для проведения такого сравнения. Для определения частоты НР использовали классификацию ВОЗ: очень частые (возникающие более чем у 10% пациентов); частые (1–10%); менее частые (0,1–1%); редкие (0,01–0,1%); очень редкие (менее 0,01%) [15].

По строению МАБ были распределены на 3 группы: классические моноклональные антитела (ADA, GOL, IFX,TOC), растворимый рецептор (ETN) и пегилированный Fab-фрагмент (CZP), по фармакодинамическим свойствам – на 2 группы: ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα) (ADA, GOL, IFX, CZP, ETN) и ингибиторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) (TOC), по степени гуманизации – на 3 группы: химерные (IFX), гуманизированные (TOC, CZP), человеческие (ADA, GOL). Для каждого свойства была выбрана референтная подгруппа: для структурного строения – моноклональные антитела классической структуры; для фармакодинамических свойств – ингибиторы ФНОα; для степени гуманизации – человеческие моноклональные антитела. Было проведено сравнение частоты НР со стороны 10 лидирующих системно-органных классов (SOC) референтной группы с частотой НР тех же SOC иных групп для каждой клинико-фармакологической характеристики.

Сравнение частоты возникновения НР проводили в группах попарно при помощи метода отношения шансов и критерия χ2. Данные были обработаны с использованием программы WinPepi.

Результаты

Всего за анализируемый период времени Росздрав над зором было зарегистрировано 1 510 первичных и повторных спонтанных сообщений, содержащих информацию о НР при применении изучаемых ГИБП. После исключения невалидных и дублирующихся сообщений, а также совмещения данных, содержащихся в первичных и повторных сообщениях, была получена информация о 1 217 НР.

Для каждой группы ГИБП был произведен расчет экспозиции и частоты возникновения НР. Среди групп ГИБП, сформированных на основании структурного строения, наибольшая частота спонтанных сообщений зафиксирована при применении моноклональных антител классической структуры, наименьшая – растворимого рецептора, в то время как пегилированный Fab-фрагмент занимал промежуточное положение (табл. 1). Частота спонтанных сообщений при применении ингибитора ИЛ-6 в 3 раза превосходила таковую при лечении ингибиторами ФНОα. Тем не менее, в обеих группах они относились к одной категории “частые". Среди групп, сформированных по признаку гуманизации, самая высокая частота спонтанных сообщений зафиксирована для гуманизированных моноклональных антител, самая низкая – для химерных, человеческие моноклональные антитела занимали промежуточное положение.

ТАБЛИЦА 1. Количество спонтанных сообщений (СС), экспозиция и частота спонтанных сообщений при применении ГИБП каждой группы
Группы препаратов Количество СС Экспозиция,
пациенто-лет
Частота СС,
1 : 100 000 (%)
Градация по ВОЗ
Структура
Классические моноклональные антитела 1 152 60 772 1 896 (1,90) Часто
Растворимый рецептор 36 9 465 380 (0,38) Менее часто
Пегилированный Fab 29 2 078 1 396 (1,40) Часто
Фармакодинамические свойства
Ингибиторы ФНОα 1 026 68 268 1 503 (1,50) Часто
Ингибитор ИЛ-6 191 4 227 4 519 (4,52) Часто
Степень гуманизации антител
Человеческие 279 14 620 1 908 (1,91) Часто
Гуманизированные 220 6 305 3 489 (3,49) Часто
Химерные 682 41 925 1 626 (1,62) Часто

Для большинства сравниваемых SOC частота нежелательных реакций при применении моноклональных антител классической структуры была выше, чем растворимого рецептора и пегилированного Fab-фрагмента (табл. 2, 3). Исключением были “Нарушения со стороны органа зрения", которые чаще встречались при применении растворимого рецептора, и “Нарушения со стороны крови и лимфатической системы", частота которых была выше в группе пегилированного Fabфрагмента. Частота нежелательных реакций, относящихся к “Нарушениям со стороны сердца", “Общим расстройствам и нарушениям в месте введения" и “Новообразованиям доброкачественным, злокачественным и неопределенным", не различалась при применении моноклональных антител классической структуры и пегилированного Fab-фрагмента.

ТАБЛИЦА 2. Частота НР (1 : 100 000) со стороны лидирующих SOC при применении моноклональных антител классической структуры и растворимого рецептора
SOC Классические
моноклональные
антитела
Растворимый
рецептор
p ОШ 95% ДИ
Общие расстройства и нарушения в месте введения 745,41 158,48 <0,0001 4,74 3,99–5,63
Инфекции и инвазии 538,08 158,48 <0,0001 3,42 2,86–4,08
Система органов дыхания, грудной клетки и средостения 296,19 84,52 <0,0001 3,49 2,74–4,44
Исследования 243,53 21,13 <0,0001 11,65 7,76–18,19
Желудочно-кишечный тракт 241,89 31,70 <0,0001 7,58 5,24–10,96
Система крови и лимфатическая система 153,03 42,26 <0,0001 3,65 2,59–5,13
Иммунная система 128,35 10,57 <0,0001 11,65 6,29–21,57
Мышечная и соединительнотканная системы 106,96 21,13 5,10 <0,0001 3,19–8,14
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенны 52,66 21,13 <0,0001 2,53 1,52–4,19
Орган зрения 37,85 63,39 0,013 0,60 0,40–0,90
ТАБЛИЦА 3. Частота НР (1 : 100 000) со стороны лидирующих SOC при применении моноклональных антител классического строения и пегилированного Fab-фрагмента
SOC Классические
моноклональные
антитела
Fab
фрагмент
p ОШ 95% ДИ
Общие расстройства и нарушения в месте введения 745,41 770,04 0,519 0,97 0,87–1,07
Инфекции и инвазии 538,08 336,89 <0,0001 1,60 1,40–1,83
Кожа и подкожная клетчатка 439,35 96,26 <0,0001 4,59 3,68 -5,72
Система органов дыхания, грудной клетки и средостения 296,19 48,13 <0,0001 6,18 4,56–8,39
Нервная система 261,63 48,13 <0,0001 5,47 4,02–7,44
Желудочно-кишечный тракт 241,89 48,13 <0,0001 5,05 3,71–6.89
Повреждения, отправления и осложнения медицинских процедур 230,37 48,13 <0,0001 4,80 3,52–6,55
Система крови и лимфатическая система 153,03 288,77 <0,0001 0,53 0,43–0,64
Мышечная и соединительнотканная система 106,96 48,13 <0,0001 2,23 1,59–3,14
Сердце 87,21 96,26 0,506 0,91 0,68–1,21
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенны 52,66 48,13 0,619 1,10 0,75–1,63

Для всех SOC частота нежелательных реакций в группе ИЛ-6 была выше, чем в группе ФНОα (табл. 4). Наиболее значительная разница была отмечена при анализе “Нарушений со стороны крови и лимфатической системы", “Нарушений со стороны сердца" и “Нарушений со стороны кожи и подкожных тканей".

ТАБЛИЦА 4. Частота НР (1 :100 000) со стороны лидирующих SOC при применении ингибиторов ФНОαи ингибитора ИЛ-6
SOC Ингибиторы ФНОα Ингибиторы ИЛ-6 p ОШ 95% ДИ
Общие расстройства и нарушения в месте введения 630,07 1301,08 <0,0001 0,48 0,44-0,53
Инфекции и инвазии 433,26 1277,43 <0,0001 0,34 0,30–0,38
Кожа и подкожная клетчатка 314,30 1466,67 <0,0001 0,21 0,19–0,24
Система органов дыхания, грудной клетки и средостения 240,86 591,40 <0,0001 0,41 0,34–0,47
Нервная системы 214,43 331,18 <0,0001 0,65 0,54–0.77
Желудочно-кишечный тракт 193,87 449,46 <0,0001 0,43 0,36–0,51
Повреждения, отравления и осложнения медицинских процедур 185,05 354,84 <0,0001 0,52 0,44–0,62
Исследования 173,31 875,27 <0,0001 0,20 0,17–0,23
Мышечная и соединительнотканная системы 88,1 2 189,25 <0,0001 0,47 0,36–0,60
Иммунная система 88,12 449,46 <0,0001 0,20 0,16–0,25
Иммунная система 88,12 449,46 <0,0001 0,20 0,16–0,25
Система крови и лимфатическая система 60,22 1466,67 <0,0001 0,04 0,03–0,05
Сердце 57,28 378,50 <0,0001 0,15 0,11–0,20

Частота НР при применении гуманизированных моноклональных антител была в целом выше, чем при лечении человеческими моноклональными антителами (табл. 5), хотя частота “Нарушений со стороны нервной системы" и “Нарушений со стороны мышечной и соединительнотканной системы" достоверно не отличалась между двумя группами. Сходные результаты были получены при сравнении частоты НР при применении человеческих и химерных моноклональных антител, однако частота “Нарушений со стороны крови и лимфатической системы", “Общих расстройств и нарушений в месте введения", “Инфекций и инвазий" и “Нарушений со стороны мышечной и соединительнотканной системы" была выше при применении человеческих моноклональных антител, а частота “Нарушений со стороны нервной системы" достоверно не отличалась между двумя группами.

ТАБЛИЦА 5. Частота НР (1 : 100 000) со стороны лидирующих SOC при применении человеческих и гуманизированных моноклональных антител
SOC Человеческие Гуманизированные p ОШ 95% ДИ
Общие расстройства и нарушения в месте введения 875,51 1126,08 <0,0001 0,78 0,71–0,85
Инфекции и инвазии 526,68 967,48 <0,0001 0,54 0,49–0,60
Кожа и подкожная клетчатка 273,60 1015,06 <0,0001 0,27 0,23–0,31
Нервная система 212,04 237,90 0,238 0,89 0,74–1,08
Желудочно-кишечный тракт 171,00 317,21 <0,0001 0,54 0,45–0,65
Повреждения, отравления и осложнения медицинских процедур 164,16 253,76 <0,0001 0,65 0,53–0,79
Исследования 136,80 666,13 <0,0001 0,20 0,17–0,25
Системы органов дыхания, грудной клетки и средостения 123,12 412,37 <0,0001 0,30 0,24–0,36
Мышечная и соединительнотканная системы 116,28 142,74 0,105 0,82 0,64–1,04
Система крови и лимфатическая система 88,92 1078,50 <0,0001 0,08 0,07–0,10
Сердце 68,40 285,48 <0,0001 0,24 0,18–0,31
Иммунная система 41,04 301,35 <0,0001 0,14 0,10–0,19

Обсуждение

Профиль безопасности ГИБП в зависимости от структуры. Наши результаты, основанные на анализе спонтанных сообщений о НР, содержащихся в национальной базе данных, показали, что применение моноклональных антител классической структуры сопровождается более высокой частотой НР по сравнению с растворимым рецептором. В частности, при лечении этими препаратами была достоверно выше частота НР со стороны крови и лимфатической системы (ОШ 3,65, 95% ДИ 2,59–5,13), желудочно-кишечного тракта (ОШ 7,58, 95% ДИ 5,24–10,96), общих расстройств и нарушений в месте введения (ОШ 4,74, 95% ДИ 3,99–5,63), иммунных нарушений (ОШ 11,65, 95% ДИ 6,29–21,57), инфекций (ОШ 3,42, 95% ДИ 2,86–4,08), отклонений результатов исследований (ОШ 11,65, 95% ДИ 7,76–18,19), нарушений со стороны мышечной и соединительнотканной системы (ОШ 5,10, 95% ДИ 3,19–8,14), новообразований (ОШ 2,53, 95% ДИ 1,52–4,19), нарушений со стороны системы органов дыхания (ОШ 3,49, 95% ДИ 2,74–4,44). Исключение составили НР со стороны органа зрения (ОШ 0,60, 95 ДИ 0,40–0,90).

ТАБЛИЦА 6. Частота НР (1 : 100 000) со стороны лидирующих SOC при применении человеческих и химерных моноклональных антител
SOC Человеческие Химерные p ОШ 95% ДИ
Общие расстройства и нарушения в месте введения 875,51 644,1 <0,0001 1,36 1,23–1,51
Инфекции и инвазии 526,68 467,50 0,065 1,12 0,99–1,27
Кожа и подкожная клетчатка 273,60 393,56 <0,0001 0,69 0,60–0,81
Нервная система 212,04 271,91 0,006 0,78 0,65–0,93
Желудочно-кишечный тракт 171,00 245,68 <0,0001 0,69 0,57–0,84
Повреждения, отравления и осложнения медицинских процедур 164,16 240,91 <0,0001 0,68 0,56–0,83
Исследования 136,80 217,05 <0,0001 0,63 0,51–0,78
Системы органов дыхания, грудной клетки и средостения 123,12 326,77 <0,0001 0,38 0,31–0,46
Мышечная и соединительнотканная системы 116,28 95,41 0,148 1,22 0,93–1,60
Система крови и лимфатическая система 88,92 42,93 <0,0001 2,07 1,44–2,98
Иммунная система 41,04 126,42 <0,0001 0,33 0,23-0,46

Литературные данные сходятся с нашими результатами частично. В ряде публикаций показано, что IFX (классическая структура) по сравнению с ETN (растворимый рецептор) характеризуется более высоким риском развития оппортунистических инфекций [17], туберкулеза [18], нетуберкулезных микобактериальных инфекций [19], инфекций, вызванных легионеллами и листериями [20], Varicella zoster [21]. Эти данные согласуется с результатами нашего исследования.

Сведения о меньшем риске демиелинизирующих расстройств при лечении ETN по сравнению с таковым при применении моноклональных антител классической структуры [22] нашли подтверждение в нашем исследовании, которое показало увеличение риска развития нарушений со стороны нервной системы при лечении классическими моноклональными антителами (ОШ 5,47; 95% ДИ 4,02–7,44).

Частота нежелательных реакций со стороны системы крови при применении моноклональных антител классической структуры была выше, чем при назначении растворимого рецептора (ОШ 3,65% 95% ДИ 2,59–5,13). Указанный вывод не подтверждает данные литературы о более высоком риске нейтропении при лечении ETN [23,24]. В российском многоцентровом клиническом исследовани ЭТАЛОН самым частым нежелательным эффектом ETN были реакции в месте введения, которые проходили самостоятельно и не требовали отмены препарата. В этом же исследовании при применении ETN не были зарегистрированы случаи развития туберкулеза и смерти, что характеризует профиль безопасности препарата как благоприятный [25].

Наше исследование показало, что лечение пеги лированным Fab-фрагментом по сравнению с моно клональными антителами классической структуры ассоциируется с более низким или сопоставимым риском большинства групп НР. Исключением стали нарушения со стороны крови и лимфатической системы, частота которых при применении моноклональных антител классической структуры оказалась ниже, чем при применении CZP (пегилированного Fab-фрагмента) (ОШ 0,53; 95% ДИ 0,43–0,64). Более благоприятный профиль безопасности CZP подтвержден при мета-анализе 18 клинических исследований. Тем не менее, в том же мета-анализе был отмечен более высокий риск инфекций, в том числе серьезных, при лечении CZP по сравнению с классическими моноклональными антителами [26]. J. Singh и соавт. также выявили более высокий риск инфекционных осложнений при применении пегилированного Fab-фрагмента (ОШ 3,51; 95% ДИ 1,59–7,79) [27]. Наши результаты не подтвердили более высокий риск инфекций у МАБ классической структуры по сравнению с пегилированным Fab-фраг ментом (ОШ 1,60, 95% ДИ 1,40–1,83). В многоцентровых клинических исследованиях RAPID 1 и RAPID 2, в которых изучались эффективность и безопасность CZP в сочетании с метотрексатом в разных странах, включая Россию, наиболее частыми НР были инфекции. Кроме того, были зарегистрированы несколько случаев туберкулеза и новообразований [28].

S. Capogrosso и соавт. на основании данных метаанализа [26] и М. Lopez-Olivo и соавт. не выявили увеличения риска развития новообразований при применении CZP [29]. К такому же выводу пришли и С. Williams и соавт. [30]. В нашем исследовании риск развития опухолей также был сопоставимым при применении CZP и моноклональных антител классического строения (ОШ 1,10; 95% ДИ 0,75–1,63). В литературе описаны случаи развития интерстициальной болезни легких, в том числе со смертельным исходом, при лечении CZP [31]. По нашим данным, нарушения со стороны органов дыхания при применении моноклональных антител классической структуры встречались чаще, чем при лечении CZP (ОШ 5,47; 95% ДИ 4,02–7,44).

Единственной группой НР, риск развития которых при применении CZP превышал таковой при лечении моноклональными антителами классической структуры, были нарушения со стороны крови. Тем не менее, в литературе нет данных в пользу увеличения риска указанных НР при назначениия CZP. К препаратам, влияющим на систему крови, относят ETN [23,24,32], IFX [33] и ADA [34], что не соответствует нашим результатам.

Выводы об увеличении риска нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (ОШ 5,05; 95% ДИ 3,71–6,89), мышечной и соединительнотканной системы (ОШ 2,23; 95% ДИ 1,59–3,14), кожи и подкожных тканей (ОШ 4,59; 95% ДИ 3,68–5,72), повреждений, отравлений и нарушений процедур (ОШ 4,80; 95% ДИ 3,52–6,55) при применении моноклональных антител классической структуры по сравнению с CZP не подтверждаются данными литературы.

Таким образом, в нашем исследовании ГИБП модифицированной структуры (растворимый рецептор и пегилированный Fab-фрагмент) характеризовались более высокой безопасностью по сравнению с моноклональными антителами классической структуры. Сходные данные содержатся в литературе.

Профиль безопасности ГИБП в зависимости от фармакодинамических свойств. Наше исследование продемонстрировало более высокий риск развития НР при применении ингибитора ИЛ-6 по сравнению с таковым при лечении ингибиторами ФНОα. Данные литературы по этому вопросу противоречивые. В проспективном исследовании не выявлено различий общей частоты НР при лечении препаратами двух групп (ОШ 1,45; 95% ДИ 0,94–2,25), однако частота серьезных инфекций была выше при применении ингибитора ИЛ-6 (ОШ 2,88; 95% ДИ 1,13–7,32) [35]. При лечении ингибиторами ФНОα был также ниже риск любых инфекционных осложнений (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,30–0,38). S. Kim и соавт. не выявили увеличения риска развития сердечнососудистых исходов при применении ингибиторов ИЛ6 [36]. В то же время в нашем исследовании риск развития нарушений со стороны сердца при лечении ингибиторами ФНОα был ниже, чем при назначении TOC (ОШ 0,15; 95% ДИ 0,11–0,20). L. Campbell и соавт. при систематическом анализе литературы показали, что лечение TOC ассоциируется с более высоким риском развития НР в целом (ОШ 1,53; 95% ДИ 1,26–1,86), а также инфекций (ОШ 1,30; 95% ДИ 1,07–1,58), что согласуется с нашими данными. Те же авторы не отметили повышения риска развития новообразований, реактивации туберкулеза и гепатита при лечении ТОС [37], что соответствует нашим данным. В исследовании FUNCTION, в котором принимали участие 12 российских центров, лечение ТОС сопровождалось риском развития инфекционных осложнений, повышения уровней холестерина и печеночных ферментов и транзиторного снижения количества нейтрофилов в крови. Тем не менее, в отдаленном периоде (104 недель) профиль безопасности препарата был благоприятным [38].

Наши данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами ФНОα по сравнению с ингибитором ИЛ-6 сопряжено со значимо меньшим риском развития нарушений со стороны крови и лимфатической системы (ОШ 0,04; 95% ДИ 0,03–0,05), сердца (ОШ 0,15; 95% ДИ 0,11–0,20), желудочно-кишечного тракта (ОШ 0,43; 95% ДИ 0,36–0,51), общих расстройств и наруше ний в месте введения (ОШ 0,48; 95% ДИ 0,44–0,53), иммунной системы (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,16–0,25), инфекций (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,30–0,38), повреждений, отравлений и нарушений медицинских процедур (ОШ 0,52; 95% ДИ 0,44–0,62), отклонений в исследованиях (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,17–0,23), нарушений со стороны мышечной и соединительнотканной системы (ОШ 0,47; 95% ДИ 0,36–0,60), нарушений со стороны нервной системы (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,54–0,77), нарушений со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения (ОШ 0,41; 95% ДИ 0,34–0,47), нарушений со стороны кожи и подкожной клетчатки (ОШ 0,21; 95% ДИ 0,19–0,24).

Таким образом, настоящее исследование продемонстрировало более высокий риск развития НР при применении ингибитора ИЛ-6 по сравнению с таковым при лечении ингибиторами ФНОα, что в целом соответствует данным литературы.

Профиль безопасности ГИБП в зависимости от степени гуманизации. В нашем исследовании человеческие моноклональные антитела вызывали иммунные нарушения реже, чем химерные (ОШ 0,33; 95% ДИ 0,23–0,46) и гуманизированные (ОШ 0,14; 95% ДИ 0,10–0,19). Тенденция к снижению риска иммуногенности при увеличении доли человеческого компонента в структуре моноклональных антител отмечена в литературе [39-42]. При длительном применении химерных моноклональных антител (IFX) у части пациентов наблюдается феномен “ускользания эффекта", связанный с появлением антител к препарату, что является показанием для его замены на другие ГИБП [43]. Мы показали, что лечение человеческими моноклональными антителами ассоциируется с более низком риском инфекций по сравнению с гуманизированными моноклональными антителами (ОШ 0,54; 95% ДИ 0,49–0,60) и сопоставимым риском с химерными моноклональными антителами. Риск НР в месте введения при применении человеческих моноклональных антител был ниже, чем при лечении гуманизированными моноклональными антителами (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,71–0,85), но выше, чем при применении химерных моноклональных антител (ОШ 1,36; 95% ДИ 1,23–1,51).

По сравнению с гуманизированными моноклональными антителами человеческие моноклональные антитела реже вызывали НР со стороны большинства системно-органных классов, в том числе крови и лимфатической системы (ОШ 0,08; 95% ДИ 0,07–0,09), сердца (ОШ 0,24; 95% ДИ 0,18–0,31), желудочнокишечного тракта (ОШ 0,54; ОШ 0,45–0,65), повреждений, отравлений и нарушений медицинских процедур (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,53–0,79), отклонений исследований (ОШ 0,20; 95% ДИ 0,17–0,25), нарушений со стороны органов дыхания (ОШ 0,30; 95% ДИ 0,24–0,36), кожи и подкожных тканей (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,23–0,31).

В отношении химерных моноклональных антител получены неоднозначные результаты. По нашим данным, человеческие моноклональные антитела по безопасности имеют преимущества перед химерными моноклональными антителами. В частности, они реже вызывали нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,57–0,84), повреждения, отравления, нарушений медицинских процедур (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,56–0,83), отклонения исследований (ОШ 0,63; 95% ДИ 0,51–0,78), нарушения со стороны органов дыхания (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,31–0,46), кожи и подкожных тканей (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,60–0,81). Обратная тенденция выявлена при оценке риска развития нарушений со стороны крови и лимфатической системы (ОШ 2,07; 95% ДИ 1,44–2,98). Результаты наших наблюдений показали, что лечение человеческими моноклональными антителами по сравнению с химерными в целом сопряжено с меньшим риском развития НР, за исключением нарушений со стороны крови и лимфатической системы.

Таким образом, в нашем исследовании доля человеческого компонента в составе моноклональных антител была фактором, влиявшим на безопасность препарата, что соответствует заключению ведущих отечественных ученых о прямой зависимости иммуногенности моноклональных антител от процентного содержания в их составе молекулы мышиного белка [44].

Ограничения исследования

Ограничением настоящего исследования является тот факт, что результаты, полученные на основании анализа базы данных спонтанных сообщений, сравниваются с опубликованными данными исследований, проведенных с использованием иных методов.

Заключение

Результаты исследования показали, что применение ГИБП, представляющих собой растворимый рецептор или пегилированный Fab-фрагмент, ассоциируется с более низким риском развития НР по сравнению с моноклональными антителами классической структуры. Ингибиторы ФНОα обладают более благоприятным профилем безопасности по сравнению с ингибиторами ИЛ-6. Риск развития НР уменьшается при увеличении доли человеческого компонента в структуре моноклонального антитела.

Используемые источники

  1. Taylor PC, Feldmann M. Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2009;5(10):578-82.
  2. Мазуров В.И., Беляева И.Б. Голимумаб в лечении псориатического артрита. Вестник северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова 2013;5(5):120-5. [Mazurov VI, Beliaeva IB. Golimumab for treatment of psoriatic arthritis. Vestnik severo-zapadnogo meditsinskogo universiteta im. I.I. Mechnikova = Bulletin of the Northwest Medical University. I.I. Mechnikov 2013; 5 (5): 120-5 (In Russ.)].
  3. Лила А.М., Насонов Е.Л., Олюнин Ю.А. и др. Актуальные аспекты современной ревматологии. Терапия 2018;4(22):13-9. [Lila AM, Nasonov EL, Olyunin YuA, et al. Actual aspects of contemporary rheumatology. Terapia = Therapy 2018;4(22):13-9 (In Russ.)].
  4. Козлов И.Г. Моноклональные антитела новая эра в фармакологии и терапии. Лечебное дело 2006;1:26-31. [Kozlov IG. Monoclonal antibodies – a new era in pharmacology and therapy. Lechebnoe delo 2006;1:26-31 (In Russ.)].
  5. Cai HH. Risk Evaluation and mitigation strategy for approved therapeutic antibodies. MOJ Immunology 2014;5(1):28.
  6. Cai HH. Therapeutic monoclonal antibodies approved by FDA in 2017. MOJ Immunol 2018;6(3):82‒4.
  7. Колбин А.С., Харчев А.В. Безопасность биопрепаратов и малых молекул. Существуют ли различия? Педиатрическая фармакология 2013;3:17-25 [Kolbin AS, Kharchev AV. Safety of biological preparations and small molecules. Are there any differences? Pediatricheskaya Pharmacologia 2013;3:17-25 (In Russ.)].
  8. Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, Leufkens HG. Pharmacovigilance of biopharmaceuticals: challenges remain. Drug Saf 2009;32(10):811–7.
  9. Ebbers HC, Al-Temimi E, Moors EH, et al. Differences between post-authorization adverse drug reactions of biopharmaceuticals and small molecules. BioDrugs 2013;27(2):167-74.
  10. Frazer JK, Capra JD. Immunoglobulins: structure and function. In: Fundamental Immunology, 4th ed. Lippincott-Raven, Philadelphia, PA, 1999, 37–74.
  11. Liu L. Pharmacokinetics of monoclonal antibodies and Fc-fusion proteins. Protein Cell 2018;9(1):15-32.
  12. Porter C, Armstrong-Fisher S, Kopotsha T, et. al. Certolizumab pegol does not bind the neonatal Fc receptor (FcRn): Consequences for FcRn-mediated in vitro transcytosis and ex vivo human placental transfer. J Reprod Immunol 2016;116:7-12.
  13. Weir N, Athwal D, Brown D, et al. A new generation of high-affinity humanized PEGylated Fab’ fragment anti-tumor necrosis factor-(alpha) monoclonal antibodies. Therapy 2006;3:535–45.
  14. Евразийский Экономический Союз. Правила надлежащей практики фармаконадзора. 2016. URL: http://docs.cntd.ru/document/456026106 (дата обращения 29.01.2019).
  15. Council for International Organizations of Medical Sciences. Guidelines for Preparing Core Clinical-Safety Information on Drugs Second Edition – Report of CIOMS Working Groups III and V. 1999. URL: https://cioms.ch/shop/product/guidelines-preparing-core-clinical-safety-information-drugs-second-editionreport-cioms-working-groups-iii-v/ (Дата обращения 14.04.2019).
  16. Методические рекомендации по подготовке разработчиками и производителями лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов. (утв. Росздравнадзором 04.06.2013 г.). URL: http://www.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc&base=LAW&n=148856& fld=134&dst=100439,0&rnd=0.19540445776213033#0907058692763435 (Дата обращения 14.04.2019).
  17. Baddley JW, Winthrop KL, Chen L, et al. Non-viral opportunistic infections in new users of tumour necrosis factor inhibitor therapy: results of the SAfety Assessment of Biologic ThERapy (SABER) Study. Ann Rheum Dis 2014;73(11): 1942-8.
  18. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2010;69:522-8.
  19. Lee SK, Kim SY, Kim EY. Mycobacterial infections in patients treated with tumor necrosisfactor antagonists in South Korea. Lung 2013;191:565-71.
  20. Lanternier F, Tubach F, Ravaud P, et al. Incidence and risk factors of Legionella pneumophila pneumonia during anti-tumor necrosis factor therapy: a prospective French study. Chest 2013;144:990-8.
  21. Serac G, Tubach F, Mariette X, et al. Risk of herpes zoster in patients receiving anti-TNF-α in the prospective French RATIO registry. J Invest Dermatol 2012; 132:726-9.
  22. Seror R, Richez C, Sordet C, et al. Pattern of demyelination occurring during anti-TNF-α therapy: a French national survey. Rheumatology (Oxford) 2013; 52(5):868-74.
  23. Martínez Santana V, Izquierdo Navarro M, Calleja Hernández MÁ, et al. Severe pancytopenia following etanercept administration in rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis 2012;15:e78-9.
  24. Szalay B, Acs L, Vásárhelyi B, et al. Successful use of tocilizumab in a patient with rheumatoid arthritis following severe pancytopenia during etanercept therapy. J Clin Rheumatol 2011;17:377-9.
  25. Пчелинцева А.О., Панасюк Е.Ю., Рябицева О.Ф. и др. Эффективность этанерцепта у больных ревматоидным артритом (результаты российского многоцентрового исследования ЭТАЛОН). Научно-практическая ревматология 2013;51(6):639-45.[Pchelintseva AO, Panasyuk EY, Ryabitseva OF, et al. Efficacy of Etanercept in Patients with Rheumatoid Arthritis (results of the Russian multicenter ETALON study). Rheumatology Science and Practice 2013;51(6):639-45. (In Russ.)].
  26. Capogrosso SA, Mantarro S, Tuccori M, et al. Safety profile of certolizumab pegol in patients with immune-mediated inflammatory diseases: a systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2015;38(10):869-88.
  27. Singh JA, Wells GA, Christensen R, et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev 2011;2: CD008794.
  28. Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л., Денисов Л.Н. и др. Новые возможности терапии ревматоидного артрита: российский опыт применения цертолизумаба пэгола. Научно-практическая ревматология 2012;22(51):14-9. [Karateev DE, Nasonov EL, Denisov LN, et al. New treatment possibilities for rheumatoid arthritis: the Russian experience in using certolizumab pegol. Rheumatology Science and Practice 2012;50(2):14-9. (In Russ.)].
  29. Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA, et al. Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic therapy: a meta-analysis. JAMA 2012;308(9):898–908.
  30. Williams CJ, Peyrin-Biroulet L, Ford AC. Systematic review with meta-analysis: malignancies with anti-tumour necrosis factor-alpha therapy in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2014;39(5):447–58.
  31. Millar A, McKew J, Taggart A. Fatal fibrosing alveolitis with certolizumab. Rheumatology (Oxford) 2012;51:953-5.
  32. Dreyer L, Magyari M, Laursen B, et al. Risk of multiple sclerosis during tumour necrosis factor inhibitor treatment for arthritis: a population-based study from DANBIO and the Danish Multiple Sclerosis Registry. Ann Rheum Dis 2016;75(4):785–6.
  33. Bessissow T, Renard M, Hoffman I, et al. Review article: non-malignant haematological complications of anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Aliment Pharmacol Ther 2012;36(4):312-23.
  34. Theodoridou A, Kartsios C, Yiannaki E, et al. Reversible T-large granular lymphocyte expansion and neutropenia associated with adalimumab therapy. Rheumatol Int 2006;27:201-2.
  35. Sakai R, Cho SK, Nanki T, et al. Head-to-head comparison of the safety of tocilizumab and tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis patients (RA) in clinical practice: results from the registry of Japanese RA patients on biologics for long-term safety (REAL) registry. Arthritis Res Ther 2015;17:74.
  36. Kim SC, Solomon DH, Rogers JR, et al. Cardiovascular safety of tocilizumab versus tumor necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: A multi‐database cohort study. Arthritis Rheumatol 2017;69(6):1154–64.
  37. Campbell L, Chen C, Bhagat SS, et al. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford) 2011;50(3):552-62.
  38. Насонов Е.Л., Станислав М.Л., Мазуров В.И. и др. Долгосрочная безопасность и эффективностьпрепарата тоцилизумаб у пациентов с ранним ревматоидным артритом умеренной и высокой активности (результаты мно гоцентрового расширенного клинического исследования III фазы ML28124). Научно-практическая ревматология 2018;56(3):280-5.
  39. Abramowicz D., Crusiaux A., Goldman M. Anaphylactic shock after retreatment with OKT3 monoclonal antibody. N Engl J Med 1992;327(10):736.
  40. Goldstein G, Fucello AJ, Norman DJ, et al. Monoclonal antibody plasmalevels during therapy and the subsequent development of host antibodies to 0KT3. Transplantation 1986;42(5):507-11.
  41. Hwang WYK, Foote J. Immunogenicity of engineered antibodies. Methods 2005;36(1):3-10.
  42. Sgro C. Side-effects of a monoclonal antibody, muromonab CD3/orthoclone OKT3: bibliographic review. Toxicology 1995;105:23-9.
  43. Трофимов Е.А., Мазуров В.И., Рипачев В.В. Влияние некоторых средств генно-инженерной терапии на клиническое течение ревматоидного артрита. Медицинский академический журнал 2013;13(1):92-7 [Trofimov EA, Mazurov VI, Ripachev VV. The influence of some genetic engineering therapy products on the clinical course of rheumatoid arthritis. Meditsinskiy Akademicheskiy Zhurnal 2013;13(1):92-7 (In Russ.)].
  44. Мазуров В.И., Трофимов Е.А. Инновационные методы лечения системных аутоиммунных заболеваний. Вестник РАМН 2015;70(2):165-8 [Mazurov VI, Trofimov EA. Innovative methods of systemic autoimmune diseases treatment. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk 2015;70(2):165–8 (In Russ.)].

Версия на английском языке