Болезнь Стилла взрослых (БСВ) – редкое аутовоспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся ежедневными резкими подъемами температуры тела более 39°С, артралгиями или артритом, гепатоспленомегалией и нарушением лабораторных показателей, включая нейтрофильный лейкоцитоз, повышение сывороточной активности аминотрансфераз и гиперферритинемию. У трети больных болезнь приобретает хроническое течение с неблагоприятным прогнозом и приводит к развитию различных осложнений, включая перикардит, тампонаду сердца, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, печеночную и дыхательную недостаточность [1-3].
В настоящее время с целью оценки активности воспаления при БСВ определяют такие неспецифичные показатели острофазового ответа, как СОЭ, C-реактивный белок (СРБ) и ферритин сыворотки крови, однако они не специфичны для БСВ. Сывороточный кальпротектин (СК) – это потенциальный показатель острофазового ответа при ряде воспалительных и аутоиммунных заболеваний [4-14]. Целью исследования было уточнить диагностическое значение СК при БСВ.
В исследование включали пациентов с БСВ, соответствовавшей классификационным критериям Yamaguchi и соавт. [15]. Тяжесть БСВ оценивали на основании системного счета, представляющего собой сумму клинических признаков (0 – нет, 1 – наличие признака) [16], в том числе лихорадки, сыпи, плеврита, пневмонита, перикардита, гепатомегалии или нарушения функции печени, спленомегалии, боли в горле, миалгии, абдоминальной боли, лейкоцитоза более 15×109/л, лимфоаденопатии.
При поступлении в клинику у всех пациентов определяли СОЭ (по Вестергрену), концентрацию высоко чувствительного СРБ в сыворотке крови иммунонефелометрическим методом с латексным усилением на анализаторе N-ProSpec (Siemens, ФРГ), сывороточный ферритин иммунотурбометрическим методом на биохимическом анализаторе Cobas Integra 400 Plus (Roche Diagnostics, Швейцария), СК с помощью набора Buhlmann MRP8/14 ELISA для количественного определения S100A8/ S100A9 в сыворотке крови человека (Buhlmann Laboratories AG, Швейцария). Верхняя граница нормы используемого набора для СК согласно инструкции производителя составляла 3,9 мкг/мл.
Количественные переменные описывались числом больных, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (δ), медианой, 25-м и 75-м процентилями. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.Для количественных переменных проводился тест на соответствие нормальному закону распределения. При оценке полученных результатов были использованы χ2-критерий Пирсона, U-критерий Манна-Уитни и критерий Краскела-Уоллиса. Для определения взаимного влияния показателей проводили корреляционный анализ Спирмена и Пирсона. Анализ данных выполнен с использованием программы Statistica 10 for Windows (StatSoft Inc., США).
В исследование были включены 48 больных с БСВ (29 женщин, 19 мужчин) в возрасте в среднем 32,8±12,5 лет и медианой длительности заболевания 2,0 (0,8;6) года (табл. 1). Сорок шесть из них получали глюкокортикостероиды. У 12 больных терапия базисными противовоспалительными препаратами не проводилась, в то время как 36 пациентов принимали метотрексат, в том числе в комбинации с адалимумабом (2), тоцилизумабом (3), ритуксимабом (2), инфликсимабом (1), этанерцептом (1); 5 пациентов – лефлуномид, в том числе в комбинации с тоцилизумабом (3) и этанерцептом (1), по 1 больному – циклоспорин и гидроксихлорохин.
Признак | Значение |
---|---|
Симптомы, n (%) | |
Боль в горле | 33 (68,8) |
Миалгия | 39 (83,0) |
Артралгия | 47 (97,9) |
Артрит | 41 (85,4) |
Утренняя скованность | 24 (50,0) |
Сыпь | 38 (79,2) |
Абдоминальная боль | 11 (22,9) |
Гепатомегалия или нарушение функции печен | 39 (81,3) |
Лимфоаденопатия | 34 (70,8) |
Спленомегалия | 22 (46,8) |
Серозит | 20 (41,7) |
Лихорадка | 22 (45,8) |
Системный счет, М±σ | 6,0±2,5 |
Лабораторные показатели | |
СРБ, мг/л | 92 (8,6; 139,5) |
СОЭ, мм/ч | 35 (19,5; 52,5) |
Ферритин, мкг/мл | 346 (150; 1891) |
Лейкоциты, ×109/л | 13,8 (9,9; 23,2) |
АЛТ, ед/л | 17,4 (11,4; 26,1) |
АСТ, ед/л | 16,8 (13,0; 21,9) |
Медиана уровня СК составила 12,4 (5,6; 24,0) мкг/мл. Концентрация СК превышала верхнюю границу нормы у 42 (87,5%) из 48 больных. У пациентов с высокими значениями СК отмечалось более значительное увеличение числа лейкоцитов, СОЭ, уровней СРБ и ферритина (табл. 2). Уровень СК статистически значимо (р<0,05) коррелировал с показателями острофазового ответа, в том числе ферритином (r=0,54), СРБ (r=0,71) количеством лейкоцитов в крови (r=0,56) и СОЭ (r=0,51).
Признаки и показатели | Уровень СК, мкг/мл | p | |||
---|---|---|---|---|---|
<3,9 (n=6) | 3,9-7,7 (n=12) | 7,8-15,6 (n=9) | >15,6 мкг/мл (n=21) | ||
Примечание: *верхняя граница нормы для СК составляла 3,9 мкг/мл | |||||
Лихорадка, n (%) | 5 (83,3) | 1 (8,3) | 5(55,6) | 15(71,4) | 0,002 |
Сыпь, n (%) | 5 (83,3) | 10 (83,3) | 7 (77,8) | 16 (76,2) | 0,957 |
Серозит, n (%) | 2 (33,3) | 2 (16,7) | 3 (33,3) | 13 (61,9) | 0,070 |
Гепатомегалия или нарушение функции печени, n (%) | 5 (83,3) | 8 (66,7) | 6 (66,7) | 20 (95,2) | 0,130 |
Cпленомегалия, n (%) | 2 (33,3) | 3 (27,3) | 4 (44,4) | 13 (61,9) | 0,254 |
Лимфаденопатия, n (%) | 4 (66,7) | 5 (41,7) | 6 (66,7) | 19 (90,5) | 0,029 |
Боль в горле, n (%) | 5 (83,3) | 7 (58,3) | 4 (44,4) | 17 (81,0) | 0,163 |
Лейкоциты, ×109/л | 10,9 (9,0; 11,8) | 9,3 (5,9; 13,3) | 12,5 (9,9; 14) | 23,1 (14,6; 27,0) | 0,001 |
СРБ, мг/л | 3,5 (3,4; 25,8) | 5,4 (1,6; 55,3) | 73,9 (45,9; 101,0) | 142,0 (94,9; 167,0) | 0,001 |
СОЭ, мм/ч | 21,0 (3,0; 33,0) | 10,5 (2,5; 22,0) | 35,0 (25,0; 48,0) | 50,0 (37,0; 55,0) | 0,001 |
Ферритин, мкг/мл | 66,3 (37,5; 165,0) | 215,0 (54,6; 756,0) | 346,0 (176,0; 579,0) | 1816,0 (344,0; 3300,0) | 0,002 |
АЛТ, ед/л | 19,3 (16,5; 20,0) | 15,6 (12,8; 23,8) | 23,4 (8,1; 29,3) | 14,5 (9,8; 26,2) | 0,838 |
АСТ, ед/л | 18,9 (17,8; 21,9) | 21,2 (14,7; 23,6) | 16,7 (14,1; 21,0) | 13,9 (12,4; 18,9) | 0,174 |
У больных с уровнем СК, превышавшим верхнюю границу нормы по крайней мере в два раза (>7,8 мкг/мл), были статистически значимо выше медианы СРБ, СОЭ, ферритина и количества лейкоцитов (рис. 1-4). В то же время клинические показатели, входящие в перечень классификационных критериев, в том числе сыпь, серозит, спленомегалия, гепатомегалия или нарушение функции печени, боль в горле, не зависели от уровня СК, хотя он статистически значимо коррелировал с системным счетом (r=0,56, p<0,05; рис. 5).
Более чем у трети пациентов БСВ развиваются тяжелые системные проявления, ухудшающие прогноз [1,2]. При этом диагностика БСВ представляет собой сложный процесс, требующий обязательного исключения инфекций, злокачественных новообразований и других ревматических заболеваний. В определенной степени эти трудности связаны с отсутствием специфических симптомов и биомаркеров заболевания [17,18]. В связи с этим продолжается поиск серологических маркеров, которые могли бы использоваться для диагностики БСВ [14]. Многообещающим в этом плане представляется кальпротектин – белок, вырабатываемый главным образом нейтрофилами, моноцитами и макрофагами [911]. Он участвует в регуляции хемотаксиса, активации дегрануляции и фагоцитоза неийтрофилов, ингибировании синтеза иммуноглобулинов, пролиферации и дифференцировки клеток и может быть связующим звеном между воспалением и адаптивным иммунным ответом [11].
Изучению уровня СК при БСВ посвящены всего несколько работ с неоднозначными результатами [1214]. В одном исследовании уровень СК у 25 пациентов с БСВ был существенно выше, чем у здоровых добровольцев и значимо коррелировал с ферритином сыворотки (r=0,686, p<0,001), количеством лейкоцитов (r=0,774, p<0,001) и СРБ (r=0,588, p =0,001), а также с системным счетом, отражающим тяжесть болезни (r=0,803, p<0,001) [12]. В то же время корреляция СК с СОЭ отсутствовала. В следующей работе у 36 пациентов с БСВ опредяли уровни СК и интерлейкина (ИЛ)-18. Содержание СК коррелировало с числом лейкоцитов, СОЭ, уровнями ферритина и СРБ и системным счетом, в то время как уровень ИЛ-18 коррелировал только с содержанием ферритина и системным счетом [13]. Авторы третьего исследования сопоставили уровни СК у пациентов с БСВ и другими ревматическими заболеваниям и здоровых добровольцев. При БСВ уровень СК был достоверно выше, чем у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, синдромом Шегрена и здоровых добровольцев и коррелировал с содержанием ферритина (r=0,294, p<0,05).
В нашем исследовании уровень СК был повышен у большинства пациентов с БСВ и статистически значимо (р<0,05) коррелировал не только с уровнями ферритина (r=0,54) и СРБ (r=0,71), количеством лейкоцитов (r=0,56), системным счетом (r=0,56), но и с СОЭ (r=0,51). Однако клинические проявления, относящиеся к классификационным критериям БСВ [15], такие как сыпь, серозит, спленомегалия, гепатомегалия или нарушение функции печени, боль в горле, не зависели от уровня СК.
Полученные данные позволяют считать СК перспективным показателем для оценки активности и тяжести БСВ. Однако СК является неспецифичным показателем, поэтому его определение с диагностической целью имеет небольшое значение.