Контактные данные редакции +7 (499) 248-25-44
  • Главная
  • Архив издания
  • 2019.3
  • Полиморфизм генов CYP2C19 и ABCB1, ассоциированный с изменением активности клопидогрела, у больных ишемическим инсультом: клинические и этнические аспекты
    • Фармакогенетика

    Полиморфизм генов CYP2C19 и ABCB1, ассоциированный с изменением активности клопидогрела, у больных ишемическим инсультом: клинические и этнические аспекты

    Д.А. Сычев, В.В. Шпрах, Е.Ю. Китаева, К.Б. Мирзаев
    DOI
    10.32756/0869-5490-2019-3-79-84
    Количество просмотров
    3022
    Скачать статью в PDF
    Цель

    Сравнить частоту полиморфизма CYP2C19 и ABCB1 у больных ишемическим инсультом (ИИ) и здоровых добровольцев и оценить влияние сопутствующей лекарственной терапии на антитромботическую активность клопидогрела у больных ИИ.

    Материалы и методы

    Проводили генотипирование 121 больного ИИ и 250 здоровых добровольцев по CYP2C19 и ABCB1 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Оценивали изменение антитромботической активности клопидогрела на фоне сопутствующей терапии у больных ИИ.

    Результаты

    В группе больных ИИ распре деление по всем исследуемым генотипам соответствовало закону Харди-Вайнберга: CYP2C19*2 (χ 2 =0,0001, р=0,99), CYP2C19*3 (χ 2 =0,03, р=0,85), CYP2C19*17 (χ 2 =0,96, р=0,33), ABCB1 (χ 2 =1,81, р=0,18). Среди здоровых добровольцев распределение по генотипам соответствовало закону Харди-Вайнберга по CYP2C19*2 (русские: χ 2 =0,025, p=0,87; буряты: χ 2 =1,90, p=0,17), CYP2C19*17 (русские: χ 2 =0,28, p=0,60; буряты: χ 2 =0,86, p=0,35), ABCB1 (русские: χ 2 =3,58, p=0,06; буряты: χ 2 =2,51, p=0,11). Полиморфные маркеры CYP2C19*17 (CT + TT) и ABCB1 (CT + TT) в группе больных ИИ определялась чаще, чем у здоровых добровольцев – 43,0% и 30,0% (p=0,015) и 82,0% и 72,4% (p=0,054), соответственно.

    Заключение

    Выявлены достоверные различия частоты CYP2C19*3 и CYP2C19*17 меж ду русскими и бурятами Приангарья (здоровые добровольцы). У больных ИИ чаще встречались “генотипы CYP2C19*17 (CT + TT) и ABCB1 (CT + TT). Установлено статистически значимое снижение антитромботической активности клопидогрела при применении тромболитической терапии в первые часы госпитализации, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АПФ, статинов.

    Метки статьи

    Индивидуальная изменчивость лекарственного ответа является одной из основных проблем в современной клинической практике [1-2]. Ферменты цитохрома P-450 (P-450) являются основными участниками метаболизма ксенобиотиков. Генетическая изменчивость генов, кодирующих данные ферменты, играет важную роль в проявлении индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам [3]. Одним из основных изоферментов Р-450 является CYP2C19, который участвует в метаболизме целого ряда лекарственных препаратов: ингибиторов протонной помпы (омепразол, панторазол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол), антидепрессантов (трициклические антидепрессанты – амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – циталопрам, ингибитор МАО – моклобемид), противоэпилептических средств (диазепам, фенитоин, фенобарбитал, клоназепам), нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак, индометацин), антикоагулянтов (варфарин), антиагрегантов (тиенопиридины, в том числе клопидогрел), противогрибковых препаратов (вориконазол), b-адреноблокаторов (пропранолол), противоопухолевых (циклофосфамид) и других лекарственных средств [4-5]. Лекарственные взаимодействия являются ведущей причиной снижения или полного отсутствия эффекта терапии и побочных лекарственных реакций. Большинство лекарственных взаимодействий отмечается в результате конкурентного ингибирования, при котором два вещества конкурируют друг с другом за один участок связывания с изоферментом Р450 [6,7].

    Клопидогрел – пролекарство, которое превращается в активный метаболит и избирательно необратимо блокирует АДФ-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. После кишечной абсорбции, осуществляемой с помощью белкового транспортера – гликопротеинаР, детерминированного геном ABCB1, большая часть (85%) пролекарства метаболизируется и инактивируется эстеразами, и только оставшиеся 15% клопидогрела превращаются в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. Этот неактивный метаболит далее гидролизуется в высоко нестабильное производное активного тиола R-130964 путем воздействия изоферментов CYP2C19, кодируемых геном CYP2C19 [8,9].

    Поли морфная изменчивость этого гена определяет разную ферментативную активность изофермента CYP2C19 и, соответственно, наличие в популяции медленных, промежуточных, быстрых и ультрабыстрых метаболизаторов ксенобиотиков [10]. Аллельный вариант CYP2C19*1 определяет стандартную ферментативную активность CYP2C19. CYP2C19*2 и *3 являются основными причинами сниженного метаболизма лекарственных средств, в том числе клопидогрела (медленные метаболизаторы). Носители полиморфизма CYP2C19*17, в зависимости от гомо- или гетерозиготного варианта носительства, относятся к быстрым или ультрабыстрым метаболизаторам ксенобиотиков [11]. Частота распределения полиморфизма CYP2C19 (CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17) и ABCB1 зависит от этнической принадлежности и географической локализации популяции, что связано с историческим формированием населения на определенных территориях [12,13].

    Целью исследования было сравнить частоту полиморфных маркеров CYP2C19 и ABCB1 у больных ишемическим инсультом (ИИ) и здоровых добровольцев и оценить влияние сопутствующей лекарственной терапии на эффективность клопидогрела у больных ИИ.

    Материал и методы

    В исследование включали пациентов с диагнозом ИИ, который устанавливали на основании критериев классификации сосудистых заболеваний головного мозга [14]. Этническую принадлежность среди больных ИИ не определяли. Все участники дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании, протокол которого был одобрен локальным этическим комитетом Иркутской областной клинической больницы (протокол №73 от 29 ноября 2016 г.). Все пациенты в первые 24 часа госпитализации или не ранее, чем через 24 часа после тромболитической терапии (алтеплаза) получали 0,125 г ацетилсалициловой кислоты, а затем клопидогрел в дозе 0,075 г/сут. В первые, седьмые и тринадцатые сутки определяли остаточную реактивность тромбоцитов (ОРТ) с использованием четырехканального светооптического агрегометра (Helena AggRAM, Великобритания) с добавлением в качестве индукторов агрегации тромбоцитов адреналина и аденозиндифосфата (АДФ).

    Генотипирование выполнялось на базе Научно-исследовательского центра ГБОУ ДПО “Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России (г. Москва), куда доставлялась цельная венозная кровь в вакуумных стеклянных пробирках с К3 этилендиаминтетраацетатом. Дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) из лейкоцитов выделяли с помощью набора реагентов “ДНК-Экстран-1" (ЗАО “Синтол", Москва, Россия). Полиморфные маркеры генов CYP2C19*2 (G681A), CYP2C19*3 (G363A), CYP2C19*17 (C806T) и ABCB1 (C3435T) определяли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью наборов реагентов “SNP-Скрин" (ЗАО “Синтол", Москва, Россия) на амплификаторе Real-Time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA). После предварительной денатурации при 95°С в течение 3 минут следовали 40 циклов: денатурация при 95°C в течение 15 с, отжиг при 63°C в течение 40 мин.

    Статистическую обработку проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 и INSTAT. Для количественных переменных при нормальном распределении данных приведены средние значения и стандартные отклонения. Данные проверены на нормальность распределения и однородность дисперсных групп с использованием критериев Шапиро-Уилки или Колмогорова-Смирнова в зависимости от количества исследуемых. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для подтверждения независимого распределения аллелей оценивали соответствие закону Харди–Вайнберга с использованием авторского калькулятора [Michael H. Court (2005-2008)]. Полученные результаты популяционного исследования соответствовали закону Харди–Вайнберга при значении р>0,05. Для оценки различий частоты полиморфных аллелей использовали точный тест Фишера и отношение шансов.

    Результаты

    В исследование был включен 121 пациент, госпитализированный в региональный сосудистый центр Иркутской областной клинической больницы с диагнозом ИИ (82 мужчины и 39 женщин, средний возраст 61,6±7,7 года). В зависимости от изменения ОРТ на 13-е сутки терапии клопидогрелом больные ИИ были разделены на две группы. Первую составили 111 (91,7%) пациентов с “лабораторной" чувствительностью к клопидогрелу (ОРТ ≤65%), вторую – 10 (8,3%) пациентов с “лабораторной" резистентностью к клопидогрелу (ОРТ >65%).

    В контрольную группу были включены 250 здоровых добровольцев – представителей двух наиболее многочисленных этнических групп, проживающих в Приангарье, в том числе 136 русских (26 мужчин и 110 женщин, средний возраст 42,1±12,0 лет) и 114 бурят (34 мужчины и 80 женщин, средний возраст 42,8±15,4 года).

    Среди больных ИИ распределение по всем исследуемым генотипам соответствовало закону ХардиВайнберга: CYP2C19*2 (χ2,/=0,0001, р=0,99), CYP2C19*3 (χ2=0,03, р=0,85), CYP2C19*17 (χ2=0,96, р=0,33), ABCB1 (χ2=1,81, р=0,18). Среди здоровых добровольцев распределение по генотипам соответствовало закону Харди-Вайнберга по CYP2C19*2 (русские: χ2=0,025, p=0,87; буряты: χ2=1,90, p=0,17), CYP2C19*17 (русские: χ2=0,28, p=0,60; буряты: χ2=0,86, p=0,35), ABCB1 (русские: χ2=3,58, p=0,06; буряты: χ2=2,51, p=0,11).

    При генотипирования популяции русских полиморфизм CYP2C19*3 не был выявлен, а рассчитать χ2 по Харди-Вайнбергу не представлялось возможным. Статисти чески значимых различий частоты CYP2C19*2 между русскими и бурятами не обнаружено: 15,4% и 16,2%, соответственно (р=0,807). В то же время CYP2C19*3 встречался только у бурят – 9,2% (р<0,0001), а CYP2C19*17 определялся чаще у русских – 26,8% и 6,1%, соответственно (р<0,0001).

    Для гена ABCB1 статистически значимых различий между исследуемыми этническими группами не обнаружено: у русских частота Т-аллеля составила 48,9%, у бурят – 44,7% (р=0,369).

    ТАБЛИЦА 1. Сравнение частоты генотипов по CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, ABCB1 у больных ИИ и здоровых добровольцев
    Генотип Больные ИИ, n=121 Здоровые, n=250 p
    CYP2C19*2, n (%)
       GG 86 (71,1) 175 (70,0) 0,904
       GA + AA 35 (28,9) 75 (30,0)
    CYP2C19*3, n (%)
       GG 117 (96,7) 230 (92,0) 0,114
       GA + AA 4 (3,3) 20 (8,0)
    CYP2C19*17, n (%)
       CC 69 (57,0) 175 (70,0) 0,015
       CT + TT 52 (43,0) 75 (30,0)
    ABCB1, n (%)
       СС 22 (18,0) 69 (27,6) 0,054
       CT + TT 98 (82,0) 181 (72,4)

    Частота генотипов CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, ABCB1 была также сопоставлена у больных ИИ и всех здоровых добровольцев в целом. Частота CYP2C19*2 и CYP2C19*3 в двух группах не отличалась (табл. 1), в то время как по CYP2C19*17 и ABCB1 продемонстрированы статистически значимые различия частоты аллелей и генотипов: частота полиморфных маркеров CYP2C19*17 (CT + TT) и ABCB1 (CT + TT) была выше у больных ИИ – 43,0% и 30,0% (p=0,015) и 82,0% и 72,4% (p=0,054), соответственно.

    Статистически значимое влияние на антитромбоцитарную активность клопидогрела у больных ИИ оказывали блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и статины (табл. 2).

    ТАБЛИЦА 2. Сравнительная характеристика лекарственной терапии в группах больных ИИ с лабораторной чувствительностью и резистентностью к клопидогрелу, n (%)
    Сопутствующая лекарственная
    терапия, n (%)    		 Чувствительны
    к клопидогрелу (n=111)    		 Резистентны
    к клопидогрелу (n = 10)    		 p ОШ 95% ДИ
    Примечание: ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал; n – количество субъектов; ИПП – ингибиторы протонной помпы; ингибиторы АПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
    Тромболитическая терапия 10(9,0) 0 0,0064 20,869 1,197-363,89
    Блокаторы кальциевых каналов 68 (61,3) 8 (80,0) 0,0053 0,391 0,208–0,737
    Бета-адреноблокаторы 71 (64,0) 7 (70,0) 0,4521 0,762 0,422–1,376
    ИПП 109 (98,2) 10 (100,0) 0,4773 0,196 0,009–4,138
    Ингибиторы АПФ 103 (92,8) 10 (100,0) 0,0210 0,062 0,003–1,102
    Статины 100 (90,1) 10 (100,0) 0,0035 0,042 0,002–0,743
    Сахароснижающие препараты 23 (20,7) 2 (20,0) 0,8610 1,063 0,535–2,113

    Обсуждение

    Таким образом, в нашем исследовании в русской популяции Приангарья выявлена более высокая частота полиморфного маркера CYP2C19*2, который ассоциируется со снижением фармакологического ответа на стандартные дозы клопидогрела. В популяции бурят, проживающих на той же территории, определялось носительство полиморфизма CYP2C19*3, который также приводит к снижению активности клопидогрела. Кроме того, у русских и бурят была высокой частота CYP2C19*17, наличие которого может указывать на высокий риск геморрагических осложнений на фоне применения клопидогрела.

    По данным разных исследователей, CYP2C19*2 встречается у 18-75% представителей монголоидной расы [16-18] и 13-93% – европеоидной [18,19]. Обращает на себя внимание зависимость частоты CYP2C19*3 от этнической принадлежности: если у монголоидов она составляет 0,5-25% [17-18], то у европеоидов – менее 1% [18-20]. На территории Российской Федерации изучена распространенность CYP2C19*2 и CYP2C19*3 в разных этнических группах: частота CYP2C19*2 у якутов составила 23%, у бурят – 21%, у алтайцев и тувинцев – по 15%; частота CYP2C19*3 у якутов – 5%, у бурят – 7%, у алтайцев – 4%, у тувинцев – 2% [13,21]. Частота носительства аллельных вариантов CYP2C19*17 у европеоидов составляет в среднем 2042%, у монголоидов – 1-14% [18,19]. Сопо ставимая частота полиморфных вариантов гена ABCB1 выявлена среди европеоидов и монголоидов – 24-50% [19,21,22] и 50%, соответственно [19,22].

    В крупном исследовании у русских пациентов с острым коронарным синдромом из разных регионов России была изучена частота аллельных вариантов CYP2C19*2, CYP2C19*3 и CYP2C19*17. Она составила в Северной Сибири 14,9, 0,5 и 33,3%, соответственно, в Центральной Сибири – 11,1, 0,0 и 17,1%, в Восточной Сибири – 10,6, 2,9 и 22,2%, в Московской области – 8,0, 0,0 и 15,4%. Различия частоты “медленных" и “быстрых" аллельных вариантов гена CYP2C19 выявлены между пациентами из отдаленных друг от друга регионов (Центральной и Восточной Сибири) по

    CYP2C19*3 (р=0,001) [12]. Другие исследователи показали, что частота “медленной" аллели CYP2C19*2 (*1/*2) в русской популяции Восточной Сибири составила 22,5%, при этом носителей гомозиготного генотипа (*2/*2) не выявлено, что, возможно, связано с малым объемом выборки [23].

    Антитромботическая активность клопидогрела зависит от генетических (носительство полиморфизма генов системы цитохрома Р-450 и гликопротеина Р) и негенетических факторов (демографические, курение, диета, применение других лекарственных препаратов) [24]. Тромболитическая терапия в первые часы госпитализации, которую получали 10 (8,3%) больных ИИ, достоверно усиливала антитромбоцитарную активность клопидогрела. Сходные данные получили М.Э. Гафа рова и соавт. [25]. В другом отечественном иссле довании установлена связь между исходами тромболитической терапии у больных ИИ и функциональными характеристиками тромбоцитов [26].

    В нашем исследовании 80% больных ИИ с лабораторной резистентностью к клопидогрелу получали блокаторы кальциевых каналов (p=0,0053). Негативное влияние препаратов этой группы на снижение ОРТ было ранее выявлено в 6-месячном проспективном исследовании эффективности клопидогрела у 200 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Это исследование продемонстрировало снижение степени ингибирования тромбоцитов клопидогрелом у 40% пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов (p=0,008), в результате конкурентного влияния на изофермент CYP3A4. Прием блокаторов кальциевых каналов оставался независимым предиктором снижения эффективности клопидогрела после внесения поправки на наличие сердечно-сосудистых факторов риска. У пациентов, получавших эти препараты, АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов была на 30% выше, чем у больных, которым не назначали блокаторы кальциевых каналов (p=0,046). Кроме того, прием блокаторов кальциевых каналов ассоциировался с неблагоприятным клиническим исходом (смертью от сердечно-сосудистых причин, нефатальным инфарктом миокарда, тромбозом стента) [27]. В нашем исследовании все больные ИИ с лабораторной резистентностью к клопидогрелу получали ингибиторы АПФ (p=0,021). D. Skowasch и др. в клиническом исследовании у 320 больных ИБС и/или артериальной гипертонией, показали, что агрегация тромбоцитов снижалась при лечении каптоприлом на 46% (p<0,05). Кроме того, наблюдалась тенденция к ингибированию функции тромбоцитов при применении рамиприла, в то время как эналаприл не оказывал влияния на тромбоциты [28]. Однако в 10-летнем ретроспективном исследовании (2003-2013 гг.), в котором изучалось влияние ингибиторов АПФ на эффективность клопидогрела после инфаркта миокарда почти у 46 000 пациентов, не были подтверждены клиническое значение данного лекарственного взаимодействия и влияние ингибиторов АПФ на функцию тромбоцитов [29]. Другие авторы указывают на повышенный риск геморрагических осложнений при совместном применении клопидогрела и ингибиторов АПФ, так как большая часть клопидогрела, как и большинства ингибиторов АПФ, гидролизуется до неактивного метаболита печеночной карбоксилэстеразой 1 (CES1). Вследствие конкуренции за CES1 образуется большое количество активного метаболита клопидогрела. У 70 934 пациентов с инфарктом миокарда, получавших лечение ингибиторами АПФ совместно с клопидогрелом или без него, было выявлено статистически значимое увеличение риска развития кровотечений на фоне одновременного приема клопидогрела [30].

    Применение гиполипидемических препаратов сов местно с клопидогрелом сопровождалось снижением чувствительности тромбоцитов к клопидогрелу: частота применения статинов в группах пациентов с резистентностью и чувствительностью к клопидогрелу составила 100% и 90,1%, соответственно (р=0,0035). Некоторые исследования показали, что липофильные статины (аторвастатин, ловастатин и симвастатин) могут конкурентно ингибировать CYP3A4 и уменьшать образование активного метаболита клопидогрела, снижая тем самым антитромботическую активность клопидогрела [31,32]. Напротив, другие исследования не смогли подтвердить эти выводы [27,33].

    По данным систематического анализа, в 7 из 10 исследований, в которых изучались фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела у здоровых добровольцев, добавление ингибиторов протонной помпы (ИПП) приводило к выраженному снижению ингибирования тромбоцитов [34]. При одновременном применении клопидогрела и ИПП, главным образом, омепразола и эзомепразола, подавляется образование активного метаболита клопидогрела и уменьшается его антитромботическая активность, так как ИПП являются мощными ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP3A4 [35]. Это приводит к увеличению риска тромботических осложнений и сердечно-сосудистых событий [36]. В то же время пантопразол не влиял на антитромботическую активность клопидогрела, что продемонстрировано в исследовании у 13 636 больных. В этом исследовании сочетанная терапия двумя препаратами не сопровождалась повышением риска развития повторного инфаркта миокарда (отношение шансов 1,02, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,70–1,47) [37]. Наименьшим влиянием на изоферменты CYP2C19 обладают пантопразол и рабепразол, что объясняется низкой аффинностью этих препаратов к системе Р-450 [38,39].

    Учитывая особенности распространения значимых полиморфных маркеров Р-450 (CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 и ABCB1) в различных географических зонах с исторически сложившимися особенностями формирования населения, уровня здоровья популяции, распространения факторов риска инсульта, персонализированный подход к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИИ, имеетважное значение. В настоящее время опубликованы рекомендации Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) и Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) по применению фармакогенетического тестирования по гену CYP2C19 для персонализированного назначения клопидогрела. В отношении тестирования гена ABCB1 таких клинических рекомендаций пока нет [40]. Крайне важным в персонализированном подходе был и остается учет межлекарственного взаимодействия, характеризующегося антагонизмом или синергизмом лекарственных средств, которые приводят к снижению эффективности терапии или увеличению частоты нежелательных побочных реакций [21]. Таким образом, антиагрегантная терапия, в том числе клопидогрелом, у больных ИИ требует тщательной оценки всех генетических и негенетических факторов риска [8].

    Хотя наше исследование имело ограниченный размер выборки, его результаты могут представлять интерес для практической медицины. Необходимы дальнейшие исследования для подробного изучения факторов, влияющих на эффективность клопидогрела.

    Используемые источники

    1. Ma Q, Lu AYH. Pharmacogenetics, pharmacogenomics, and individualized medicine Pharmacological Rev 2011;63(2)437-59.
    2. Roden DM, Wilke RA, Kroemer HK, Stein CM. Pharmacogenomics: The genetics of variable drug responses. Circulation 2011;123(15):1661–70.
    3. Preissner SC, Hoffmann MF, Preissner R, et al. Polymorphic cytochrome P450 enzymes (CYPs) and their role in personalized therapy. PLoS One 2013;8(12): e82562.
    4. Кляритская И.Л., Работягова Ю.С. Полиморфизм гена CYP2C19 и клиническое значение его определения. Крымский терапевтический журнал 2013;1:19-25. [Klyaritskaya IL, Rabotyagova YuS. CYP2C19 gene polymorphism and clinical significance of its determination. Krymskij terapevticheskij zhurnal 2013;1:19-25 (In Russ.)].
    5. Danielson PB. The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans. Curr Drug Metab 2002;3(6):561-97.
    6. Blume H, Donath F, Warnke A, Schug BS. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors. Drug Saf 2006;29(9):769-84.
    7. Gerson LB, Triadafilopoulos G. Proton pump inhibitors and their drug interactions: an evidence-based approach. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:611-6.
    8. Hankey G. Antiplatelet therapy for the prevention of recurrent stroke and other serious vascular events: a review of the clinical trial data and guidelines. Curr Med Res 2007;23(6):1453-62.
    9. Ma TKW, Lam Y-Y, Tan VP, Yan BP. Variability in response to clopidogrel: how important are pharmacogenetics and drug interactions? Br J Clin Pharmacol 2011;72(4):697–706.
    10. Shirasaka Y, Chaudhry AS, McDonald M, et al. Interindividual variability of CYP2C19-catalyzed drug metabolism due to differences in gene diplotypes and cytochrome P450 oxidoreductase content. Pharmacogenom J 2016;16:375–87.
    11. Hiratsuka M. Genetic polymorphisms and in vitro functional characterization of CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 allelic variants. Biol Pharm Bull 2016; 39(11):1748-59.
    12. Мирзаев К.Б., Зеленская Е.М., Барбараш О.Л. и др. Частота носительства клинически значимых аллелей гена CYP2C19 у пациентов с острым коронарным синдромом из Центральной, Восточной, Северной Сибири и Московского региона. Креативная кардиология 2017;11(1):8–19. [Mirzaev KB, Zelenskaya EM, Barbarash OL, et al. The frequency of the CYP2C19 allelic variants in patients with acute coronary syndrome in Central, Eastern, Northern Siberia and Moscow region. Kreativnaya kardiologiya 2017;11(1):8–19 (In Russ.)].
    13. Makeeva O, Stepanov V, Puzyrev V, et al. Global pharmacogenetics: genetic substructure of Eurasian populations and its e ect on variants of drug-metabolizing enzymes. Pharmacogenomics 2008;9(7):847–68.
    14. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. Журнал невропатологии и психиатрии 1985;85(9):1281-8. [Shmidt EV. Classification of vascular lesions of the brain and spinal cord. ZHurnal nevropatologii i psikhiatrii 1985;85(9):1281-8 (In Russ.)].
    15. Китаева Е.Ю., Шпрах В.В., Мирзаев К.Б. и др. Частота полиморфизмов генов CYP2C19 и ABCB1, ассоциированных с изменением антиагрегантного действия клопидогрела, у русских и бурят. Сибирское медицинское обозрение 2018;3:43-50. [Kitaeva EYU, SHprah VV, Mirzaev KB, et al. The frequency of CYP2C19 and ABCB1 polymorphisms associated with changes in the antiplatelet action of clopidogrel in Russians and Buryats. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie 2018;3:43-50 (In Russ.)].
    16. Хитринская И.Ю., Харьков В.Н., Воевода М.И., Степанова В.А. Генети ческое разнообразие и взаимоотношения популяций Северной Евразии по полиморфным инсерциям ALU-элемента. Молекулярная биология 2014;48(1):58-68. [Khitrinskaya IYu, Khar’kov VN, Voevoda MI, Stepanova VA. Genetic diversity and relationships of Northern Eurasia populations for polymorphic Alu-insertions. Molekulyarnaya biologiya 2014;48(1):58-68 (In Russ.)].
    17. De Morais S, Wilkinson G, Blaisdell J, et al. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans. J Biol Chem 1994;269(22):15419–22.
    18. Fricke-Galindo I, C spedes-Garro C, Rodrigues-Soares F, et al. Interethnic variation of CYP2C19 alleles, ‘predicted’ phenotypes and ‘measured’ metabolic phenotypes across world populations. Pharmacogenom J 2016;16(2):113–23.
    19. Шуев Г.Н., Сычев Д.А., Сулейманов С.Ш. и др. Сравнение частоты полиморфизмов генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 в этнических группах нанайцев и русских. Фармакогенетика и фармакогеномика 2016;2:12-8. [Shuev GN, Sychev DA, Suleymanov SSh, et al. Comparison of CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 gene polymorphism frequency in Russian and Nanai populations Comparison of CYP 2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 gene polymorphism frequency in Russian and Nanai populations. Farmakogenetika i farmakogenomika 2016;2:12-8 (In Russ.)].
    20. Рыжикова К.А., Мирзаев К.Б., Маммаев С.Н. и др. Распространенность полиморфизмов генов системы цитохрома Р-450 и генов белков-транспортеров среди популяции русских и трех этнических групп Республики Дагестан. Кремлевская медицина 2017;1:32-38. [Ryzhikova KA, Mirzaev KB, Mammaev SN, et al. The prevalence of polymorphisms of cytochrome P-450 gene and transport protein genes among populations in Russia and three ethnic groups in the Republic of Dagestan. Kremlevskaya meditsina 2017;1:32-38 (In Russ.)].
    21. Кукес В.Г., Сычев Д.А. (ред.). Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАРМедиа; 2015:225-51. [Kukes VG, Sychev DA (eds). Clinical pharmacology. Moscow: GEOTAR – Media; 2015:225-51 (In Russ.)].
    22. Ameyaw MM, Regateiro F, Li T, et al. MDR1 pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly infuenced by ethnicity. Pharmacogenetics 2001;11(3):217–21.
    23. Баирова Т.А., Чурбанова С.А., Колесников С.И., Калюжная О.В. Распространенность полиморфного локуса 681G>A гена CYP2C19 в русской популяции. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН 2014;6(100):105-7. [Bairova TA, Churbanova SA, Kolesnikov SI, Kalyuzhnaya OV. Prevalence of the polymorphic locus 681G> A of the CYP2C19 gene in the Russian population. Bulletin of the East Siberian Scienti c Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences 2014;6(100):105-107 (In Russ.)].
    24. Frelinger AL, Bhatt DL, Lee RD, et al. Clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics vary widely despite exclusion or control of polymorphisms (CYP2C19, ABCB1, PON1), noncompliance, diet, smoking, co-medications (including proton pump inhibitors), and pre-existent variability in platelet function. J Am Coll Cardiol 2013;61:872-9.
    25. Гафарова М.Э., Домашенко М.А., Коробкова Д.З. и др. Гемореология и гемостаз при тромболитической терапии ишемического инсульта. Анналы неврологии 2015;9(1):4-11. [Gafarova ME, Domashenko MA, Korobkova DZ, et al. Hemorheology and hemostasis in thrombolytic therapy of ischemic stroke. Аnnaly nevrologii 2015;9(1):4-11 (In Russ.)].
    26. Anisimova AV, Kolesnikova TI, Yutskova EV, et al. Features of platelet hemostasis in patients with ischemic stroke after systemic thrombolytic therapy. Neuroscience Behav Physiol 2017;47(7):833–5.
    27. Siller-Matula JM, Lang I., Christ G, Jilma B. Calcium-channel blockers reduce the antiplatelet effect of clopidogrel. J Amer Coll Cardiol 2008;52(19):1557-63.
    28. Skowasch D, Viktor A, Schneider-Schmitt M, et al. Differential antiplatelet effects of angiotensin converting enzyme inhibitors. Clin Res Cardiol 2006;95(4): 212–6.
    29. Cressman AM, Macdonald EM, Fernandes K, Gomes T. A. Population-based study of the drug interaction between clopidogrel and angiotensin converting enzyme inhibitors. Br J Clin Pharmacol 2015;80(4):662-9.
    30. Kristensen KE, Zhu HJ, Wang X, et al. Clopidogrel bioactivation and risk of bleeding in patients cotreated with angiotensin-converting enzyme inhibitors after myocardial infarction: a proof-of-concept study. Clin Pharmacol Ther 2014;96(6): 713-22.
    31. Neubauer H, Gunesdogan B, Hanefeld C, et al. Lipophilic statins interfere with the inhibitory effects of clopidogrel on platelet function – a flow cytometry study. Eur Heart J 2003;24(19):1744-9.
    32. Suh JW, Koo BK, Zhang SY, et al. Increased risk of atherothrombotic events associated with cytochrome P450 3A5 polymorphism in patients taking clopidogrel. CMAJ 2006;174(12):1715-22.
    33. Saw J, Brennan DM, Steinhubl SR, et al. Lack of evidence of a clopidogrel–statin interaction in the CHARISMA trial. J Amer Coll Cardiol 2007;50(4):291-5.
    34. Focks JJ, Brouwer MA, van Oijen MG, et al. Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors: impact on platelet function and clinical outcome – a systematic review. Heart 2013;99(8):520–7.
    35. Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug Metab Dispos 2010;38:92-9.
    36. Dunn SP, Macaulay TE, Brennan DM, et al. Baseline proton pump inhibitor use is associated with increased cardiovascular events with and without the use of clopidogrel in the CREDO trial. Circulation 2008;118:S815.
    37. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180:713-8.
    38. Bouziana SD, Tziomalos K. Clinical relevance of clopidogrel-proton pump inhibitors interaction. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2015;6(2):17-21.
    39. Simon T, Danchin N. Clinical Impact of pharmacogenomics of clopidogrel in stroke. Circulation 2017;135:34-7.
    40. PharmGKB Gene: CYP2C19. Accessed March 15, 2019. https://www.pharmgkb.org/gene/PA124/guideline.

    Версия на английском языке