Фибрилляция предсердий (ФП) – это самая частая стойкая аритмия в клинической практике. Частота развития ФП резко увеличивается с возрастом и достигает 17,4% у людей старше 85 лет [1], поэтому по мере увеличения продолжительности жизни населения можно ожидать дальнейшего увеличения распространенности ФП [2]. ФП не только вызывает ухудшение качества жизни пациентов, но и сопровождается повышенным риском развития инсульта и системных эмболий, сердечной недостаточности и смерти [3]. ФП часто сочетается с артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, хронической болезнью почек (ХБП), а также сахарным диабетом (СД), который вызывает структурное и электрическое ремоделирование миокарда предсердий и способствует развитию и прогрессированию ФП. СД относится к числу основных факторов риска сердечнососудистых заболеваний, а сочетание СД и ФП ассоциируется с дополнительным повышением риска сердечно-сосудистых осложнений [4].
Эффективным методом профилактики инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП является применение антикоагулянтов, в то время как в клинических исследованиях антиаритмическая терапия или более жесткий контроль частоты желудочкового ритма не имели преимуществ перед более “консервативными" подходами к лечению [3], а в рандомизированном исследовании CABANA катетерная аблация не снижала риск комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть, инсульт, серьезное кровотечение или остановку сердца, по сравнению с медикаментозной терапией [5]. В обзоре литературы рассматриваются результаты применения варфарина и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) у пациентов с ФП, сочетающейся с СД.
ФП встречается по крайней мере у 10-20% больных СД [6]. По данным крупного исследования, проводившегося на основании анализа базы данных Американской администрации по делам ветеранов, частота ФП и трепетания предсердий среди 293 124 больных СД составила 18,9%, а среди 552 624 пациентов с артериальной гипертонией, но без СД была в 1,5 раза ниже – 12,8% (p<0,0001) [7]. С другой стороны, СД был выявлен у 17,7% из 326 832 больных с неклапанной ФП, включенных в шведский национальный регистр в 2006-2012 гг. [8].
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что СД примерно в 1,5 раза увеличивает риск развития ФП. По данным мета-анализа когортных исследований и исследований случай-контроль в целом более чем у 100 000 пациентов с ФП и почти 1 700 000 контрольных пациентов [6], ФП встречалась в среднем у 12,7% больных СД, который ассоциировался с увеличением риска развития аритмии примерно на 40% (относительный риск 1,39, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,10-1,75). В другом метаанализе, в который были включены более 8 млн пациентов, СД сопровождался увеличением риска развития ФП на 49% (относительный риск 1,49, 95% ДИ 1,24–1,79) [9].
Увеличение частоты ФП у больных СД может объясняться различными причинами, в частности наличием других факторов риска, таких как пожилой возраст, ожирение или артериальная гипертония, которые имеются у большинства пациентов с нарушениями углеводного обмена. Тем не менее, после исключения из мета-анализа Xiong и соавт. исследований, в которых не учитывались сопутствующие сердечно-сосудистые факторы риска, степень ассоциации между СД и ФП оставалась статистически значимой, хотя и несколько уменьшилась (относительный риск 1,23, 95% ДИ 1,03–1,46).
Более длительное сохранение нарушений углеводного обмена сопровождается более значительным увеличением риска развития ФП. Например, Dublin и соавт. показали, что при длительности СД менее 5 лет риск развития аритмии увеличился на 7%, а при длительности заболевания 5-10 лет и более 10 лет – на 51% и 64%, соответственно [10].
Косвенным подтверждением непосредственной роли СД в патогенезе ФП могут служить результаты клинических исследований сахароснижающих препаратов. Например, по данным мета-анализа 3 рандомизированных клинических исследований и 4 наблюдательных исследований более чем у 130 000 больных СД, лечение тиазолидиндионами ассоциировалось со снижением риска развития ФП на 27% по сравнению с контролем [11].
СД вызывает структурное и электрическое ремоделирование предсердий, в основе которого лежит прогрессирующий интерстициальный фиброз [12]. Отложение коллагена в миокарде и дилатация предсердий приводят к электрическому ремоделированию, в частности к замедлению предсердной проводимости и нарушению распространения электрических импульсов, что может привести к формированию феномена re-entry [13], который является триггером ФП и способствует прогрессированию аритмии. В экспериментальных исследованиях у животных с СД выявлено также увеличение длительности предсердного потенциала действия [14,15], обусловленное изменением токов ионов калия и натрия в миокарде [12].
К возможным причинам фиброза предсердий при СД относят воспаление (окислительный стресс), повышенное образование конечных продуктов гликирования, увеличение экспрессии трансформирующего фактора роста b и активности ангиотензина II [16]. Причиной фиброза может быть и ожирение, которое наблюдается у большинства пациентов с СД 2 типа. Ожирение сопровождается увеличением толщины эпикардиальной жировой ткани и жировой инфильтрацией эпикарда, которые ассоциировалось с ремоделированием предсердий и увеличением частоты ФП [17]. Жировая ткань в конечном итоге замещается фиброзной (липоматозная метаплазия), что способствует прогрессированию фиброза миокарда [18]. Определенную роль в патогенезе фиброза могут играть адипокины, такие как лептин и адипонектин, которые секретируются эпикардиальным жировым слоем и выполняют сигнальные функции [19]. Жировая ткань, как и волокна коллагена, не проводит электрические импульсы, поэтому жировые инфильтраты могут вызывать появление участков циркуляции возбуждения (re-entry), являющихся субстратом ФП.
Интегральную роль в коммуникации клеток и проведении электрических импульсов играют коннексины, в частности Cx40 и Cx43, которые преобладают в ткани миокарда предсердий. Имеются данные, свидетельствующие об изменениях экспрессии и функции этих белков в предсердиях при СД. В миокарде предсердий крыс с СД 1 типа было выявлено снижение экспрессии Cx40 [20], дефицит которого ассоциируется с усилением аритмогенеза [21].
Определенный вклад в развитие ФП может вносить вегетативная дисфункция, часто встречающаяся при СД. У больных СД 2 типа установлена связь между нарушением функции вегетативной нервной системы, которую оценивали на основании вариабельности сердечного ритма, и бессимптомной ФП [22]. В другом исследовании скорость восстановления сердечного ритма позволяла предсказать риск развития ФП у больных СД 2 типа независимо от индекса объема левого предсердий, а также клинических факторов риска, таких как артериальная гипертония и коронарная болезнь сердца [23].
Таким образом, СД увеличивает риск развития ФП на 40-60%, что может быть следствием как метаболических, гормональных, воспалительных и других изменений, характерных для СД, так и сопутствующих факторов риска, особенно артериальной гипертонии и ожирения. В основе развития и прогрессирования ФП у больных СД лежит прогрессирующий фиброз миокарда, вызывающий структурное и электрическое ремоделирование предсердий.
Необходимость в лечении антикоагулянтами у больных с ФП определяют на основании наличия факторов риска инсульта и системных эмболий, которые оценивают с помощью шкалы CHA2DS2-VASc [3]. Одним из факторов риска, наряду с пожилым возрастом, инсультом в анамнезе, артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью, женским полом, заболеваниями сосудов, является СД. Лечение антикоагулянтами считают необходимым, если значение CHA2DS2-VASc составляет ≥2 у мужчин и ≥3 у женщин, т.е. при наличии по крайней мере одного фактора риска, которому соответствуют 2 балла по шкале CHA2DS2-VASc (возраст 75 лет и старше и инсульт в анамнезе), или по крайней мере двух факторов риска, которым соответствует один балл по этой шкале.
Если значение CHA2DS2-VASc равно 1 у мужчин или 2 у женщин, то решение о назначении антикоагулянтов рекомендуется принимать индивидуально с учетом ожидаемого снижения риска инсульта, возможного риска кровотечений и отношения пациента к антитромботической терапии [3]. Следует учитывать и неодинаковое влияние перечисленных выше факторов на риск инсульта. Например, пожилой возраст (65-74 года – 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc) ассоциируется с более высоким относительным риском инсульта и усиливает неблагоприятное влияние других факторов риска, таких как сердечная недостаточность и пол [3]. СД, по-видимому, имеет сходное неблагоприятное прогностическое значение у пациентов с ФП. В крупном исследовании было сопоставлено влияние различных факторов, входящих в шкалу CHA2DS2-VASc, на риск развития инсульта примерно у 20 000 пациентов с ФП и значением этого индекса 1 у мужчин и 2 у женщин [24]. Все пациенты не получали антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию. В течение в среднем 5 лет частота инсульта составила 2,75% в год у мужчин и 2,55% в год у женщин. В зависимости от типа фактора риска (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст 65-74 года, СД или заболевание сосудов) она варьировалась от 1,96 до 3,50% в год у мужчин и от 1,91 до 3,34% в год у женщин. Как у мужчин, так и женщин самой высокой частота развития инсульта была у пациентов в возрасте 65-74 года и больных СД. Последний ассоциировался с увеличением риска ФП в 2,7 раза (р<0,001).
СД сам по себе значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений, который при наличии ФП повышается еще в большей степени. В шведском исследовании частоту неблагоприятных исходов изучали у 326 832 пациентов с ФП, которых наблюдали в среднем в течение 3,7 лет [8]. У больных с ФП, страдавших СД, смертность, частота сердечной недостаточности, ишемического инсульта и инфаркта миокарда была достоверно выше, чем у пациентов без СД (p<0,001). Наличие СД сопровождалось увеличением риска смерти (отношение шансов 1,28; 95% ДИ 1,251,31), комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть, сердечную недостаточность, ишемический инсульт или инфаркт миокарда (1,22; 95% ДИ 1,20-1,25), и отдельных ее компонентов. При этом у больных с ФП и СД риск смерти, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности был выше риска ишемического инсульта.
Сходные данные были получены и в других исследованиях. Например, в исследовании ADVANCE наличие ФП у больных СД 2 типа сопровождалось увеличением риска смерти от любых и сердечно-сосудистых причин на 61% и 77%, соответственно, и риска развития сердечной недостаточности на 68% по сравнению с таковым у пациентов без ФП [25]. В исследовании ACCORD развитие ФП у больных СД 2 типа ассоциировалось с увеличением риска смерти от любых причин в 2,65 раза, риска развития инфаркта миокарда в 2,1 раза и сердечной недостаточности в 3,8 раза [26].
Таким образом, СД увеличивает риск развития инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП в большей степени, чем некоторые другие факторы риска, такие как артериальная гипертония и сердечная недостаточность, в то время как ФП у пациентов с СД ассоциируется с дополнительным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых и любых причин.
ПОАК, ингибирующие фактор Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) или тромбин (дабигатран), имеют определенные преимущества перед антагонистами витамина К (варфарином и др.) у пациентов с ФП по эффективности и безопасности и рассматриваются как препараты выбора в современных рекомендациях по лечению ФП [3]. Отсутствие необходимости в подборе дозы ПОАК и регулярном мониторировании международного нормализованного отношения способствуют повышению приверженности к лечению и, соответственно, его эффективности. C. McHorney и соавт. проанализировали приверженность к терапии различными ПОАК и варфарином более чем у 36 000 пациентов на основании базы данных IMS [27]. В течение 6 мес доля пациентов, продолжавших прием ПОАК без перерывов (69,2-80,1%) превышала таковую в группе варфарина (64,5%). Самым высоким значение этого показателя было в группе ривароксабана, что, вероятно, связано с его назначением один раз в день, в отличие от дабигатрана и апиксабана, которые применяют два раза в день. ФП чаще всего развивается у людей пожилого и старческого возраста, принимающих различные лекарственные средства, которые могут усиливать или подавлять антикоагулянтное действие варфарина. Для ПОАК, в отличии от варфарина, характерна низкая частота взаимодействия с другими лекарственными веществами, что облегчает выбор тактики лечения сопутствующих заболеваний, в том числе СД. В то же время при лечении варфарином существует угроза взаимодействия с противодиабетическими средствами. Например, в ретроспективном когортном исследовании у больных СД 2 типа была выявлена статистически значимая ассоциация между применением варфарина с глипизидом/глимепиридом и частотой госпитализаций/обращений за медицинской помощью по поводу гипогликемии, особенно в начале антикоагулянтной терапии [28].
Эффективность и безопасность ПОАК в профилактике инсульта и системных эмболий установлены в крупных рандомизированных клинических исследованиях у десятков тысяч пациентов с ФП, в том числе страдавших СД, сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек и другими сопутствующими заболеваниями. C. Ruff и соавт. провели мета-анализ клинических исследований ROCKET AF, RE-LY, ARISTOTLE, ENGAGE AF, в которых изучали эффективность и безопасность ривароксабана, дабигатрана, апиксабана и эдоксабана, соответственно, в целом у 71 683 пациентов с ФП [29]. Пациенты контрольных групп получали варфарин под контролем МНО. Лечение ПОАК привело к значительному снижению риска инсульта или системных эмболий на 19% по сравнению с варфарином (относительный риск 0,81, 95% ДИ 0,73-0,91; p<0,0001), в основном за счет геморрагического инсульта, риск которого снизился на 51% (0,49, 95% ДИ 0,38-0,64; p<0,0001) (рис. 1). Лечение ПОАК ассоциировалось также со значительным снижением риска смерти от любых причин на 10% (0,90, 95% ДИ 0,85-0,95; p=0,0003) и внутричерепных кровотечений на 52% (0,48, 95% ДИ 0,39-0,59; p<0,0001). Частота больших кровотечений при применении НОАК недостоверно снизилась на 14%, в то время как риск развития желудочно-кишечных кровотечений увеличился на 25% (1,25, 95% ДИ 1,01-1,55; p=0,04).
Результаты сравнения ПОАК и варфарина не зависели от пола, возраста, клиренса креатинина, значения индекса CHADS2 и других факторов. У больных СД частота инсульта или системных эмболий при лечении ПОАК достоверно снизилась на 20% по сравнению с варфарином (0,80, 95% ДИ 0,63-0,93). Сходные результаты были получены и у пациентов без СД – снижение риска на 17% (0,83, 95% ДИ 0,74-0,93). Следует отметить, что частота инсульта или системных эмболий у больных СД была выше (3,16% у 9096 пациентов, получавших ПОАК, и 3,96% у 8990 пациентов группы варфарина), чем у пациентов без СД (3,08% из 20216 пациентов группы ПОАК и 3,73% из 20238 пациентов группы варфарина). Это означает, что при сопоставимом снижении относительного риска инсульта или системных эмболий у пациентов, страдающих и не страдающих СД, лечение ПОАК у больных СД позволяет избежать большего числа неблагоприятных исходов.
Доля пациентов с СД в исследовании ROCKET AF, в котором изучался ривароксабан (40%), превышала таковую в клинических исследованиях других ПОАК, в том числе RE-LY (23%), ARISTOTLE (25%) и ENGAGE AF (36%). В исследование ROCKET AF были включены 5 695 больных с СД [30]. У большинства из них имелись ожирение/избыточная масса тела, артериальная гипертония, сердечная недостаточность, у трети – хроническая болезнь почек 3 стадии или инсульт в анамнезе. Ривароксабан применяли в стандартной дозе 20 мг один раз в сутки, которую снижали до 15 мг один раз в сутки у пациентов с низким клиренсом креатинина. В выборке больных СД частота сердечно-сосудистых осложнений была выше, чем у пациентов без СД, в частности наличие СД ассоциировалось с увеличением риска инсульта в 1,3 раза, смерти от сердечно-сосудистых причин в 1,5 раза и инфаркта миокарда в 1,9 раза. У больных СД лечение ривароксабаном привело к статистически значимому снижению риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 20%, а также к снижению риска инсульта или системных эмболий на 18% (рис. 2) и инфаркта миокарда на 18%. Частота больших кровотечений в группах ривароксабана и варфарина была практически одинаковой, однако обращала на себя внимание тенденция к снижению риска внутричерепных кровотечений и геморрагического инсульта при лечении ривароксабаном. Таким образом, в исследовании ROCKET AF ривароксабан у больных СД, как и во всей выборке, по эффективности и безопасности в профилактике инсульта и системных эмболий по крайней мере не уступал варфарину.
Для профилактики инфаркта миокарда и других атеротромботических осложнений у пациентов с ФП в течение первого года после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) или стентирования коронарных артерий ПОАК (например, ривароксабан в сниженной дозе 15 мг один раз в сутки или 10 мг один раз в сутки при сниженном клиренсе креатинина) применяют в сочетании с антитромбоцитарным препаратом (аспирином или клопидогрелом), однако после указанного срока, а также при отсутствии ОКС или чрескожных вмешательств на сосудах в анамнезе обоснована монотерапия ПОАК в стандартных дозах [31]. Хотя эффективность ПОАК в профилактике инфаркта миокарда у больных с ФП специально не изучалась, ее оценивали на основании результатов крупных клинических исследований препаратов этой группы. В исследовании RE-LY при применении дабигатрана в дозе 150 мг два раза в сутки было выявлено недостоверное увеличение риска развития инфаркта миокарда по сравнению с варфарином (1,27, 95% ДИ 0,94-1,71, р=0,12) [32,33]. В исследованиях ингибиторов фактора Xa была отмечена тенденция к уменьшению риска развития инфаркта миокарда по сравнению с варфарином, например, в исследовании ROCKET AF относительный риск инфаркта миокарда при применении ривароксабана недостоверно снизился на 19% (0,81, 95% ДИ 0,63-1,06) [34,35]. Сходная тенденция к снижению риска развития инфаркта миокарда при применении ривароксабана отмечена и у пациентов с сопутствующим СД.
По данным мета-анализа 29 клинических исследований (n=138 948), в которых изучали эффективность ПОАК в лечении и профилактике тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерий или профилактике инсульта у пациентов с ФП [36], риск развития инфаркта миокарда при лечении дабигатраном был выше по сравнению с контролем (относительный риск 1,30; 95% ДИ 1,04-1,63; p=0,021). Лечение ривароксабаном ассоциировалось со снижением риска развития ОКС (относительный риск 0,78; 95% ДИ 0,69-0,89; p<0,001), а при применении апиксабана риск инфаркта миокарда существенно не изменился. Необходимо учитывать, что исследования, включенные в этот мета-анализ, были неоднородными не только по показаниям к назначению антикоагулянтов, но и по длительности наблюдения (от одной недели до 2 лет) и препаратам, применявшимся в контрольных группах (плацебо, аспирин, варфарин, эноксапарин). Соответственно, интерпретировать полученные данные следует осторожно.
Эффективность ПОАК изучалась также в клинических исследованиях, которые проводились в обычной клинической практике. W. Baker и соавт. сравнивали эффективность ривароксабана и варфарина в профилактике основных сердечно-сосудистых исходов (ишемического инсульта или инфаркта миокарда) и ишемических осложнений со стороны конечностей (ампутации или необходимости в реваскуляризации) почти у 25 000 больных с ФП и СД [37]. Медиана возраста пациентов составила 70 лет, индекса CHA2DS2VASc – 4, длительности наблюдения – 1,4 года. Лечение ривароксабаном ассоциировалось с достоверным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с варфарином на 25% (отношение шансов 0,75, 95% ДИ 0,59-0,96). Риск ишемического инсульта снизился на 17%, а инфаркта миокарда – на 23%, хотя этот эффект в обоих случаях не достиг статистической значимости. В группе ривароксабана было отмечено также достоверное снижение риска развития ишемических осложнений со стороны конечностей на 63% (отношение шансов 0,37, 95% ДИ 0,21-0,65) за счет снижения частоты ампутаций (0,20, 95% ДИ 0,06-0,69) и эндоваскулярных вмешательств (0,27, 95% ДИ 0,110,67), в то время как частота хирургических реваскуляризаций достоверно не отличалась между группами. Частота больших, внутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений была сопоставимой в группах ривароксабана и варфарина.
Подтверждением эффективности ривароксабана в профилактике инфаркта миокарда и других сердечнососудистых осложнений могут служить результаты исследования COMPASS, в котором присоединение этого препарата в дозе 2,5 мг два раза в сутки к аспирину у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий привело к достоверному снижению риска инсульта, сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда на 24% по сравнению с монотерапией аспирином [38]. В это исследование включали пациентов без ФП, а доза ривароксабана была ниже дозы, рекомендуемой для профилактики инсульта и эмболических осложнений у больных с ФП (20 мг один раз в сутки или 15 мг один раз в сутки при снижении клиренса креатинина <50 мл/мин).
При анализе показаний и противопоказаний к назначению антикоагулянтов пациентам с СД и ФП, выборе препарата и его дозы следует учитывать, что СД часто осложняется развитием нефропатии. По данным американского эпидемиологического исследования NHANES, частота ХБП (расчетная скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <60 мл/мин/1,73 м2 и/или альбуминурия/протеинурия) у 2279 пациентов с СД составила 25% [39]. При этом снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 (т.е. ХБП 3 стадии) было выявлено у 12% больных. Хотя ХБП не относится к числу факторов риска, которые учитываются при расчете индекса по шкале CHA2DS2VASc, тем не менее, снижение СКФ ассоциируется с увеличением риска инсульта и, соответственно, служит дополнительным основанием для антикоагулянтной терапии [40]. С другой стороны, пользу антикоагуляции у больных ХБП теоретически может нивелировать повышенный риск кровотечения [41]. Кроме того, необходимо учитывать изменения фармакокинетики ПОАК при нарушении функции почек, так как все эти препараты частично выводятся почками – в большей степени дабигатран (80%) и в меньшей степени ривароксабан (33%) и апиксабан (27%) [42].
Дабигатран не рекомендуется применять у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозу ривароксабана следует снизить с 20 до 15 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин, а дозу апиксабана – с 5 мг два раза в сутки до 2,5 мг два раза в сутки при увеличении сывороточного уровня креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у пациентов в возрасте ≥80 лет или с массой тела ≤60 кг. Ривароксабан и апиксабан в сниженных дозах могут быть использованы у пациентов с ХБП не только 3, но и 4 стадии, хотя их польза у пациентов с более тяжелым нарушением функции почек не установлена.
В крупные контролируемые исследования, в которых изучались ПОАК, не включали больных с клиренсом креатинина <25-30 мл/мин (т.е. ХБП 4-5 стадии). В то же время в регистрационных исследованиях принимали участие пациенты с ХБП 3 стадии, у которых отдельно анализировали результаты антикоагулянтной терапии. Следует отметить, что в клинических исследованиях функцию почек оценивали на основании клиренса креатинина, который рассчитывали по формуле Кокрофта-Гоулта.
F. Del-Carpio Munoz и соавт. оценивали эффективность и безопасность ПОАК в профилактике инсульта и системных эмболий в зависимости от функции почек на основании мета-анализа исследований RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE and ENGAGE AF (n=58 338) [43]. С учетом СКФ, рассчитанной по формуле КокрофтаГоулта, были выделены когорты пациентов с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл/мин), легким (СКФ 50-80 мл/мин) и умеренным (СКФ<50 мл/мин) нарушением функции почек. Ухудшение функции почек сопровождалось прогрессирующим увеличением частоты инсульта и системных эмболий (рис. 3). Сходные результаты были получены при анализе частоты кровотечений. У пациентов с нормальной функцией почек частота инсульта и системных эмболий при лечении ПОАК или варфарином была сопоставимой, однако в группе ПОАК было выявлено небольшое но статистически значимое снижение риска больших кровотечений на 13% (относительный риск 0,87, 95% ДИ 0,76-0,99). В то же время у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек лечение ПОАК ассоциировалось с достоверным снижением риска как инсульта и системных эмболий на 20-25% (0,75, 95% ДИ 0,66-0,85 и 0,80, 95% ДИ 0,68-0,94, соответственно), так и больших кровотечений на 13-20% (0,87, 95% ДИ 0,79-0,95 и 0,80, 95% ДИ 0,71-0,91, соответственно) по сравнению с варфарином. Таким образом, результаты мета-анализа показали достоверное преимущество ПОАК перед варфарином по эффективности и безопасности у пациентов с ФП и легким и умеренным нарушением функции почек. Соответственно, снижение функции почек у пациентов с ФП и СД является дополнительным доводом в пользу выбора ПОАК, а не варфарина.
Более того, лечение антагонистами витамина К само по себе может вызвать развитие острого почечного повреждения (ОПП) или прогрессирование ХБП. В 2009 году были описаны 9 случаев нефропатии, ассоциированной с варфарином, которая характеризовалась развитием ОПП на фоне увеличения МНО >3,0 при лечении варфарином [44]. При биопсии почки у всех пациентов были выявлены кровоизлияния в клубочках и обструкция канальцев эритроцитарными цилиндрами. Позднее S. Brodsky и соавт. провели ретроспективный анализ 103 больных c ХБП, получавших варфарин [45]. У 18 (37%) из 49 пациентов, у которых регистрировалось увеличение МНО более 3,0, было отмечено необъяснимое увеличение сывороточного уровня креа тинина ≥0,3 мг/дл (в среднем на 0,61 мг/дл) в течение недели после подобного эпизода. У пациентов с нефропатией, ассоциированной с варфарином, наблюдалось ускоренное прогрессирование ХБП по сравнению с пациентами, у которых чрезмерная антикоагуляция не сопровождалась ОПП. Те же авторы ретроспективно оценили риск острого ухудшения функции почек при лечении варфарином у 4006 пациентов, у которых измеряли сывороточный креатинин при эпизодах увеличения МНО более 3,0 [46]. Частота предположительной нефропатии, ассоциированной с варфарином, составила 33,0% у больных с ХБП и 16,5% у пациентов без ХБП. Другими факторами риска нефропатии были пожилой возраст, СД, артериальная ги пер тония и сердечно-сосудистые заболевания. Развитие ОПП при лечении варфарином ассоциировалось с увеличением риска смерти в течение 1 года на 65%.
Таким образом, ОПП может быть частым осложнением терапии варфарином, особенно у пациентов с ХБП и другими факторами риска. Чрезмерная антикоагуляция, сопровождающаяся кровоизлиянием в клубочки почек, может наблюдаться при лечении не только варфарином, но и любыми другими антикоагулянтами [47]. Тем не менее, более предсказуемое действие ПОАК позволяет предположить, что лечение этими препаратами должно реже осложняться нефропатией, ассоциированной с антикоагулянтами.
Лечение антагонистами витамина К может также способствовать прогрессированию кальциноза почечных сосудов и ухудшению почечной гемодинамики за счет ингибирования внепеченочного витамин К зависимого матриксного Gla белка, который принимает участие в регуляции кальциноза [48]. Увеличение риска прогрессирования кальциноза сосудов при лечении варфарином было продемонстрировано как в экспериментальных, так и клинических исследованиях [49]. R. Ler ner и соавт. определяли частоту кальциноза клапанов сердца у 1155 больных с ФП, получавших и не получавших варфарин [50]. Лечение антагонистом витамина К ассоциировалось с достоверным увеличением риска кальциноза клапанов, которое оставалось статистически значимым после внесения поправки на другие факторы риска (отношение шансов 2,59; 95% ДИ 1,923,51). Действие ПОАК не связано с ингибированием витамина К, поэтому они не должны оказывать негативного влияния на кальциноз сосудов.
Результаты крупных ретроспективных исследований, проводившихся на основании ретроспективного анализа медицинских баз данных, показали, что лечение варфарином у пациентов с ФП ассоциировалось с более высоким риском развития ОПП и ХБП по сравнению с таковым при применении ПОАК [47]. X. Yao и соавт. ретроспективно определяли риск развития почечных исходов у 9769 пациентов с неклапанной ФП, получавших варфарин или ПОАК [51]. Лечение ПОАК в течение 2 лет ассоциировалось с достоверным снижением риска уменьшения СКФ по крайней мере на 30% (отношение шансов 0,77; 95% ДИ 0,66-0,89; p<0,001), удвоения сывороточного креатинина (0,62; 0,40-0,95; p=0,03) и развития ОПП (0,68; 0,58-0,81; p<0,001) по сравнению с варфарином. При анализе трех ПОАК по отдельности улучшение почечного прогноза было выявлено при применении ривароксабана и дабигатрана, но не апиксабана. Сходные данные были получены в очень крупном тайваньском исследовании, в которое были включены 14699 пациентов с ХБП и 60522 больных без ХБП, которым проводилась терапия различными ПОАК или варфарином в связи с наличием неклапанной ФП [52]. Лечением ривароксабаном, дабигатраном или апиксабаном по сравнению с варфарином сопровождалось достоверным снижением риска развития ОПП как у больных без ХБП (на 27-35%), так и у пациентов с ХБП (на 46-50%).
Ограничением указанных исследований был ретроспективный дизайн, в то время как в проспективных контролируемых исследованиях влияние антикоагулянтной терапии на почечные исходы у пациентов с ФП специально не изучалось. Тем не менее, анализ post hoc результатов исследований ROCKET AF и RE-LY показал, что лечение ривароксабаном и дабигатраном, соответственно, сопровождается более медленным снижением СКФ по сравнению с варфарином [53,54]. В исследовании ROCKET AF частота ухудшения функции почек, характеризовавшегося снижением клиренса креатинина по крайней мере на 20%, была сопоставимой в группах ривароксабана и варфарина (26% и 27%, соответственно), однако средний клиренс креатинина снизился в большей степени при применении варфарина (p<0,001 между группами). Ухудшение функции почек ассоциировалось с достоверным увеличением рис ка смерти от сердечно-сосудистых причин (р=0,026). У пациентов с ухудшившейся функцией по чек лечение ривароксабаном привело к снижению риска развития инсульта или системных эмболий по сравнению с варфарином (1,54 и 3,25 события на 100 пациенто-лет, соответственно), в то время как частота кровотечений в этой выборке не отличалось между группами. Таким образом, ривароксабан превосходил варфарин по эффективности и обладал сопоставимой безопасностью у пациентов с ФП и ухудшающейся функцией почек.
СД ассоциируется с увеличением риска развития ФП примерно в 1,5 раза. Частично этот эффект опосредуется сопутствующими факторами риска, такими как артериальная гипертония или ожирение, которые наблюдаются у большинства пациентов с СД 2 типа. Однако СД и сам по себе может увеличивать риск развития ФП за счет прогрессирующего фиброза миокарда, сопровождающегося структурным и электрическим ремоделированием предсердий. Сочетание ФП и СД ассоциируется со значительным дополнительным увеличением риска инсульта и системных эмболий, а также других сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда. Результаты мета-анализа рандо мизированных контролируемых исследований показали, что ПОАК у больных СД превосходят варфарин по эффективности в профилактике инсульта и системных эмболий и по крайней мере не уступают ему по безопасности. У пациентов с ФП и СД 2 типа, сочетающимися с ишемической болезнью сердца, ПОАК могут применяться без антитромбоцитарных препаратов. По данным мета-анализов клинических исследований, по эффективности в профилактике инфаркта миокарда ингибиторы фактора Ха, в частности ривароксабан, повидимому, имеют преимущество перед ингибиторами фактора IIa (тромбина). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек лечение ПОАК сопровождалось более низким риском развития инсульта/системных эмболий и больших кровотечений по сравнению с таковым при применении варфарина. Соответственно, у пациентов с СД, сочетающимся с ХБП, их следует считать препаратами выбора. При выборе ПОАК и его дозы у больных с ХБП следует учитывать, что ингибиторы фактора Ха (ривароксабан и апиксабан) выводятся почками в значительно меньшей степени, чем дабигатран. Доводом в пользу более широкого назначения ПОАК могут служить также отсутствие необходимости в подборе дозы под контролем МНО и регулярном мониторировании этого показателя. Низкий риск взаимодействия ПОАК с другими лекарственными средствами имеет важное значение для пациентов с СД 2 типа, которые одновременно принимают большое число препаратов, в том числе сахароснижающих, антигипертензивных, гиполипидемических и др.