Болезнь Фабри (БФ) относится к редким (орфанным) заболеваниям. Рас пространенность БФ в различных странах мира варьируется от 1 на 117000 до 1 на 476000 населения [1]. Это Х-сцепленная болезнь из группы лизосомных болезней накопления, причиной которой является мутация в гене GLA, ведущая к дефициту или полному отсутствию активности фермента α-галактозидазы А и, соответственно, к накоплению в лизосомах клеток различных органов и тканей нерасщепленного субстрата гликосфинголипидов, в первую очередь глоботриаозилцерамида (GL-3) [1]. Он накапливается в эндотелиальных, периваскулярных и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов, ганглиоцитах вегетативной нервной системы, эпителиальных клетках почечных клубочков и канальцев, кардиомиоцитах, а также в роговице, гистиоцитарных и ретикулярных клетках соединительной ткани [2,3]. БФ характеризуется поражением периферической и центральной нервной системы, почек, сердца, системы пищеварения, органа зрения.
Полиморфная клиническая картина и неспецифичность начальных симптомов затрудняют раннюю диагностику БФ. Также имеет значение низкая осведомленность врачей о данном заболевании [3,4]. По данным международных исследований, от дебюта до установления диагноза в среднем проходит около 12 лет [5]. Одним из первых симптомов часто оказывается нейропатическая боль, которая наблюдается у 76% мужчин и 64% женщин с БФ [6]. Выделяют две формы болезни – классическую и атипичную (позднее начало, изолированное поражение сердца или почек) [1].
В возрасте 30-40 лет у пациентов с БФ развиваются необратимые изменения органов-мишеней, прежде всего почек (включая терминальную хроническую почечную недостаточность, требующую гемодиализа и трансплантации почки), сердца (концентрическая гипертрофия и фиброз миокарда), центральной нервной системы (инсульт) [7-10]. Вероятно, более распространенным является атипичное течение БФ с признаками поражения одного органа [11].
В России при общей численности населения 146,78 млн человек [12] число пациентов с БФ может достигать по крайней мере 1500-2000 человек. При этом количество пациентов с установленным диагнозом БФ значительно ниже расчетных цифр. В 2018 г. в РФ было зарегистрировано только около 200 пациентов с этим заболеванием. По данным Клиники им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, средний возраст 98 взрослых пациентов с БФ, обследованных в течение 5 лет, составил 39,8 лет. У большинства пациентов (87,7%) наблюдался классический фенотип заболевания. У 82% больных имелись признаки поражения почек, в том числе у 31,6% – хроническая терминальная почечная недостаточность, у 57,1% – гипертрофия миокарда. У всех пациентов заболевание было диагностировано поздно – средний срок от появления первого симптома до установления диагноза составил 19,0 лет [13]. В целом, за время работы клиники, которая занимается диагностикой и лечением редких заболеваний на протяжении последних 50 лет, в России было обследовано порядка 60 семей с БФ, или 170 человек [14].
Патогенетическая ферментозаместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантными препаратами альфа-галактозидазы А берет свое начало с 2001 года. В настоящее время с этой целью применяют агалсидазу бета (Фабразим®, Genzyme Corporation) и агалсидазу альфа (Реплагал®, Shire Human Genetic Therapies). Оба препарата предназначены для регулярного пожизненного внутривенного введения [1,15,16].
Согласно "Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению болезни Фабри" мужчинам с БФ заместительная терапия показана сразу после установления диагноза, а у женщин показаниями к лечению считают выраженные симптомы или признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней [1]. В настоящее время ФЗТ в РФ проводится примерно у 50% больных с БФ – 76 пациентов, включенных в регистр БФ, получают терапию агалсидазой альфа или агалсидазой бета [17].
БФ включена в перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний , приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности [18]. Лекар ственное обеспечение пациентов с заболеваниями, вошедшими в данный перечень, осуществляется за счет средств бюджетов субъектов Российской Федерации (РФ) [19]. Основой для закупок региональными органами управления здравоохранения лекарственных препаратов для лечения заболеваний из перечня жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний являются данные региональных сегментов регистра пациентов с БФ в РФ, не представленные в открытом доступе, поэтому для получения демографических данных в данном исследовании использовались данные по 31 субъекту РФ, предоставленные техническим исполнителем регистра пациентов с БФ – ЗАО "Астон Консалтинг" (далее регистр пациентов с БФ) [17,18].
Целью исследования была оценка экономической целесообразности применения агалсидазы бета по сравнению с агалсидазой альфа для лечения БФ в условиях отечественного здравоохранения.
Клинико-экономический анализ проведен в соответствии с отраслевым стандартом "Клинико-экономические исследования" [21] и методическими рекомендациями Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России [22,23]. Исследование проводилось с позиции интересов бюджета системы здравоохранения РФ в рамках Программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов [24]. Учитывали затраты на ФЗТ. Результаты выражены в виде разницы в затратах при применении рассматриваемых схем терапии и в показателях влияния на бюджет.
Агалсидаза бета и агалсидаза альфа относятся к одной фармакотерапевтической группе и имеют одинаковые показания к применению [1]. Агалсидаза бета применяется для длительной ФЗТ у взрослых, детей и подростков в возрасте от 8 лет и старше с подтвержденным диагнозом БФ [16]. Агалсидаза альфа показана для длительной ФЗТ у пациентов в возрасте от 7 лет с подтвержденным диагнозом БФ 15]. Исходя из показаний к применению препаратов ФЗТ, в рамках настоящего исследования целевую группу составили пациенты старше 8 лет с подтвержденным диагнозом БФ. Согласно данным регистра, по состоянию на 01.07.2019 в РФ числилось 97 таких пациентов [17].
Поскольку лекарственные препараты для терапии БФ применяются в виде внутривенных инфузий с определенной скоростью и дозированием относительно массы тела пациента для целей настоящего анализа их применение рассматривали в условиях дневного стационара.
Критериями клинической эффективности терапии БФ являются уменьшение частоты жизнеугрожающих осложнений, таких как поражение сердца, инсульт, почечная недостаточность, а также смертности от всех причин. Данные о клинической эффективности и безопасности агалсидазы бета и агалсидазы альфа были обобщены в систематическом обзоре Cochrane [20], включавшем 9 клинических исследований в целом у 351 пациента. В двух исследования проводилось прямое сравнение двух препаратов (n=103). Частота клинических исходов в группах пациентов, получавших агалсидазу бета и агалсидазу альфа, составила 13,3% и 19,4%, соответственно (p=0,57).
Клинические исходы терапии агалсидазой бета и агалсидазой альфа были также сопоставлены в многоцентровом ретроспективном когортном исследовании у 378 пациентов. Сто тридцать из них получали агалсидазу бета, 248 – агалсидазу альфа, поэтому был применен метод псевдорандомизации. Частота почечных, сердечных, сосудистых клинических исходов и смерти была сопоставимой в двух группах (относительный риск 0,96; р=0,87), особенно у пациентов с более поздними стадиями БФ [25]. Таким образом, агалсидаза бета и агалсидаза альфа достоверно не отличались по эффективности [18,25], поэтому для фармакоэкономического анализа использовали метод "минимизация затрат" [30].
Анализ затрат. В настоящем исследовании учитывались только затраты на ФЗТ. Оптовые цены на агалсидазу бета в форме лиофилизата для приготовления концентрата для инфузии (35 мг) и агалсидазу альфа в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий (1 мг/мл, 3,5 мл), входящие в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и имеющие зарегистрированные предельные цены (на 01.09.2019) [27], рассчитывали с учетом НДС 10% и средневзвешенной оптовой надбавки 11,83% [28] в соответствии с Методическими рекомендациями ФГБУ "ЦЭККМП" [22]. Оптовые отпускные цены на препараты, используемые для расчета затрат на лекарственную терапию, приведены в табл. 1.
МНН | Торговое наименование | Форма выпуска | Цена в ГРЛС за уп., руб. | НДС | Оптовая надбавка | Оптовая отпускная цена за упаковку, руб. |
---|---|---|---|---|---|---|
Примечание: ГРЛС - Государственный реестр предельных отпускных цен. | ||||||
Агалсидаза бета | Фабразим® | Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 35 мг. |
184 966,71 | 10% | 11,83% | 227 528,34 |
Агалсидаза альфа | Реплагал® | Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1 мг/мл, 3,5 мл |
106 963,80 | 10% | 11,83% | 131 576,63 |
Схемы приема и дозировки препаратов сравнения соответствовали указанным в инструкциях по применению [15,16] и клинических рекомендациях [1]. Дозы обоих препаратов подбирают с учетом массы тела. Агалсидаза бета применяется в дозе 1 мг/кг один раз в 2 недели [16], агалсидаза альфа – в дозе 0,2 мг/кг массы тела один раз в 2 недели [15]. Согласно Регистру пациентов с БФ в РФ, масса тела пациента в среднем составляла 62,3 кг [17].
Исходя из схемы введения (один раз в 2 недели), затраты на препараты определяли как произведение стоимости упаковки препарата на количество упаковок, рассчитанное в соответствии с усредненной массой пациента и умноженное на ½ от количества недель в году. Необходимость использования на одного пациента целого числа упаковок обусловлена отсутствием в составе препаратов консервантов и, как следствие, невозможностью длительного хранения вскрытой упаковки.
Результаты анализа "минимизации затрат" были выражены в виде абсолютной и относительной разницы в затратах при применении агалсидазы бета по сравнению с агалсидазой альфа.
Был проведен детерминированный однофакторный анализ чувствительности полученных результатов к изменению основных исходных параметров модели – цен на препараты сравнения в пределах 30% (варьировали стоимость каждой схемы лекарственной терапии при фиксированной стоимости других схем). Выбор параметров для анализа чувстви тельности определялся типом анализа (минимизация затрат).
Анализ влияния на бюджет. В рамках настоящего исследования рассматривали финансовые последствия расширения применения агалсидазы бета у пациентов с БФ старше 8 лет за счет уменьшения доли терапии агалсидазой альфа. Для этого использовали метод анализа влияния на бюджет, выполненный на временном промежутке три года. Характеристика пациентов представлена в табл. 2.
Показатель | Значение |
---|---|
Всего пациентов с БФ, n | 103 |
Целевая популяция - пациенты в возрасте старше 8 лет, n | 97 |
Мужчины, n (%) | 68 (70,0) |
Средний возраст, лет | 33,4 |
Средняя масса тела, кг | 62,3 |
Длительность заболевания от дебюта до постановки диагноза, лет | 14,7 |
Оценка финансовых последствий применения агалсидазы бета проводилась для целевой популяции. Исходное распределение пациентов по схемам терапии в модели соответствовало рыночным долям каждого препарата сравнения в натуральном выражении согласно данным IQVIA о закупках ФЗТ в льготном канале в 2018 году [31]. В рамках моделирования финансовых последствий распространения применения агалсидазы бета считалось, что все пациенты одномоментно переводились на данный препарат. Исходное и моделируемое распределение пациентов по схемам терапии в модели представлено в табл. 3. Прямые затраты на ФЗТ определяли как средневзвешенные в соответствии с исходным распределением пациентов (табл. 3) в текущей и моделируемой практиках. Влияние на бюджет рассчитывали как разницу затрат на ФЗТ в моделируемой и текущей практике.
Терапия (МНН) | Распределение пациентов, n (%) |
---|---|
Распределение пациентов в текущей практике (исходное распределение) |
|
Агалсидаза бета | 36 (37,5) |
Агалсидаза альфа | 61 (62,5) |
Распределение пациентов в моделируемой практике | |
Агалсидаза бета | 97 (100) |
Агалсидаза альфа | 0 (0) |
Был проведен детерминистский двухфакторный анализ чувствительности результатов анализа влияния на бюджет к изменению цен на препараты сравнения и количества пациентов в модели в пределах 30% (варьировали стоимость каждой схемы лекарственной терапии при фиксированной стоимости других схем, также изменяли количество пациентов, фиксируя остальные параметры исследования). Выбор параметров для анализа чувствительности определялся типом анализа (влияние на бюджет), а также видом рассматриваемых затрат (прямые затраты на лекарственную терапию).
Анализ минимизации затрат. Результаты анализа минимизации затрат выражали в виде абсолютной и относительной разницы в затратах на одного пациента при применении исследуемого вмешательства (агалсидазы бета) по сравнению с агалсидазой альфа в течение года (табл. 4). Прямые затраты при использовании агалсидазы бета были меньше, чем при применении агалсидазы альфа (на 1,85 млн руб., или 13,5%).
Препарат (МНН) | Среднее количество упаковок на одного пациента на одно введение |
Затраты на одно введение, руб. |
Количество введений | Затраты на 1 год, руб. | Разница в затратах (руб.) |
---|---|---|---|---|---|
Агалсидаза бета | 2 | 455 057 | 26 | 11 831 474 | -1 852 495 (-13,5%) |
Агалсидаза альфа | 4 | 526 307 | 26 | 13 683 969 |
Анализ чувствительности продемонстрировал устойчивость полученных результатов к повышению цены на агалсидазу бета вплоть до 15% и к снижению цены на агалсидазу альфа вплоть до 13%. Анализ чувствительности подтвердил, что агалсидаза бета является менее затратной и клинико-экономически более эффективной технологией.
Анализ влияния на бюджет. Результаты расчета затрат и разницы в затратах (собственно анализ влияния на бюджет) на оказание лекарственной помощи целевой популяции пациентов в моделируемой практике (применение агалсидазы бета у 100% пациентов) и текущей практике на горизонте 1 и 3 года приведены в табл. 5. Применение агалсидазы бета вместо агалсидазы альфа может привести к снижению нагрузки на бюджет в размере 112,2 млн руб. (на 8,9%).
Терапия (МНН) | Затраты на лекарственную терапию, млн руб. | Суммарные затраты на лекарственную терапию, млн руб. | Разница в затратах по отношению к текущей практике, млн руб. | Разница в затратах по отношению к текущей практике, % |
---|---|---|---|---|
Горизонт 1 год | ||||
Затраты на лечение целевой популяции пациентов в текущей практике | ||||
Агалсидаза бета | 432 | 1260 | - | - |
Агалсидаза альфа | 829 | |||
Затраты на лечение целевой популяции пациентов в моделируемой практике | ||||
Агалсидаза бета | 1148 | 1148 | -112 | -8,9 |
Агалсидаза альфа | - | |||
Горизонт 3 года, дисконтирование 5% в год | ||||
Затраты на лечение целевой популяции пациентов в текущей практике | ||||
Агалсидаза бета | 1229 | 3594 | - | - |
Агалсидаза альфа | 2365 | |||
Затраты на лечение целевой популяции пациентов в текущей практике | ||||
Агалсидаза бета | 3274 | 3274 | -320 | -8,91 |
Агалсидаза альфа | - |
Учитывая тенденцию к передаче закупок препаратов для лечения орфанных заболеваний за счет средств федерального бюджета, целесообразно провести расчет экономии бюджетных средств. Вычисления показывают, что переход к централизованной закупке препарата агалсидаза бета приведет к дополнительному снижению бюджетной нагрузки на 121,4 млн руб. (10,6%) по сравнению с закупкой данного препарата за счет средств региональных бюджетов (вследствие особенностей закупок Минздрава России, исключающих использование оптовой надбавки). С учетом снижения нагрузки на бюджет и возможной федерализации закупок общее снижение расходов при применении агалсидазы бета может составить 233,6 млн руб.
В свою очередь анализ влияния на бюджет при горизонте в 3 года с учетом ставки дисконтирования 5% показывает, что одномоментное переключение пациентов с БФ с текущей практики на ФЗТ агалсидазой бета приведет к экономии средств системы здравоохранения в размере 320 млн руб. (8,9%).
При фиксированной цене на агалсидазу альфа анализ чувствительности продемонстрировал устойчивость полученных результатов к повышения цены на агалсидазу бета на 15%. При фиксированной цене на агалсидазу бета была установлена устойчивость результатов к снижению цены на агалсидазу альфа на 13%. Таким образом, анализ чувствительности подтвердил, что применение агалсидазы бета является менее затратной технологией для бюджета здравоохранения по сравнению с агалсидазой альфа. При этом результаты анализа чувствительности не зависят от размера популяции.