Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения
Тромбоцитопения характеризуется снижением количества тромбоцитов менее 150×10 9 /л, которое сопровождается увеличением риска кровотечений. Одной из причин тромбоцитопении могут быть лекарственные средства (ЛС), в том числе некоторые антимикробные препараты, антиагреганты, хинины, нестероидные противовоспалительные препараты, антиконвульсанты, анальгетики, химиотерапевтические средства, иммунодепрессанты и др. Распространенность лекарственно-индуцированной тромбоцитопении составляет 10 случаев на 1 млн человек в год. К факторам риска относят длительность приема и дозу препарата, старческий возраст и межлекарственное взаимодействие. Лабораторные исследования при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении могут включать определение антител к гликопротеинам тромбоцитов и тромбоцитассоциированного IgG. Профилактика лекарственно-индуцированной тромбоцитопении предполагает отказ от применения ЛС, ассоциированного с высоким риском ее развития, или его замену на другой препарат, не дающий такого побочного эффекта. Если полностью отказаться от приема препарата невозможно, необходимо свести к минимуму риск развития тромбоцитопении, снизив дозировку препарата, либо назначить коррекционную терапию.
Тромбоцитопения – это патологическое состояние, характеризующееся снижением числа тромбоцитов <150 × 109/л или >50% от исходного количества [1]. Тромбоцитопению считают средне-тяжелой, если число тромбоцитов находится в пределах 20-150 × 109л , и тяжелой, если оно снижается менее 20 × 109/л [2]. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией имеется высокий риск развития кровотечения, которое может привести к летальному исходу [3].
В 1998 году N. George и соавт. опубликовали обширный список лекарственных средств (ЛС), вызывающих тромбоцитопению [4], который постоянно обновляется и дополняется [5]. Классы ЛС, лечение которыми может сопровождаться тромбоцитопенией, включают в себя хинины, антимикробные препараты, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиконвульсанты, анальгетики, гепарин, химиотерапевтические ЛС, иммунодепрессанты и др. (табл. 1) [6].
Класс ЛС | Препараты | Частота | Уровень доказанности |
---|---|---|---|
Примечание: A - данные одного или нескольких рандомизированных контролируемых клинических исследований; уровень B - данные проспективных наблюдательных исследований, когортных исследований, ретроспективных исследований, исследований случай-контроль и/или постмаркетинговых исследований; C - описания клинических случаях или серии клинических случаев. *После первого (повторного) введения | |||
Антибиотики | Антибиотики | 21% | C |
Сульфасалазин | <1% | C | |
Ванкомицин | Неизвестно | A | |
Тримоксазол, сульфизоксазол, сульфатиазол, сульфаметоксазол, сульфизоксазол, бензилпенициллин, метициллин,ампициллин, феноксиметилпенициллин, цефтриаксон, цефуроксим, ципрофлоксацин, дактиномицин, налидиксовая кислот |
Неизвестно | C | |
Другие антибактериальные ЛС (противотуберкулезные) | Аминосалициловая кислота, этамбутол, изониазид, рифампицин, нитрофурантоин | Неизвестно | C |
Ингибиторы АПФ | Каптоприл, периндоприл | Неизвестно | C |
Антиагреганты | Абциксимаб, эптифибатид | 0,5-1% (10-14%)* | A |
Тирофибан | 0,2-0,5% | A | |
Пентоксифиллин, клопидогрел | Неизвестно | C | |
Антикоагулянты | Гепарин | 3-6% | А |
Альфа-адреноблокаторы | Алфузозин, теразозин | Неизвестно | C |
Альфа-адреномиметики | Метилдопа, нафазолин | Неизвестно | C |
Бета-адреноблокаторы | Окспренолол, алпренолол | Неизвестно | C |
Антиаритмические средства | Прокаинамид | 1% | C |
Хинидин | <1% | C | |
Амиодарон, фенитоин, дифенин | Неизвестно | C | |
Анткагонисты кальция | Амлодипин | Неизвестно | C |
Диуретики | Хлоротиазид, гидрохлоротиазид, спиронолактон, фуросемид, индапамид | Неизвестно | C |
Сердечные гликозиды | Дигоксин, дигитоксин | Неизвестно | А/C |
Вазодилататоры | Диазоксид, миноксидил | Неизвестно | C |
Фибраты | Фенофибрат | Неизвестно | C |
Статины | Симвастатин | <0,1% | C |
Нитраты | Нитроглицерин | Неизвестно | C |
НПВП | |||
Произв. уксусной к-ты | Диклофенак, сулиндак, толметин | <1% | C |
Произв. пропионовой к-ты | Ибупрофен, напроксен | <1% | C |
Оксикамы | Мелоксикам | Неизвестно | C |
Произв. салициловой к-ты | Ацетилсалициловая кислота | Неизвестно | C |
Бутиллпиразолидины | Оксифенбутазон | Неизвестно | C |
Противовирусные средства | Адефовира дипивоксил, интерферон альфа, лопинавир + ритонавир | Неизвестно | C |
Антигельминтные средств | Левамизол | Неизвестно | C |
Анксиолитики | Диазепам, лоразепам | Неизвестно | C |
Антипсихотики | Хлорпромазин, галоперидол, тиотиксен, кветиапин, мелперон, рисперидон | Неизвестно | C |
Противоэпилептические ЛС | Вальпроат натрия | 20% | C |
Карбамазепин, фенитоин, дифенин, ламотриджин, леветирацетам | Неизвестно | C | |
Противоопухлевые средства | Тамоксифен, бортезомиб, ритуксимаб, иринотекан | Неизвестно | C |
Иммунодепрессанты | Эфализумаб | 0,3% | А |
Противомалярийные | Хинин | <1% | C |
противопротозойные средства | Стибофен, метронидазол, пентостам | Неизвестно | C |
Простагландины | Илопрост | Неизвестно | C |
Детоксицирующие ЛС | Дефероксамин | Неизвестно | C |
Гормоны | Даназол, октреотид, глюкагон | Неизвестно | C |
H2-блокаторы | Циметидин, фамотидин, ранитидин | Неизвестно | C |
Гипогликемические препараты | Хлорпропамид, глибенкламид | Неизвестно | C |
Ингибиторы синтеза стероидов |
Аминоглютетимид | Неизвестно | C |
Анилиды | Ацетаминофен | Неизвестно | C |
Соли золота | Ридаура, солганал | Неизвестно | C |
Дерматотропные средства | Изотретиноин | Неизвестно | C |
Вакцины | Гепатит В, грипп, пневмококк, полиомиелит | Неизвестно | C |
Стабилизаторы мембран тучных клеток |
Траниласт | Неизвестно | C |
Витамины | В12 | Неизвестно | С |
Эпидемиология
Хотя тромбоцитопения является побочным эффектом многих ЛС, она наблюдается все же редко. Точная частота лекарственноиндуцированной тромбоцитопении неизве ст на, но приблизительно составляет 10 случаев на 1 млн человек в год [3,6]. Риск развития тромбоцитопении варьируется в широких пределах и зависит от конкретного препарата. Например, при лечении триметопримом/сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом) риск тромбоцитопении достигает 38 случаев на 1 млн пациентов, а при приеме хинина или хинидина – 26 случаев на 1 млн пациентов [6].
Механизмы развития тромбоцитопении
Выделяют иммунологические и неиммунологические механизмы развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении (табл. 2).
Лекарственные средства | Механизм |
---|---|
Абциксимаб, эптифибатид, тирофибан | Лекарственно-зависимое распознавание Fab фрагмента и неоэпитопа ГПIIb/IIIa |
Хлорамфеникол, линезолид | Нарушение митохондриального дыхания |
Соли золота, прокаинамид | Аутоантитела |
Гепарин, низкомолекулярный гепарин | Антитела, направленные против эпитопа, сформированного комплексом гепарина и ФТ4 |
Хинин, хинидин, сульфаниламиды, НПВП, ацетаминофен (парацетамол) |
Образование сложного эпитопа |
Вальпроевая кислота, амиодарон | Неидиосинкразический дозо-зависимый |
Ванкомицин | Ванкомицин-зависимые антитела против ГП IIb/IIIa |
Лекарственные средства как гаптены. Образование ковалентных связей между молекулами лекарственного средства (гаптенами) и собственными белками организма человека может привести к образованию специфических антител к фомирующемуся комплексу [7-9]. В настоящее время убедительно не доказано, что этот механизм играет центральную роль в развитии лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, за исключением тромбоцитопении, вызванной пенициллином [10]. Как правило, антитела не направлены исключительно против ЛС (гаптена), ковалентно присоединенного к тромбоцитам, и способны перекрестно взаимодействать с тромбоцитами, вызывая тем самым тромбоцитопению [11].
Формирование эпитопа. Хинин, хинидин, судьфаниламиды, НПВП и их метаболиты вызывают тромбоцитопению, формируя новый эпитоп (часть ЛС, белка) [6,12]. Хинин используется для лечения малярии, а также входит в состав напитков, которые могут употребляться в комбинации с алкоголем. Также хинин применяется для лечения так называемых ночных крапми (периодически возникающих судорог ног, сопровождающиеся болезненными ощущениями, которые относятся к расстройствам движений во сне), хотя это показание не одобрено Американской администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) из-за риска развития побочных эффектов [13]. Считается что хинин вызывает структурные модификации гликопротеина (ГП) тромбоцитов посредством двух возможных механизмов. Первый механизм заключается во взаимодействии хинина с ГП с образованием комплементарных связей с последующей модификацией гидрофильных и/или гидрофобных доменов [6,14]. Вырабатываемые антитела могут взаимодействовать с ЛС, фиксированными на тромбоцитах, а также с белковыми структурами последних, которые непосредственно контактируют с ЛС, что приводит к деструкции тромбоцитов [11]. Второй широко обсуждаемый потенциальный механизм состоит в том, что ЛС, связываясь с одним участком ГП, может вызывать структурные модификации в другом его локусе и потенцировать распознавание такой измененной области соответствующим антителом с последующим лизисом [11]. Известно, что участок связывания с антигеном (Fab) в структуре антитела служит той областью, посредством которой ЛС может опосредовать взаимодействие антитела с тем или иным антигеном [15]. Мишенью таких антител являются эпитопы комплексов ГП IIb/3a или ГП Ib/V/IX [10,14,16].
Лекарственно-индуцированные аутоантитела. Ауто ан титела в редких случаях способны разрушать тромбоциты после воздействия ЛС, например, у пациентов с ревматоидным артритом, получающих терапию солями золота (в 1-3% случаев). Золото-индуцированная тромбоцитопения может развиться сразу или спустя некоторое время после воздействия данных ЛС [17]. Количества тромбоцитов снижается очень быстро или постепенно – в течение нескольких недель или месяцев Отсроченное начало тромбоцитопении может ассоциироваться с панцитопенией. Остро возникшая тромбоцитопения при применении препаратов золота может протекать по типу идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), при которой происходит иммуноопосредованное разрушение тромбоцитов в крови, однако в костном мозге формируются неизмененные мегакариоциты, что подтверждается данными биопсии [17]. Золото стимулирует процесс связывания иммуно глобулина G с ГП V, расположенным на поверхности тромбоцита. Механизм данного взаимодействия неизвестен [10,18]. Эта аутоиммунная реакция не зависит от концентрации солей золота и может наблюдаться даже после отмены препарата [18]. Сходный механизм был описан при использовании прокаинамида, но целевой ГП определен не был [19,20].
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Выделяют два типа гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). ГИТ первого типа не связана с иммунными механизмами и носит доброкачественный характер, в то время как ГИТ второго типа возникает в результате взаимодействия антител с комплексом гепарина и 4 фактора тромбоцитов (ФТ4) [21,22]. ФТ4 – это цитокин, содержащийся в альфа гранулах тромбоцитов и выделяющийся при их агрегации. Считается что ФТ4 участвует в процессах коагуляции, воспаления и хемотаксиса и выделяется у 1-3% пациентов, принимающих гепарин [22]. Гепарин образует комплекс с ФТ4, а антитела распознают его как новый эпитоп [22-24]. Гепарин может также вызвать конформационные изменения структуры ФТ4 [22]. Ведущую роль в патогенезе ГИТ играют IgG и в меньшей степени IgA и IgM [22,24]. Антитела к комплексу гепарин-ФТ4 обнаруживают не только у пациентов с ГИТ, но и пациентов без тромбоцитопении [22]. В редких случаях число тромбоцитов при ГИТ снижается <10 × 109/л [25]. ГИТ обычно развивается через 5-10 дней после начала лечения [26]. В отличие от остальных типов лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, при ГИТ имеется высокий риск тромбоэмболических осложнений [21,22,27]. Низкомолекулярные гепарины (НМГ), такие как эноксапарин и далтепарин, также могут вызвать ГИТ, в то как при применении фондапаринукса, ингибирующего фактор Ха, риск ее развития низкий.
Блокаторы ГП IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и эптифибатид ингибируют гликопротеиновый комплекс IIb/IIIa тромбоцитов (ГП IIb/IIIa) и взаимодействие с ним фибриногена и тем сам подавляют тромбообразование [30]. Применяются для профилактики рестеноза после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики [31-34]. Блокаторы ГП IIb/IIIa вызывают тромбоцитопению в течение часа после введения примерно у 1% пациентов, при повторном введении – у 4% [32-34]. Абциксимаб – это химерный Fab фрагмент, синтезируемый из мышиных моноклональных антител 7Е3. Острая тромбоцитопения, характеризующаяся резким снижением числа тромбоцитов в течение часа после введения препарата, объясняется образованием антител к компонентам абциксимаба [6,34]. По сравнению с другими препаратами этой группы абциксимаб вызывает более тяжелую тромбоцитопению со снижением количества тромбоцитов до <10 × 109/л . Может также наблюдаться отсроченная тромбоцитопения спустя неделю после введения ЛC, по-видимому, за счет вновь синтезируемых IgG и IgM, которые распознают эпитопы комплекса абциксимаб-тромбоцит [32,34]. Некоторые факторы ассоциируются с увеличением риска развития тромбоцитопении у пациентов, получающих ингибиторы фибриногена, включая сочетанное применение ацетилсалициловой кислоты или гепарина, внутриаортальную баллонную контрпульсацию [35,36].
Тирофибан и эптифибатид взаимодействуют на ГПIIb/IIIa с сайтом связывания аминокислотного фрагмента аргинин-глицин-аспарагиновая кислота и тем самым служат антагонистами связывания фибриногена и, соответственно, агрегации тромбоцитов [31]. Лекарственно-зависимые антитела могут распознавать несколько эпитопов благодаря конформационным изменениям, присущим тирофибану и эптифибатиду [31,33]. Как возможные причины тромбоцитопении рассматриваются и другие механизмы, не связанные с аутоиммунными реакциями, однако точный механизм ее развития остается неизвестным [31].
Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. Также могут выступать в качестве триггеров тромбоцитопении [37]. Наибольшее количество случаев зарегистрировано в отделениях интенсивной терапии, где данные ЛС используются для лечения стрессовых язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Предполагаемые механизмы включают супрессию костного мозга посредством ингибирования дифференцировки стволовых клеток и образование IgG антител к компонентам самого костного мозга [37]. Однако в ряде ретроспективных и проспективных исследованиях не было получено убедительных доказательств роли блокаторов H2-гистаминовых в развитии тромбоцитопении [38,39].
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. ТТП и гемолитико-уремический синдром (ГУС). Термины, используемые для описания целого ряда клинических состояний, характеризующихся микрососудистой гемолитической анемией, фрагментацией эритроцитов (шистоцитоз), тромбоцитопенией и другими клиническими проявлениями и сопровождающихся очень высокой летальностью (до 90%) [40,41]. Возможны осложнения с развитием почечной недостаточности, неврологической симптоматики, лихорадки и кровотечения. ТТП и ГУС могут развиться в результате дефицита протеаз, разрушающих фактор фон Виллебранда, инфекции, вызванной E. coli O157:H7, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и воздействии некоторых ЛС [40,42-44]. Имеются данные о лекарствен ноиндуцированных ТТП и ГУС при воздействия митомицина С, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, хинина, тиклопидина, клопидогрела и симвастатина [40,41,45-50)]. Лекарственно-индуцированная ТТП возникает в результате повреждения эндотелиальных клеток и приводит к развитию тромботической микроангиопатии. Данный механизм наблюдается при применении митомицина С, такролимуса, сиролимуса и циклоспорина [41,48]. Важно отметить, что эти препараты вызывают дозозависимую ТТП [41]. Напротив, хинин-индуцированная ТТП возникает в результате образования антител к растворимой форме ЛС [45]. Хинин-индуцированная ТТП, ассоциированная с образованием антител, может развиться после однократного или непродолжительного приема хинина [41,43,45]. Тиклопидин и клопидогрел-индуцированная ТТП является парадоксальной (антиагреганты в некоторых случаях дают прямо противолположный эффект, способствуя формированию тромбов). Механизм ее остается неизвестным [42,44,45,47,49,50)]. Частота ТТП при назначении данных препаратов составляет <1% и соответствует таковой в общей популяции [41].
Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). Яв ля ется кальций-хелатным антикоагулянтом, используемым in vitro. ЭДТА способна взаимодействовать in vitro с аутоантителами, направленными против ГПIIb/IIIa, в результате чего в образцах крови возникает разрушение тромбоцитов. При этом на этапе исследования крови в лабораторном цитометрическом оборудовании может создаватся ложное суждение о наличии тромбоцитопении [51]. Такого рода тромбоцитопения наблюдается приблизительно в 0,1% случаев. Ее можно избежать, используя в качестве антикоагулянта цитрат натрия или гепарин.
Клиническая картина, лабораторная диагностика и дифференциальный диагноз
Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения обычно развивается в течение 1-2 недель после приема ЛС, однако симптомы могут возникнуть и непосредственно после введения препарата (табл. 3). У пациентов наблюдаются петехии, экхимозы и пурпура, а также носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен и гематохезия. Риск развития кровотечений у пациентов с лекарственно-индуцированной тромбоцитопенией, не ассоциированной с приемом гепарина, составляет в среднем 9%, а связанная с ним смертность – 0,8% [4,5]. У половины пациентов с ГИТ наблюдают развитие тромботических осложнений [56], причем венозные тромбозы, в частности тромбоэмболия легочной артерии, встречаются чаще артериальных. Риск возникновения тромботических осложнений сохраняется в течение несколько недель после восстановления количества тромбоцитов [56]. ТТП ассоциируется с развитием инсульта, инфаркта миокарда и почечной недостаточности. При отсутствии лечения смертность пациентов с ТТП составляет около 90% [40,41]. Считается, что плазмаферез при хинин-индуцированной ТТП увеличивает выживаемость с 25% до 100% [49], однако неврологические симптомы и почечная недостаточность могут сохраняться после лечения [45].
Общие проявления | Тромбоцитопения средней степени тяжести |
Тяжелая тромбоцитопения | ГИТ – специфические симптомы |
---|---|---|---|
Озноб, головокружение, усталость, лихорадка, тошнота, рвота |
Экхимозы, микрогематурия, петехии, пурпура |
Носовое кровотечение, пурпура кровоточивость десен, макрогематурия, кровянистый стул, меноррагия, забрюшинное кровотечение |
Анафилаксия, гангрена, некроз кожи, тромбоз глубоких вен конечностей, тромбоэмболия легочной артерии |
Поскольку ГИТ в прогностическом плане является неблагоприятным состоянием и представляет собой одну из важнейших проблем в сфере интервенционной кардиологии и интенсивной терапии пациентов кардиологического профиля, то актуальным является внедрение в клиническую практику стандартизированной системы оценки риска возникновения ГИТ. Для характеристики признаков ГИТ может быть использована шкала 4Т: (1) относительное снижение количества тромбоцитов; (2) время начала снижения количества тромбоцитов; (3) наличие или отсутствие тромбоза; (4) другие причины. Каждый пункт оценивается в баллах от 0 до 2. Чем больше сумма баллов, тем выше риск возникновения ГИТ [22].
Большое значение в ранней диагностике лекарственно-индуцированной тромбоцитопении имеет информированность пациента, который(ая) должен(на) обращать внимание на необычные кровоподтеки, обильные или длительные менструации, длительное кровотечение из десен после чистки зубов или зубной нитью и продолжительное кровотечение из незначительного пореза. В таких случаях следует немедленно связаться со своим лечащим врачом.
Дифференциальный диагноз между снижением продукции тромбоцитов, увеличением деструкции тромбоцитов, секвестрацией тромбоцитов селезенкой или гемодилюцией, как правило, проводится с учетом результатов общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и гематокрит, исследования селезенки и данных трепанобиопсии костного мозга. Резкое снижение количества тромбоцитов может указывать на их массивное разрушение различного генеза. Снижение числа мегакариоцитов в биоптате костного мозга и наличие панцитопении свидетельствует о развитии тромбоцитопении по гипопродуктивному типу. Спленомегалия может приводить к развитию тромбоцитопении на фоне перераспределения кровотока в сосудистых бассейнах селезенки. Гемодилюция может быть результатом введения растворов коллоидов, кристаллоидов или продуктов тромбоцитов, что приводит к относительной тромбоцитопении. Следует учитывать, что тромбоцитопения, развивающаяся на фоне терапии ЛС, которые могут вызывать снижение количества тромбоцитов крови, не всегда связана именно с приемом подобных препаратов.
Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения чаще является диагнозом исключения. Список для дифференциального диагноза обширен и включает такие заболевания, как острый лимфоидный лейкоз, острый миелолейкоз, апластическую анемию, хроническую печеночную недостаточность, хронический лейкоз, нарушение кроветворения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, заболевания печени, ВИЧ-инфекцию, иммунную (идиопатическую) тромбоцитопеническую пурпуру, введение катетера в легочные артерии, лимфомы, метастазы, миелодиспластический синдром, миелопролиферативные синдромы, беременность, протезирование клапанов, псевдотромбоцитопению, сепсис, спленомегалию, васкулиты [22, 34,52].
Лабораторное подтверждение лекарственно-индуцированной тромбоцитопении вызывает большие слож ности из-за отсутствия лекарственно-зависимых антитромбоцитарных антител для тестирования. Необходимо тщательно оценить данные истории болезни пациента с тромбоцитопенией, чтобы определить все возможные причины ее развития, в том числе связь с лекарственной терапией. Лабораторные исследования при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении могут включать определение ГП-специфических антител к тромбоцитам и лекарственно-индуцированного увеличения тромбоцит-ассоциированного IgG [52]. При ГИТ определяют секрецию тромбоцитами C-серотонина или антитела к комплексу ФТ4-гепарин. Прог нос тическая ценность положительных результатов данных анализов составляет 89-100% и 10-93%, соответственно [21,52], а прогностическая ценность отрицательных результатов – 80% и 95%, [21].
Факторы риска
Факторы риска развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении отличаются при применении разных ЛС [53]. Так, риск развития тромбоцитопении зависит от концентрации в плазме такролимуса, циклоспорина, сиролимуса и вальпроевой кислоты [41,48]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении на фоне применения вальпроевой кислоты увеличивается при использовании ее в дозе более 1000 мг/сут, сопутствующем применении ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов старческого возраста [54]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении при лечении линезолидом ассоциируется с длительностью терапии (более 2
недель) [55]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении на фоне использования гепарина или НМГ увеличивается при наличии в анамнезе ГИТ и предшествующем (особенно в течение предыдущих 100 дней) использовании этих препаратов [56]. У паци ентов, получающих ингибиторы фибриногена, вероятность развития тромбоцитопении выше при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты или гепарина, а также при проведении внутриаортальной баллонной контрпульсации [35,36].
Профилактика и лечение
Многие часто назначаемые препараты могут вызывать лекарственно-индуцированную тромбоцитопению, поэтому ее профилактика является сложной задачей. В отличие от тромбоцитопении, ассоциированной с приемом многих других ЛС, тромбоцитопения, вызванная химиотерапевтическими препаратами, предсказуема, что позволяет избежать резкого снижения числа тромбоцитов в крови путем коррекции доз ЛС. Для лечения тяжелой тромбоцитопении, развивающейся на фоне химиотерапии, может быть использован опрелвекин (интерлейкин-11), который способствует росту и дифференцировке мегакариоцитов [57,58]. Его назначают в дозе 50 мкг/кг один раз в сутки подкожно спустя 6-24 часа после завершения химиотерапии (не более 21 дня). Терапия препаратом должна быть прекращена, как минимум, за два дня до очередного курса химиотерапии. В Российской Федерации этот препарат не зарегистрирован.
В случае развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении необходимо прекратить прием ЛС, предположительно вызывающего тромбоцитопению. В большинстве случаев количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню относительно быстро – в среднем в течение 7 дней (от 1 до 30 дней) [3].
У всех пациентов, получающих нефракционированный гепарин или НМГ, необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови на 4-й и 14-й день терапии. Главная цель лечения ГИТ – предотвратить развитие тромботических осложнений путем снижения активации тромбоцитов и тромбина с помощью прямых ингибиторов тромбина (лепирудин, бивалирудин и аргатробан) или гепариноидов (анапароид) [21,59]. НМГ не следует назначать пациентам с ГИТ, учитывая высокую перекрестную реактивность с ФТ4 и антителами к гепарину [22,59]. Назначение варфарина возможно после разрешения тромбоцитопении, т.е. увеличения их количества >150000 × 109/л). Если симптомы ГИТ не сохраняются до начала терапии варфарином, то может возникнуть молниеносная венозная гангрена конечности [22,52,60,61]. Прямые ингибиторы тромбина непосредственно связывают и инактивируют тромбин без участия антитромбина. Перекрестная реактивность между гепарином и прямыми ингибиторами тромбина отсутствует. Прямые ингибиторы тромбина и гепариноиды имеют короткий период полувыведения (25-80 мин) [22,56].
Лепирудин представляет собой рекомбинантное производное гирудина (т.е. белка пиявок). Препарат одобрен FDA для лечения ГИТ и связанных с ней тромбоэмболических осложнений. В опасных для жизни ситуациях возможно введение болюсной дозы 0,2 мг/кг. Рекомендуемая скорость инфузии составляет 0,10 мг/кг/ч. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) следует измерять каждые 4 часа, а затем каждые 4-5 периодов полувыведения ЛС [22,59]. Во многих исследованиях лечение лепирудином у пациентов с ГИТ приводило к снижению смертности, частоты тромбозов и ампутаций конечностей [62-64], но ассоциировалось с увеличением частоты кровотечений. Опубликованы сообщения об образовании антител к лепиридину при его повторном введении, а также после введения даже одной болюсной дозы, которое сопровождалось фатальными анафилактическими реакциями [64,65]. В связи с этим повторное введение препарата не рекомендуется.
Бивалирудин является синтетическим ингибитором тромбина и одобрен для применения при чрескожном коронарном вмешательстве у пациентов с ГИТ или повышенным риском ее развития [21]. Период полувыведения бивалирудина короче, чем лепирудина (25 и 80 мин, соответственно). Препарат подвергается фер ментативному метаболизму, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью необходима лишь незначительные коррекция дозы [21,22,52]. При лечении ГИТ требуется болюсная доза, начальная скорость инфузии составляет от 0,15 до 0,2 мг/кг/ч, а при наличии почечной недостаточности – 0,03-0,1 мг/кг/ч. Необходимо контролировать АЧТВ, которое должно быть в 1,5-2,5 раза выше по сравнению с исходным уровнем [54,55].
Аргатробан также является прямым ингибитором тромбина [66] и используется для лечения и профилактики тромбозов у пациентов с ГИТ. Болюсная доза не требуется, а начальная скорость инфузии составляет 2 мкг/кг/мин. Для достижения целевых уровней АЧТВ дозы могут варьироваться от 0,5 до 2 мкг/кг/мин. В отличие от других прямых ингибиторов тромбина, аргатробан метаболизируется в печени. У пациентов с печеночной недостаточностью (7-11 баллов по шкале Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 0,5 мкг/кг/мин. Препарат противопоказан пациентам с повышенной активностью аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы [67-69]. АЧТВ следует поддерживать на уровне в 1,5-3 раза выше нормы. В клинических исследованиях у пациентов с ГИТ лечение аргатробаном приводило к снижению частоты тромботических осложнений [22,68,69].
Для лечения ГИТ также используется данапароид, который относится к группе гепариноидов [70]. Механизм действия препарата заключается в ингибировании активации фактора X через антитромбин [71].
Опыт применения пероральных антикоагулянтов прямого действия у пациентов с ГИТ ограничивается отдельными клиническими случаями, что не позволяет рекомендовать их использование для лечения этого состояния [72].
Тромбоцитопения является хорошо известным побочным эффектом химиотерапии. В зависимости от режима химиотерапии и количества предыдущих циклов количество тромбоцитов обычно постепенно возвращается к норме [73]. Однако в определенных ситуациях может потребоваться трансфузия тромбоцитной массы [73-75]. Эксперты Американского общества клинических онкологов рекомендует проводить ее пациентам без признаков активного кровотечения, когда количество тромбоцитов снижается <10× 109/л [75]. При некоторых онкологических заболеваниях, таких как колоректальный рак, рак мочевого пузыря и меланома, трансфузия тромбоцитной массы возможна и при более высоком количестве тромбоцитов в крови [76]. Для безопасного оперативного вмешательства количество тромбоцитов должен быть не менее 40-50 × 109/л [77]. Трансфузия тромбоцитной массы может сопровождаться лихорадкой, аллергическими реакциями, аллоиммунизацией и инфекциями [73] и не рекомендуется пациентам с ГИТ [78].
Глюкокортикостероиды (ГКС), например, метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг внутривенно каждые 8 ч или преднизолон в дозе до 1 мг/кг/сут внутрь, и высокие дозы внутривенного иммуноглобулина применяли для лечения лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, хотя польза их убедительно не доказана [73,79]. Часто бывает трудно провести дифференциальный диагноз между иммунной ТТП и лекарственно-индуцируемой тромбоцитопенией. Поскольку ГКС оказались полезными при лечении иммунной ТТП, их рекомендуют использовать, по крайней мере, до тех пор, пока не будет исключен этот диагноз [3]. Пациентам с иммунной ТТП может быть также назначен внутривенный иммуноглобулин в дозе 1 г/кг/сут [80]. У пациентов с тромбоцитопенией изучалась эффективность ромипластина и элтромбопага, которые регулируют синтез мегакариоцитов и тромбоцитов [81-83], однако их польза при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении не установлена. Эти препараты могут применяться при хронической иммунной ТТП [84].
Заключение
В случае развития тромбоцитопении необходимо помнить о возможной ее ассоциации с приемом ЛС. Целесообразно провести анализ всех лекарственных назначений и при необходимости скорректировать схему фармакотерапии.
Используемые источники
- Wazny LD, Ariano RE. Evaluation and management of drug-induced thrombocytopenia in the acutely ill patient. Pharmacotherapy 2000;23:292-307.
- Patnode NM, Gandhi PJ. Drug-induced thrombocytopenia in the coronary care unit. J Thromb Thrombolysis 2000;10:155-67.
- Van den Bemt PMLA, Meyboom RHB. Drug-induced immune thrombocytopenia. Drug Saf 2004; 27:1243-52.
- George JN, Raskob GE, Shah SR et al. Drug-induced thrombocytopenia a systematic review of published case reports. Ann Intern Med 1998;129:886-90.
- AL-Nouri ZI, George JN. Drug-induced thrombocytopenia. An updated systematic review, 2012. Drug Saf 2012; 35:693-4.
- Cartis BR. Drug-induced immune thrombocytopenia: incidence, clinical features, laboratory testing, and pathogenic mechanisms. Immunohematology 2014;30:55-
- Salamon DJ, Nusbacher J, Stroupe T, et al. Red cell and platelet-bound IgG penicillin antibodies in a patient with thrombocytopenia, Transfusion 1984;24:395-8.
- Murphy MF, Riordan T, Minchinton RM et al. Demonstration of an immune mediated mechanism of penicillin-induced neutropenia and thrombocytopenia. Br J Haematol 1983;55:135-60.
- Parker CW. Hapten immunology and allergic reactions in humans. Arthr Rheum 1981;24:1024-36.
- Aster RH. Drug-induced immune thrombocytopenia: an overview of pathogenesis. Semin Hematol 1999;36(1):2-6.
- Bougie DW, Wilker PR, Aster RH, Patients with quinine-induced immune thrombocytopenia have both “drugdependent” and “drug-specific” antibodies. Blood 2006; 108:922-7.
- Bougie D, Aster R. Immune thrombocytopenia resulting from sensitivity to metabolites of naproxen and acetaminophen. Blood 2001;97:3846-50.
- Reddy JC, Shuman MA, Aster RH. Quinine/quinidine-induced thrombocytopenia: a great imitator. Arch Intern Med 2004;164:218-20.
- Visentin GP, Newman PJ, Aster RH. Characteristics of quinine and quinidineinduced antibodies specific for platelet glycoproteins IIb and Illa. Blood 1991;77:2668-76.
- Christie DJ, Mullen PC, Aster RH. Fab-mediated binding of drug-dependent antibodies to platelets in quinidineand quinine induced thrombocytopenia. J Clin Invest 1985;75:310-4.
- Asvadi P Ahmadi Z, Chong BH. Drug-induced thrombocytopenia: localization of the binding site of GPIX-specific quinine-dependent antibodies. Blood 2003;102:1670-7.
- von dem Borne AE, Pegels JG, van der Stadt RJ, et al. Thrombocytopenia associated with gold therapy: a drug-induced autoimmune disease? Br J Haematol 1986;63:509-16.
- Garner SE, Campbell K, Metcalfe P, et al. Glycoprotein V: the predominant target antigen in gold-induced autoimmune thrombocytopenia, Blood 2002;100:3446.
- Landrum EM, Siegert EA, Hanlon JT, et al. Prolonged thrombocytopenia-associated with procainamide in an elderly pathient. Ann Pharmacotherapy 1994; 28:1172-6.
- Rosenstein R, Kosfeld RE, Leight L, et al. Procainamide-induced thrombocytopenia, Amt J Hematol 1984;16:181-3.
- Arepally GM, Ortel TL. Heparin-induced thrombocytopenia. N Eng J Med 2006: 355:809-17.
- Greinacher A. Heparin-Induced Thrombocytopenia. N Eng J Med 2015;373:25262.
- Amiral J, Bridey K, Dreyfus M et al. Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1992;68:95-6.
- Visentin GP, Ford SE, Scott IP etal Antibodies from patients with hreparininduced thrombocytopenia/thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest 1994;93:81-8.
- Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparininduced thrombocytopenia. N Engl J Med 2001;344:1286-92.
- Casonato A, Bertomoro A, Pontara E et al. EDTA dependent pseudothrombocytopenia caused by antibodies against the cytoadhesive receptor of platelet gpIIb/IIIa. Clin Pathol 1997;7:625.
- Aster RH, Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. N Engl J Med 1995;332:1374-6.
- Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, et al. Anti-platelet factor 4/heparin antibodies in orthopedic surgery patients receiving antithrombotic prophylaxis with fondaparinux or enoxaparin. Blood 2005;106:3791-6.
- Rota E, Bazzan M, Fantino G. Fondaparinux-related thrombocytopenia in a previous low-molecular-weight heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Hae most 2008;99:779-8.
- Aster RH. Immune thrombocytopenia caused by glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. Chest 2005;127(2):535-98.
- Curtis BR, Divgi A, Garritty M, et al. Delayed thrombocytopenia after treatment with abciximab: a distinct clinical entity association with the immune response to the drug, J Thromb Haemost 2004;2:985-92.
- Bougie DW, Wilker PR, Wuitschick ED, et al. Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is association with antibodies specific for ligand-occupied GPIIb/IIla. Blood 2002;100:2071-6.
- Peter K, Straub A, Kohler B, et al. Platelet activation as a potent mechanism of GP IIb/IIIa inhibitor-induced thrombocytopenia. Am J Cardiol 1999;84:519-24.
- Curtis BR, Swyers J, Divgi A, et al. Thrombocytopenia after second exposure to abciximab is caused by antibodies that recognize abciximab-coated platelets. Blood 2002;99:2054-9.
- Mathai WH. Thrombocytopenia in cardiovascular patient Chest 2005;127:468525.
- Dasgupta H, Blankenship JC, Wood CG, et al. Thrombocytopenia complicating treatment with intravenous glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors: a pooled analysis. Am Heart J 2000;140:206-11.
- Wade EE, Rebuck JA, Healy MA, et al. H2 Antagonist induced thrombocytopenia: is this real phenomenon? Intens Cite Med 2002;28:459-65.
- Baughman RP, Lower EE, Flessa H, et al. Thrombocytopenia in the intensive care unit. Chest 1993;104:1243-7.
- Shalansky SJ, Verma AK, Levine M, et al. Risk markers for thrombocytopenia in critically ill patients: prospective analysts. Pharmacotherapy 2002;33:803-13.
- George JN. Clinical practice. Thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2006;354:1927-35.
- Reese JA, Bougle DW, Cutis BR, et al. Drug-induced thrombotic microangiopathy: Experience of the Oklahoma Registry and the Blood Center of Wisconsin. Arm J Hematol 2015; 90:2406-10.
- Furlan M, Robes R, Galbusera M, et al. von Willebrand factor cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998;339:1578-84.
- Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1998;339:1585-94.
- Levy GG, Nichols WC, Lian EC et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001;413:48894.
- McCarthy LJ, Porcu P, Fausel CA, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and simvastatin. Lancet 1998; 352:1288-5.
- Kojouri K, Vesely SK, George JN. Quinine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: frequency, clinical features and long-term outcomes. Ann Intern Med 2001;135:1047-51.
- Manor SM, Guillory GS, Jain SP. Clopidogrel-induced thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome after coronary artery stenting. Pharmacotherapy 2004;24:664-7.
- Crew BJ, Radhakrishnan J, Cohen DJ, et al. De novo thrombotic microangiopathy following treatment with sirolimus: report of two cases. Nephrol Dial Transplant 2005;20:203-9.
- Zakarija A, Bandarenko N, Pandey D, et al. Clopidogrel-associated TTP: an update of pharmacovigilance efforts conducted by independent researchers, pharmaceutical suppliers, and the Food and Drug Administration. Stroke 2004;35:5337.
- Bennett CL, Weinberg PD, Rozenberg-Ben-Dror K, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine a review of 60 cases Ann Inter Med 1998;128:541-4.
- Casonato A, Bertomoro A, Pontara E, et al. EDTA dependent pseudothrombocytopenia caused by antibodies against the cytoadhesive receptor of platelet gpIIb/IIIa. Clin Pathol 1997;7:625-30.
- Watkentin TE, Kelton JC. Thrombocytopenia due to platelet destruction and hypersplenism. In: Hoffman R, ed. Hematology Basic Principles and Practice. Philadelphia, PA; Churchill Livingston; 2009;2113-31.
- Norris LB, Bennett CL. Anemias. In: Tisdale JE. and Miller DA. Drug-Induced Diseases: prevention, detection, and management. ASHP, 2018. 3rd Edition. 1044-1114 рр.
- Conley EL, Coley KC, Pollock BG, et al. Prevalence and risk of thrombocytopenia with valproic acid: experience at a psychiatric teaching hospital. Pharmacotherapy 2001;21:1325-30.
- Bernstein WB, Trotta RE Rector JT, et al. Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia. Ann Pharmacother 2003;37:517-20.
- Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1996;101:502,507.
- Wilde MI, Faulds D. Oprelvekin: a review of its pharmacology and therapeutic potential in chemotherapy-induced thrombocytopenia. Bio Drugs 1998;10:159-71.
- Demetri GD. Pharmacologic treatment options in patients with thrombocytopenia. Semin Hematol 2000;37(4):11-8.
- Girolami B, Prandoni P, Stefani PM, et al. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated heparin: A prospective cohort study. Blood 2003;101:2955-9.
- Smythe MA, Warkentin TE, Stephens JL, et al. Venous limb ganigrene during overlapping therapy with warfarin and a direct thrombin inhibitor for immune heparin induced thrombocytopenia. Am J Hematol 2002;71:50-2.
- Sinivasan AF, Rice L, Bartholomew JR, et al. Warfarin-induced skin necrosis and venous limb gangrene in the setting of heparin-induced thrombocytopenia. Arch Int Med 2004;164:66-70.
- Greinacher A, Eichler P, Lubenow N, et al. Heparin-induced thrombocytopenia with thromboembolic complications: meta-analysis of two prospective trials 10 assess the value of parental treatment with lepirudin and its therapeutic a PTT range. Blood 2000;96:846-51.
- Fichler P, Lubenow N, Greinacher A. Results of the third prospective study of treatment with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT) abstract. Blood 2002;100(1):704a.
- Lubenow N, Eichler P Liety T, et al. Lepirudin in patients’ heparin-induced thrombocytopenia: result ofthe third prospective study (HAT-3) and a combined analysis of HAT-1, HAT-2 and HAT-3. J Thromb Haeynost 2005;3:2428-36.
- Trabold K, Makhoul S, Gambaryan S, et al. The direct thrombin inhibitors dabigatran and lepirudin inhibit GPIbα-mediated platelet aggregation. Thromb Haemost 2019;119(6):916-29.
- Beideviinden M, Treschan TA, Gorlinger K, et al. Argatroban anticoagulation in critically ill patients. Ann Pharmacother 2007;41:749-54.
- Lewis BE, Wallis DE, Leya F et al. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 2001;103:1838-43.
- Lewis BE, Walis DE, Leya F, et al. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Arch Intern Med 2003;163:1849-56.
- Miyares MA, Davis KA. Direct-acting oral anticoagulants as emerging treatment options for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Ann Pharmacother 2015;49:735-39.
- Castelino RL, Maddula M, Tarafdar S, Sud K, Kairaitis L. Danaparoid use for haemodialysis in a morbidly obese patient with heparin-induced thrombocytopenia Need for a higher than recommended weight-based dosing. Thromb Res 2019;180:70-3.
- Wester JP. Is danaparoid anticoagulation suitable for patients with HIT and ARF requiring CVVRT? An analysis of case reports. J Biometr Biostat 2012; 1:9.
- Miyares MA, Davis KA. Direct-acting oral anticoagulants as emerging treatment options for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Ann Pharmacother 2015; 49:735-39.
- Benjamin RJ, Anderson KC, What is the proper threshold for platelet transfusion in patients with chemotherapy-induced thrombocytopenia? Crit Rev Oncol Hematol 2002;42:163-71.
- Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, et al. Platelet transfusion for patients with cancer: Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001;19:1519-38.
- Mohile S, Dale W, Somerfield MR, et al. Practical assessment and management of vulnerabilities in older patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2018;36(22):2326-47.
- Baker L, Park L, Gilbert R, et al. Guidelines on the intraoperative transfusion of red blood cells: a protocol for systematic review. BMJ Open 2019;9(6):e029684.
- Chin JL, Hisamuddin SH, O'Sullivan A, et al. Thrombocytopenia, Platelet Transfusion, and Outcome Following Liver Transplantation. Clin Appl Thromb Hemost 2016;22(4):351-60.
- Ben Messaoud M, Maatouk M, Boussaada MM, et al. Case Report: Concomitant coronary stent and femoral artery thrombosis in the setting of heparin-induced thrombocytopenia. F1000Res. 2019;8:667.
- Pedersen BV, Anderson M, Hansen PB, Drug-induced thrombocytopenia: clinical data on 309 cases and the effect of corticosteroid therapy. Eur J Clin Pharmacol 1997;52:183.
- Greinacher A, Eichler P, Lubenow N, et al. Drug-induced and drug dependent immune thrombocytopenia. Rev Clin Exp Hematol 2001;5:166-200.
- Fattizzo B, Levati G, Cassin R, Barcellini W. Eltrombopag in immune thrombocytopenia, aplastic anemia, and myelodysplastic syndrome: from megakaryopoiesis to immunomodulation. Drugs 2019;79(12):1305-19.
- Neunert CE. Thrombopoietin receptor agonist use for immune thrombocytopaenia. Hamostaseologie 2019;39(3):272-8.
- Neunert CE, Rose MJ. Romiplostim for the management of pediatric immune thrombocytopenia: drug development and current practice. Blood Adv 2019; 25;3(12):1907-15.
- McMillan R. The pathogenesis of chronic immune thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2007;44(4):S3-11.
- Hibbard AB, Medina PJ, Vesely SK. Reports of drug-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med 2003;138:239.
- Li X, Hunt L, Vesely SK. Drug-induced thrombocytopenia: an updated systematic review. Ann Intern Med 2005;142:475.
- Hypague-cysto (Diatrizoate meglumine) [package insert]. Princeton, NJ: Amersham Health; 2003.
- Raptiva (Efalizumab) [package insert]. San Francisco, CA: Genetech; 2005.
- Yamada T, Shinohara K, Katsuki K. Severe thrombocytopenia caused by simvastatin in which thrombocyte recovery was initiated after severe bacterial infection. Clin Drug Invest 1998;16:172-4.
- Fare M, Scott DGI, Bacon PA. Side effect profile of 200 patients with inflammatory arthritides treated with sulfasalazine, Drugs 1986;32(1):49-53.
- Von Drygalski A, Curtis BR, Bougie DW, et al. Vancomycin-induced immune thrombocytopenia. N Engl J Med 2007;356:904-10.
- Mailman JF, Stigant C, Martinusen D. Moxifloxacin-induced immune-mediated thrombocytopenia in a chronic kidney disease patient receiving hemodialysis. Annal Pharmacother 2014; 48:919-22.
- Ranieri MM, Bradley EF, Simon AB. Meloxicam-induced thrombocytopenia. Pharmacotherapy. 2014; 34:e14-17.
- Agipakis DI, Massa EV. A case of fenofibrate-induced immune thrombocytopenia: first report. P R Health Sci J 2015; 34:170-3.
- Tan MW, Sklar GE. Pentoxflline-induced thrombocytopenia: a case report. J Pharm Pract 2015; 28:572-6.