Безопасность лекарств

Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения

DOI
10.32756/0869-5490-2019-4-56-64
Количество просмотров
6953
Скачать статью в PDF

Тромбоцитопения характеризуется снижением количества тромбоцитов менее 150×10 9 /л, которое сопровождается увеличением риска кровотечений. Одной из причин тромбоцитопении могут быть лекарственные средства (ЛС), в том числе некоторые антимикробные препараты, антиагреганты, хинины, нестероидные противовоспалительные препараты, антиконвульсанты, анальгетики, химиотерапевтические средства, иммунодепрессанты и др. Распространенность лекарственно-индуцированной тромбоцитопении составляет 10 случаев на 1 млн человек в год. К факторам риска относят длительность приема и дозу препарата, старческий возраст и межлекарственное взаимодействие. Лабораторные исследования при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении могут включать определение антител к гликопротеинам тромбоцитов и тромбоцитассоциированного IgG. Профилактика лекарственно-индуцированной тромбоцитопении предполагает отказ от применения ЛС, ассоциированного с высоким риском ее развития, или его замену на другой препарат, не дающий такого побочного эффекта. Если полностью отказаться от приема препарата невозможно, необходимо свести к минимуму риск развития тромбоцитопении, снизив дозировку препарата, либо назначить коррекционную терапию.

Тромбоцитопения – это патологическое состояние, характеризующееся снижением числа тромбоцитов <150 × 109/л или >50% от исходного количества [1]. Тромбоцитопению считают средне-тяжелой, если число тромбоцитов находится в пределах 20-150 × 109л , и тяжелой, если оно снижается менее 20 × 109/л [2]. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией имеется высокий риск развития кровотечения, которое может привести к летальному исходу [3].

В 1998 году N. George и соавт. опубликовали обширный список лекарственных средств (ЛС), вызывающих тромбоцитопению [4], который постоянно обновляется и дополняется [5]. Классы ЛС, лечение которыми может сопровождаться тромбоцитопенией, включают в себя хинины, антимикробные препараты, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиконвульсанты, анальгетики, гепарин, химиотерапевтические ЛС, иммунодепрессанты и др. (табл. 1) [6].

ТАБЛИЦА 1. Лекарственные средства, способствующие развитию тромбоцитопении [3-6,14,54,55,85-95]
Класс ЛС Препараты Частота Уровень доказанности
Примечание: A - данные одного или нескольких рандомизированных контролируемых клинических исследований; уровень B - данные проспективных наблюдательных исследований, когортных исследований, ретроспективных исследований, исследований случай-контроль и/или постмаркетинговых исследований; C - описания клинических случаях или серии клинических случаев. *После первого (повторного) введения
Антибиотики Антибиотики 21% C
Сульфасалазин <1% C
Ванкомицин Неизвестно A
Тримоксазол, сульфизоксазол, сульфатиазол, сульфаметоксазол,
сульфизоксазол, бензилпенициллин, метициллин,ампициллин,
феноксиметилпенициллин, цефтриаксон, цефуроксим, ципрофлоксацин, дактиномицин, налидиксовая кислот
Неизвестно C
Другие антибактериальные ЛС (противотуберкулезные) Аминосалициловая кислота, этамбутол, изониазид, рифампицин, нитрофурантоин Неизвестно C
Ингибиторы АПФ Каптоприл, периндоприл Неизвестно C
Антиагреганты Абциксимаб, эптифибатид 0,5-1% (10-14%)* A
Тирофибан 0,2-0,5% A
Пентоксифиллин, клопидогрел Неизвестно C
Антикоагулянты Гепарин 3-6% А
Альфа-адреноблокаторы Алфузозин, теразозин Неизвестно C
Альфа-адреномиметики Метилдопа, нафазолин Неизвестно C
Бета-адреноблокаторы Окспренолол, алпренолол Неизвестно C
Антиаритмические средства Прокаинамид 1% C
Хинидин <1% C
Амиодарон, фенитоин, дифенин Неизвестно C
Анткагонисты кальция Амлодипин Неизвестно C
Диуретики Хлоротиазид, гидрохлоротиазид, спиронолактон, фуросемид, индапамид Неизвестно C
Сердечные гликозиды Дигоксин, дигитоксин Неизвестно А/C
Вазодилататоры Диазоксид, миноксидил Неизвестно C
Фибраты Фенофибрат Неизвестно C
Статины Симвастатин <0,1% C
Нитраты Нитроглицерин Неизвестно C
НПВП
   Произв. уксусной к-ты Диклофенак, сулиндак, толметин <1% C
   Произв. пропионовой к-ты Ибупрофен, напроксен <1% C
   Оксикамы Мелоксикам Неизвестно C
   Произв. салициловой к-ты Ацетилсалициловая кислота Неизвестно C
   Бутиллпиразолидины Оксифенбутазон Неизвестно C
Противовирусные средства Адефовира дипивоксил, интерферон альфа, лопинавир + ритонавир Неизвестно C
Антигельминтные средств Левамизол Неизвестно C
Анксиолитики Диазепам, лоразепам Неизвестно C
Антипсихотики Хлорпромазин, галоперидол, тиотиксен, кветиапин, мелперон, рисперидон Неизвестно C
Противоэпилептические ЛС Вальпроат натрия 20% C
Карбамазепин, фенитоин, дифенин, ламотриджин, леветирацетам Неизвестно C
Противоопухлевые средства Тамоксифен, бортезомиб, ритуксимаб, иринотекан Неизвестно C
Иммунодепрессанты Эфализумаб 0,3% А
Противомалярийные Хинин <1% C
противопротозойные средства Стибофен, метронидазол, пентостам Неизвестно C
Простагландины Илопрост Неизвестно C
Детоксицирующие ЛС Дефероксамин Неизвестно C
Гормоны Даназол, октреотид, глюкагон Неизвестно C
H2-блокаторы Циметидин, фамотидин, ранитидин Неизвестно C
Гипогликемические препараты Хлорпропамид, глибенкламид Неизвестно C
Ингибиторы синтеза
стероидов
Аминоглютетимид Неизвестно C
Анилиды Ацетаминофен Неизвестно C
Соли золота Ридаура, солганал Неизвестно C
Дерматотропные средства Изотретиноин Неизвестно C
Вакцины Гепатит В, грипп, пневмококк, полиомиелит Неизвестно C
Стабилизаторы мембран
тучных клеток
Траниласт Неизвестно C
Витамины В12 Неизвестно С

Эпидемиология

Хотя тромбоцитопения является побочным эффектом многих ЛС, она наблюдается все же редко. Точная частота лекарственноиндуцированной тромбоцитопении неизве ст на, но приблизительно составляет 10 случаев на 1 млн человек в год [3,6]. Риск развития тромбоцитопении варьируется в широких пределах и зависит от конкретного препарата. Например, при лечении триметопримом/сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом) риск тромбоцитопении достигает 38 случаев на 1 млн пациентов, а при приеме хинина или хинидина – 26 случаев на 1 млн пациентов [6].

Механизмы развития тромбоцитопении

Выделяют иммунологические и неиммунологические механизмы развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении (табл. 2).

ТАБЛИЦА 2. Механизмы лекарственно-индуцированной тромбоцитопении [6,12,17,18,21,21-25,28,52,54-55,90]
Лекарственные средства Механизм
Абциксимаб, эптифибатид, тирофибан Лекарственно-зависимое распознавание Fab фрагмента и неоэпитопа ГПIIb/IIIa
Хлорамфеникол, линезолид Нарушение митохондриального дыхания
Соли золота, прокаинамид Аутоантитела
Гепарин, низкомолекулярный гепарин Антитела, направленные против эпитопа, сформированного комплексом гепарина и ФТ4
Хинин, хинидин, сульфаниламиды, НПВП,
ацетаминофен (парацетамол)
Образование сложного эпитопа
Вальпроевая кислота, амиодарон Неидиосинкразический дозо-зависимый
Ванкомицин Ванкомицин-зависимые антитела против ГП IIb/IIIa

Лекарственные средства как гаптены. Образование ковалентных связей между молекулами лекарственного средства (гаптенами) и собственными белками организма человека может привести к образованию специфических антител к фомирующемуся комплексу [7-9]. В настоящее время убедительно не доказано, что этот механизм играет центральную роль в развитии лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, за исключением тромбоцитопении, вызванной пенициллином [10]. Как правило, антитела не направлены исключительно против ЛС (гаптена), ковалентно присоединенного к тромбоцитам, и способны перекрестно взаимодействать с тромбоцитами, вызывая тем самым тромбоцитопению [11].

Формирование эпитопа. Хинин, хинидин, судьфаниламиды, НПВП и их метаболиты вызывают тромбоцитопению, формируя новый эпитоп (часть ЛС, белка) [6,12]. Хинин используется для лечения малярии, а также входит в состав напитков, которые могут употребляться в комбинации с алкоголем. Также хинин применяется для лечения так называемых ночных крапми (периодически возникающих судорог ног, сопровождающиеся болезненными ощущениями, которые относятся к расстройствам движений во сне), хотя это показание не одобрено Американской администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) из-за риска развития побочных эффектов [13]. Считается что хинин вызывает структурные модификации гликопротеина (ГП) тромбоцитов посредством двух возможных механизмов. Первый механизм заключается во взаимодействии хинина с ГП с образованием комплементарных связей с последующей модификацией гидрофильных и/или гидрофобных доменов [6,14]. Вырабатываемые антитела могут взаимодействовать с ЛС, фиксированными на тромбоцитах, а также с белковыми структурами последних, которые непосредственно контактируют с ЛС, что приводит к деструкции тромбоцитов [11]. Второй широко обсуждаемый потенциальный механизм состоит в том, что ЛС, связываясь с одним участком ГП, может вызывать структурные модификации в другом его локусе и потенцировать распознавание такой измененной области соответствующим антителом с последующим лизисом [11]. Известно, что участок связывания с антигеном (Fab) в структуре антитела служит той областью, посредством которой ЛС может опосредовать взаимодействие антитела с тем или иным антигеном [15]. Мишенью таких антител являются эпитопы комплексов ГП IIb/3a или ГП Ib/V/IX [10,14,16].

Лекарственно-индуцированные аутоантитела. Ауто ан титела в редких случаях способны разрушать тромбоциты после воздействия ЛС, например, у пациентов с ревматоидным артритом, получающих терапию солями золота (в 1-3% случаев). Золото-индуцированная тромбоцитопения может развиться сразу или спустя некоторое время после воздействия данных ЛС [17]. Количества тромбоцитов снижается очень быстро или постепенно – в течение нескольких недель или месяцев Отсроченное начало тромбоцитопении может ассоциироваться с панцитопенией. Остро возникшая тромбоцитопения при применении препаратов золота может протекать по типу идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), при которой происходит иммуноопосредованное разрушение тромбоцитов в крови, однако в костном мозге формируются неизмененные мегакариоциты, что подтверждается данными биопсии [17]. Золото стимулирует процесс связывания иммуно глобулина G с ГП V, расположенным на поверхности тромбоцита. Механизм данного взаимодействия неизвестен [10,18]. Эта аутоиммунная реакция не зависит от концентрации солей золота и может наблюдаться даже после отмены препарата [18]. Сходный механизм был описан при использовании прокаинамида, но целевой ГП определен не был [19,20].

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Выделяют два типа гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). ГИТ первого типа не связана с иммунными механизмами и носит доброкачественный характер, в то время как ГИТ второго типа возникает в результате взаимодействия антител с комплексом гепарина и 4 фактора тромбоцитов (ФТ4) [21,22]. ФТ4 – это цитокин, содержащийся в альфа гранулах тромбоцитов и выделяющийся при их агрегации. Считается что ФТ4 участвует в процессах коагуляции, воспаления и хемотаксиса и выделяется у 1-3% пациентов, принимающих гепарин [22]. Гепарин образует комплекс с ФТ4, а антитела распознают его как новый эпитоп [22-24]. Гепарин может также вызвать конформационные изменения структуры ФТ4 [22]. Ведущую роль в патогенезе ГИТ играют IgG и в меньшей степени IgA и IgM [22,24]. Антитела к комплексу гепарин-ФТ4 обнаруживают не только у пациентов с ГИТ, но и пациентов без тромбоцитопении [22]. В редких случаях число тромбоцитов при ГИТ снижается <10 × 109/л [25]. ГИТ обычно развивается через 5-10 дней после начала лечения [26]. В отличие от остальных типов лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, при ГИТ имеется высокий риск тромбоэмболических осложнений [21,22,27]. Низкомолекулярные гепарины (НМГ), такие как эноксапарин и далтепарин, также могут вызвать ГИТ, в то как при применении фондапаринукса, ингибирующего фактор Ха, риск ее развития низкий.

Блокаторы ГП IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и эптифибатид ингибируют гликопротеиновый комплекс IIb/IIIa тромбоцитов (ГП IIb/IIIa) и взаимодействие с ним фибриногена и тем сам подавляют тромбообразование [30]. Применяются для профилактики рестеноза после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики [31-34]. Блокаторы ГП IIb/IIIa вызывают тромбоцитопению в течение часа после введения примерно у 1% пациентов, при повторном введении – у 4% [32-34]. Абциксимаб – это химерный Fab фрагмент, синтезируемый из мышиных моноклональных антител 7Е3. Острая тромбоцитопения, характеризующаяся резким снижением числа тромбоцитов в течение часа после введения препарата, объясняется образованием антител к компонентам абциксимаба [6,34]. По сравнению с другими препаратами этой группы абциксимаб вызывает более тяжелую тромбоцитопению со снижением количества тромбоцитов до <10 × 109/л . Может также наблюдаться отсроченная тромбоцитопения спустя неделю после введения ЛC, по-видимому, за счет вновь синтезируемых IgG и IgM, которые распознают эпитопы комплекса абциксимаб-тромбоцит [32,34]. Некоторые факторы ассоциируются с увеличением риска развития тромбоцитопении у пациентов, получающих ингибиторы фибриногена, включая сочетанное применение ацетилсалициловой кислоты или гепарина, внутриаортальную баллонную контрпульсацию [35,36].

Тирофибан и эптифибатид взаимодействуют на ГПIIb/IIIa с сайтом связывания аминокислотного фрагмента аргинин-глицин-аспарагиновая кислота и тем самым служат антагонистами связывания фибриногена и, соответственно, агрегации тромбоцитов [31]. Лекарственно-зависимые антитела могут распознавать несколько эпитопов благодаря конформационным изменениям, присущим тирофибану и эптифибатиду [31,33]. Как возможные причины тромбоцитопении рассматриваются и другие механизмы, не связанные с аутоиммунными реакциями, однако точный механизм ее развития остается неизвестным [31].

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. Также могут выступать в качестве триггеров тромбоцитопении [37]. Наибольшее количество случаев зарегистрировано в отделениях интенсивной терапии, где данные ЛС используются для лечения стрессовых язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Предполагаемые механизмы включают супрессию костного мозга посредством ингибирования дифференцировки стволовых клеток и образование IgG антител к компонентам самого костного мозга [37]. Однако в ряде ретроспективных и проспективных исследованиях не было получено убедительных доказательств роли блокаторов H2-гистаминовых в развитии тромбоцитопении [38,39].

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. ТТП и гемолитико-уремический синдром (ГУС). Термины, используемые для описания целого ряда клинических состояний, характеризующихся микрососудистой гемолитической анемией, фрагментацией эритроцитов (шистоцитоз), тромбоцитопенией и другими клиническими проявлениями и сопровождающихся очень высокой летальностью (до 90%) [40,41]. Возможны осложнения с развитием почечной недостаточности, неврологической симптоматики, лихорадки и кровотечения. ТТП и ГУС могут развиться в результате дефицита протеаз, разрушающих фактор фон Виллебранда, инфекции, вызванной E. coli O157:H7, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и воздействии некоторых ЛС [40,42-44]. Имеются данные о лекарствен ноиндуцированных ТТП и ГУС при воздействия митомицина С, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, хинина, тиклопидина, клопидогрела и симвастатина [40,41,45-50)]. Лекарственно-индуцированная ТТП возникает в результате повреждения эндотелиальных клеток и приводит к развитию тромботической микроангиопатии. Данный механизм наблюдается при применении митомицина С, такролимуса, сиролимуса и циклоспорина [41,48]. Важно отметить, что эти препараты вызывают дозозависимую ТТП [41]. Напротив, хинин-индуцированная ТТП возникает в результате образования антител к растворимой форме ЛС [45]. Хинин-индуцированная ТТП, ассоциированная с образованием антител, может развиться после однократного или непродолжительного приема хинина [41,43,45]. Тиклопидин и клопидогрел-индуцированная ТТП является парадоксальной (антиагреганты в некоторых случаях дают прямо противолположный эффект, способствуя формированию тромбов). Механизм ее остается неизвестным [42,44,45,47,49,50)]. Частота ТТП при назначении данных препаратов составляет <1% и соответствует таковой в общей популяции [41].

Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). Яв ля ется кальций-хелатным антикоагулянтом, используемым in vitro. ЭДТА способна взаимодействовать in vitro с аутоантителами, направленными против ГПIIb/IIIa, в результате чего в образцах крови возникает разрушение тромбоцитов. При этом на этапе исследования крови в лабораторном цитометрическом оборудовании может создаватся ложное суждение о наличии тромбоцитопении [51]. Такого рода тромбоцитопения наблюдается приблизительно в 0,1% случаев. Ее можно избежать, используя в качестве антикоагулянта цитрат натрия или гепарин.

Клиническая картина, лабораторная диагностика и дифференциальный диагноз

Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения обычно развивается в течение 1-2 недель после приема ЛС, однако симптомы могут возникнуть и непосредственно после введения препарата (табл. 3). У пациентов наблюдаются петехии, экхимозы и пурпура, а также носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен и гематохезия. Риск развития кровотечений у пациентов с лекарственно-индуцированной тромбоцитопенией, не ассоциированной с приемом гепарина, составляет в среднем 9%, а связанная с ним смертность – 0,8% [4,5]. У половины пациентов с ГИТ наблюдают развитие тромботических осложнений [56], причем венозные тромбозы, в частности тромбоэмболия легочной артерии, встречаются чаще артериальных. Риск возникновения тромботических осложнений сохраняется в течение несколько недель после восстановления количества тромбоцитов [56]. ТТП ассоциируется с развитием инсульта, инфаркта миокарда и почечной недостаточности. При отсутствии лечения смертность пациентов с ТТП составляет около 90% [40,41]. Считается, что плазмаферез при хинин-индуцированной ТТП увеличивает выживаемость с 25% до 100% [49], однако неврологические симптомы и почечная недостаточность могут сохраняться после лечения [45].

ТАБЛИЦА 3. Клинические проявления лекарственно-индуцированной тромбоцитопении [6,22,52]
Общие проявления Тромбоцитопения средней
степени тяжести
Тяжелая тромбоцитопения ГИТ – специфические симптомы
Озноб, головокружение,
усталость, лихорадка,
тошнота, рвота
Экхимозы, микрогематурия,
петехии, пурпура
Носовое кровотечение, пурпура
кровоточивость десен,
макрогематурия, кровянистый стул,
меноррагия, забрюшинное кровотечение
Анафилаксия, гангрена, некроз кожи,
тромбоз глубоких вен конечностей, тромбоэмболия
легочной артерии

Поскольку ГИТ в прогностическом плане является неблагоприятным состоянием и представляет собой одну из важнейших проблем в сфере интервенционной кардиологии и интенсивной терапии пациентов кардиологического профиля, то актуальным является внедрение в клиническую практику стандартизированной системы оценки риска возникновения ГИТ. Для характеристики признаков ГИТ может быть использована шкала 4Т: (1) относительное снижение количества тромбоцитов; (2) время начала снижения количества тромбоцитов; (3) наличие или отсутствие тромбоза; (4) другие причины. Каждый пункт оценивается в баллах от 0 до 2. Чем больше сумма баллов, тем выше риск возникновения ГИТ [22].

Большое значение в ранней диагностике лекарственно-индуцированной тромбоцитопении имеет информированность пациента, который(ая) должен(на) обращать внимание на необычные кровоподтеки, обильные или длительные менструации, длительное кровотечение из десен после чистки зубов или зубной нитью и продолжительное кровотечение из незначительного пореза. В таких случаях следует немедленно связаться со своим лечащим врачом.

Дифференциальный диагноз между снижением продукции тромбоцитов, увеличением деструкции тромбоцитов, секвестрацией тромбоцитов селезенкой или гемодилюцией, как правило, проводится с учетом результатов общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и гематокрит, исследования селезенки и данных трепанобиопсии костного мозга. Резкое снижение количества тромбоцитов может указывать на их массивное разрушение различного генеза. Снижение числа мегакариоцитов в биоптате костного мозга и наличие панцитопении свидетельствует о развитии тромбоцитопении по гипопродуктивному типу. Спленомегалия может приводить к развитию тромбоцитопении на фоне перераспределения кровотока в сосудистых бассейнах селезенки. Гемодилюция может быть результатом введения растворов коллоидов, кристаллоидов или продуктов тромбоцитов, что приводит к относительной тромбоцитопении. Следует учитывать, что тромбоцитопения, развивающаяся на фоне терапии ЛС, которые могут вызывать снижение количества тромбоцитов крови, не всегда связана именно с приемом подобных препаратов.

Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения чаще является диагнозом исключения. Список для дифференциального диагноза обширен и включает такие заболевания, как острый лимфоидный лейкоз, острый миелолейкоз, апластическую анемию, хроническую печеночную недостаточность, хронический лейкоз, нарушение кроветворения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, заболевания печени, ВИЧ-инфекцию, иммунную (идиопатическую) тромбоцитопеническую пурпуру, введение катетера в легочные артерии, лимфомы, метастазы, миелодиспластический синдром, миелопролиферативные синдромы, беременность, протезирование клапанов, псевдотромбоцитопению, сепсис, спленомегалию, васкулиты [22, 34,52].

Лабораторное подтверждение лекарственно-индуцированной тромбоцитопении вызывает большие слож ности из-за отсутствия лекарственно-зависимых антитромбоцитарных антител для тестирования. Необходимо тщательно оценить данные истории болезни пациента с тромбоцитопенией, чтобы определить все возможные причины ее развития, в том числе связь с лекарственной терапией. Лабораторные исследования при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении могут включать определение ГП-специфических антител к тромбоцитам и лекарственно-индуцированного увеличения тромбоцит-ассоциированного IgG [52]. При ГИТ определяют секрецию тромбоцитами C-серотонина или антитела к комплексу ФТ4-гепарин. Прог нос тическая ценность положительных результатов данных анализов составляет 89-100% и 10-93%, соответственно [21,52], а прогностическая ценность отрицательных результатов – 80% и 95%, [21].

Факторы риска

Факторы риска развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении отличаются при применении разных ЛС [53]. Так, риск развития тромбоцитопении зависит от концентрации в плазме такролимуса, циклоспорина, сиролимуса и вальпроевой кислоты [41,48]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении на фоне применения вальпроевой кислоты увеличивается при использовании ее в дозе более 1000 мг/сут, сопутствующем применении ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов старческого возраста [54]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении при лечении линезолидом ассоциируется с длительностью терапии (более 2

недель) [55]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении на фоне использования гепарина или НМГ увеличивается при наличии в анамнезе ГИТ и предшествующем (особенно в течение предыдущих 100 дней) использовании этих препаратов [56]. У паци ентов, получающих ингибиторы фибриногена, вероятность развития тромбоцитопении выше при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты или гепарина, а также при проведении внутриаортальной баллонной контрпульсации [35,36].

Профилактика и лечение

Многие часто назначаемые препараты могут вызывать лекарственно-индуцированную тромбоцитопению, поэтому ее профилактика является сложной задачей. В отличие от тромбоцитопении, ассоциированной с приемом многих других ЛС, тромбоцитопения, вызванная химиотерапевтическими препаратами, предсказуема, что позволяет избежать резкого снижения числа тромбоцитов в крови путем коррекции доз ЛС. Для лечения тяжелой тромбоцитопении, развивающейся на фоне химиотерапии, может быть использован опрелвекин (интерлейкин-11), который способствует росту и дифференцировке мегакариоцитов [57,58]. Его назначают в дозе 50 мкг/кг один раз в сутки подкожно спустя 6-24 часа после завершения химиотерапии (не более 21 дня). Терапия препаратом должна быть прекращена, как минимум, за два дня до очередного курса химиотерапии. В Российской Федерации этот препарат не зарегистрирован.

В случае развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении необходимо прекратить прием ЛС, предположительно вызывающего тромбоцитопению. В большинстве случаев количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню относительно быстро – в среднем в течение 7 дней (от 1 до 30 дней) [3].

У всех пациентов, получающих нефракционированный гепарин или НМГ, необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови на 4-й и 14-й день терапии. Главная цель лечения ГИТ – предотвратить развитие тромботических осложнений путем снижения активации тромбоцитов и тромбина с помощью прямых ингибиторов тромбина (лепирудин, бивалирудин и аргатробан) или гепариноидов (анапароид) [21,59]. НМГ не следует назначать пациентам с ГИТ, учитывая высокую перекрестную реактивность с ФТ4 и антителами к гепарину [22,59]. Назначение варфарина возможно после разрешения тромбоцитопении, т.е. увеличения их количества >150000 × 109/л). Если симптомы ГИТ не сохраняются до начала терапии варфарином, то может возникнуть молниеносная венозная гангрена конечности [22,52,60,61]. Прямые ингибиторы тромбина непосредственно связывают и инактивируют тромбин без участия антитромбина. Перекрестная реактивность между гепарином и прямыми ингибиторами тромбина отсутствует. Прямые ингибиторы тромбина и гепариноиды имеют короткий период полувыведения (25-80 мин) [22,56].

Лепирудин представляет собой рекомбинантное производное гирудина (т.е. белка пиявок). Препарат одобрен FDA для лечения ГИТ и связанных с ней тромбоэмболических осложнений. В опасных для жизни ситуациях возможно введение болюсной дозы 0,2 мг/кг. Рекомендуемая скорость инфузии составляет 0,10 мг/кг/ч. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) следует измерять каждые 4 часа, а затем каждые 4-5 периодов полувыведения ЛС [22,59]. Во многих исследованиях лечение лепирудином у пациентов с ГИТ приводило к снижению смертности, частоты тромбозов и ампутаций конечностей [62-64], но ассоциировалось с увеличением частоты кровотечений. Опубликованы сообщения об образовании антител к лепиридину при его повторном введении, а также после введения даже одной болюсной дозы, которое сопровождалось фатальными анафилактическими реакциями [64,65]. В связи с этим повторное введение препарата не рекомендуется.

Бивалирудин является синтетическим ингибитором тромбина и одобрен для применения при чрескожном коронарном вмешательстве у пациентов с ГИТ или повышенным риском ее развития [21]. Период полувыведения бивалирудина короче, чем лепирудина (25 и 80 мин, соответственно). Препарат подвергается фер ментативному метаболизму, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью необходима лишь незначительные коррекция дозы [21,22,52]. При лечении ГИТ требуется болюсная доза, начальная скорость инфузии составляет от 0,15 до 0,2 мг/кг/ч, а при наличии почечной недостаточности – 0,03-0,1 мг/кг/ч. Необходимо контролировать АЧТВ, которое должно быть в 1,5-2,5 раза выше по сравнению с исходным уровнем [54,55].

Аргатробан также является прямым ингибитором тромбина [66] и используется для лечения и профилактики тромбозов у пациентов с ГИТ. Болюсная доза не требуется, а начальная скорость инфузии составляет 2 мкг/кг/мин. Для достижения целевых уровней АЧТВ дозы могут варьироваться от 0,5 до 2 мкг/кг/мин. В отличие от других прямых ингибиторов тромбина, аргатробан метаболизируется в печени. У пациентов с печеночной недостаточностью (7-11 баллов по шкале Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 0,5 мкг/кг/мин. Препарат противопоказан пациентам с повышенной активностью аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы [67-69]. АЧТВ следует поддерживать на уровне в 1,5-3 раза выше нормы. В клинических исследованиях у пациентов с ГИТ лечение аргатробаном приводило к снижению частоты тромботических осложнений [22,68,69].

Для лечения ГИТ также используется данапароид, который относится к группе гепариноидов [70]. Механизм действия препарата заключается в ингибировании активации фактора X через антитромбин [71].

Опыт применения пероральных антикоагулянтов прямого действия у пациентов с ГИТ ограничивается отдельными клиническими случаями, что не позволяет рекомендовать их использование для лечения этого состояния [72].

Тромбоцитопения является хорошо известным побочным эффектом химиотерапии. В зависимости от режима химиотерапии и количества предыдущих циклов количество тромбоцитов обычно постепенно возвращается к норме [73]. Однако в определенных ситуациях может потребоваться трансфузия тромбоцитной массы [73-75]. Эксперты Американского общества клинических онкологов рекомендует проводить ее пациентам без признаков активного кровотечения, когда количество тромбоцитов снижается <10× 109/л [75]. При некоторых онкологических заболеваниях, таких как колоректальный рак, рак мочевого пузыря и меланома, трансфузия тромбоцитной массы возможна и при более высоком количестве тромбоцитов в крови [76]. Для безопасного оперативного вмешательства количество тромбоцитов должен быть не менее 40-50 × 109/л [77]. Трансфузия тромбоцитной массы может сопровождаться лихорадкой, аллергическими реакциями, аллоиммунизацией и инфекциями [73] и не рекомендуется пациентам с ГИТ [78].

Глюкокортикостероиды (ГКС), например, метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг внутривенно каждые 8 ч или преднизолон в дозе до 1 мг/кг/сут внутрь, и высокие дозы внутривенного иммуноглобулина применяли для лечения лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, хотя польза их убедительно не доказана [73,79]. Часто бывает трудно провести дифференциальный диагноз между иммунной ТТП и лекарственно-индуцируемой тромбоцитопенией. Поскольку ГКС оказались полезными при лечении иммунной ТТП, их рекомендуют использовать, по крайней мере, до тех пор, пока не будет исключен этот диагноз [3]. Пациентам с иммунной ТТП может быть также назначен внутривенный иммуноглобулин в дозе 1 г/кг/сут [80]. У пациентов с тромбоцитопенией изучалась эффективность ромипластина и элтромбопага, которые регулируют синтез мегакариоцитов и тромбоцитов [81-83], однако их польза при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении не установлена. Эти препараты могут применяться при хронической иммунной ТТП [84].

Заключение

В случае развития тромбоцитопении необходимо помнить о возможной ее ассоциации с приемом ЛС. Целесообразно провести анализ всех лекарственных назначений и при необходимости скорректировать схему фармакотерапии.

Используемые источники

  1. Wazny LD, Ariano RE. Evaluation and management of drug-induced thrombocytopenia in the acutely ill patient. Pharmacotherapy 2000;23:292-307.
  2. Patnode NM, Gandhi PJ. Drug-induced thrombocytopenia in the coronary care unit. J Thromb Thrombolysis 2000;10:155-67.
  3. Van den Bemt PMLA, Meyboom RHB. Drug-induced immune thrombocytopenia. Drug Saf 2004; 27:1243-52.
  4. George JN, Raskob GE, Shah SR et al. Drug-induced thrombocytopenia a systematic review of published case reports. Ann Intern Med 1998;129:886-90.
  5. AL-Nouri ZI, George JN. Drug-induced thrombocytopenia. An updated systematic review, 2012. Drug Saf 2012; 35:693-4.
  6. Cartis BR. Drug-induced immune thrombocytopenia: incidence, clinical features, laboratory testing, and pathogenic mechanisms. Immunohematology 2014;30:55-
  7. Salamon DJ, Nusbacher J, Stroupe T, et al. Red cell and platelet-bound IgG penicillin antibodies in a patient with thrombocytopenia, Transfusion 1984;24:395-8.
  8. Murphy MF, Riordan T, Minchinton RM et al. Demonstration of an immune mediated mechanism of penicillin-induced neutropenia and thrombocytopenia. Br J Haematol 1983;55:135-60.
  9. Parker CW. Hapten immunology and allergic reactions in humans. Arthr Rheum 1981;24:1024-36.
  10. Aster RH. Drug-induced immune thrombocytopenia: an overview of pathogenesis. Semin Hematol 1999;36(1):2-6.
  11. Bougie DW, Wilker PR, Aster RH, Patients with quinine-induced immune thrombocytopenia have both “drugdependent” and “drug-specific” antibodies. Blood 2006; 108:922-7.
  12. Bougie D, Aster R. Immune thrombocytopenia resulting from sensitivity to metabolites of naproxen and acetaminophen. Blood 2001;97:3846-50.
  13. Reddy JC, Shuman MA, Aster RH. Quinine/quinidine-induced thrombocytopenia: a great imitator. Arch Intern Med 2004;164:218-20.
  14. Visentin GP, Newman PJ, Aster RH. Characteristics of quinine and quinidineinduced antibodies specific for platelet glycoproteins IIb and Illa. Blood 1991;77:2668-76.
  15. Christie DJ, Mullen PC, Aster RH. Fab-mediated binding of drug-dependent antibodies to platelets in quinidineand quinine induced thrombocytopenia. J Clin Invest 1985;75:310-4.
  16. Asvadi P Ahmadi Z, Chong BH. Drug-induced thrombocytopenia: localization of the binding site of GPIX-specific quinine-dependent antibodies. Blood 2003;102:1670-7.
  17. von dem Borne AE, Pegels JG, van der Stadt RJ, et al. Thrombocytopenia associated with gold therapy: a drug-induced autoimmune disease? Br J Haematol 1986;63:509-16.
  18. Garner SE, Campbell K, Metcalfe P, et al. Glycoprotein V: the predominant target antigen in gold-induced autoimmune thrombocytopenia, Blood 2002;100:3446.
  19. Landrum EM, Siegert EA, Hanlon JT, et al. Prolonged thrombocytopenia-associated with procainamide in an elderly pathient. Ann Pharmacotherapy 1994; 28:1172-6.
  20. Rosenstein R, Kosfeld RE, Leight L, et al. Procainamide-induced thrombocytopenia, Amt J Hematol 1984;16:181-3.
  21. Arepally GM, Ortel TL. Heparin-induced thrombocytopenia. N Eng J Med 2006: 355:809-17.
  22. Greinacher A. Heparin-Induced Thrombocytopenia. N Eng J Med 2015;373:25262.
  23. Amiral J, Bridey K, Dreyfus M et al. Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1992;68:95-6.
  24. Visentin GP, Ford SE, Scott IP etal Antibodies from patients with hreparininduced thrombocytopenia/thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest 1994;93:81-8.
  25. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparininduced thrombocytopenia. N Engl J Med 2001;344:1286-92.
  26. Casonato A, Bertomoro A, Pontara E et al. EDTA dependent pseudothrombocytopenia caused by antibodies against the cytoadhesive receptor of platelet gpIIb/IIIa. Clin Pathol 1997;7:625.
  27. Aster RH, Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. N Engl J Med 1995;332:1374-6.
  28. Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, et al. Anti-platelet factor 4/heparin antibodies in orthopedic surgery patients receiving antithrombotic prophylaxis with fondaparinux or enoxaparin. Blood 2005;106:3791-6.
  29. Rota E, Bazzan M, Fantino G. Fondaparinux-related thrombocytopenia in a previous low-molecular-weight heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Hae most 2008;99:779-8.
  30. Aster RH. Immune thrombocytopenia caused by glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. Chest 2005;127(2):535-98.
  31. Curtis BR, Divgi A, Garritty M, et al. Delayed thrombocytopenia after treatment with abciximab: a distinct clinical entity association with the immune response to the drug, J Thromb Haemost 2004;2:985-92.
  32. Bougie DW, Wilker PR, Wuitschick ED, et al. Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is association with antibodies specific for ligand-occupied GPIIb/IIla. Blood 2002;100:2071-6.
  33. Peter K, Straub A, Kohler B, et al. Platelet activation as a potent mechanism of GP IIb/IIIa inhibitor-induced thrombocytopenia. Am J Cardiol 1999;84:519-24.
  34. Curtis BR, Swyers J, Divgi A, et al. Thrombocytopenia after second exposure to abciximab is caused by antibodies that recognize abciximab-coated platelets. Blood 2002;99:2054-9.
  35. Mathai WH. Thrombocytopenia in cardiovascular patient Chest 2005;127:468525.
  36. Dasgupta H, Blankenship JC, Wood CG, et al. Thrombocytopenia complicating treatment with intravenous glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors: a pooled analysis. Am Heart J 2000;140:206-11.
  37. Wade EE, Rebuck JA, Healy MA, et al. H2 Antagonist induced thrombocytopenia: is this real phenomenon? Intens Cite Med 2002;28:459-65.
  38. Baughman RP, Lower EE, Flessa H, et al. Thrombocytopenia in the intensive care unit. Chest 1993;104:1243-7.
  39. Shalansky SJ, Verma AK, Levine M, et al. Risk markers for thrombocytopenia in critically ill patients: prospective analysts. Pharmacotherapy 2002;33:803-13.
  40. George JN. Clinical practice. Thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2006;354:1927-35.
  41. Reese JA, Bougle DW, Cutis BR, et al. Drug-induced thrombotic microangiopathy: Experience of the Oklahoma Registry and the Blood Center of Wisconsin. Arm J Hematol 2015; 90:2406-10.
  42. Furlan M, Robes R, Galbusera M, et al. von Willebrand factor cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998;339:1578-84.
  43. Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1998;339:1585-94.
  44. Levy GG, Nichols WC, Lian EC et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001;413:48894.
  45. McCarthy LJ, Porcu P, Fausel CA, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and simvastatin. Lancet 1998; 352:1288-5.
  46. Kojouri K, Vesely SK, George JN. Quinine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: frequency, clinical features and long-term outcomes. Ann Intern Med 2001;135:1047-51.
  47. Manor SM, Guillory GS, Jain SP. Clopidogrel-induced thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome after coronary artery stenting. Pharmacotherapy 2004;24:664-7.
  48. Crew BJ, Radhakrishnan J, Cohen DJ, et al. De novo thrombotic microangiopathy following treatment with sirolimus: report of two cases. Nephrol Dial Transplant 2005;20:203-9.
  49. Zakarija A, Bandarenko N, Pandey D, et al. Clopidogrel-associated TTP: an update of pharmacovigilance efforts conducted by independent researchers, pharmaceutical suppliers, and the Food and Drug Administration. Stroke 2004;35:5337.
  50. Bennett CL, Weinberg PD, Rozenberg-Ben-Dror K, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine a review of 60 cases Ann Inter Med 1998;128:541-4.
  51. Casonato A, Bertomoro A, Pontara E, et al. EDTA dependent pseudothrombocytopenia caused by antibodies against the cytoadhesive receptor of platelet gpIIb/IIIa. Clin Pathol 1997;7:625-30.
  52. Watkentin TE, Kelton JC. Thrombocytopenia due to platelet destruction and hypersplenism. In: Hoffman R, ed. Hematology Basic Principles and Practice. Philadelphia, PA; Churchill Livingston; 2009;2113-31.
  53. Norris LB, Bennett CL. Anemias. In: Tisdale JE. and Miller DA. Drug-Induced Diseases: prevention, detection, and management. ASHP, 2018. 3rd Edition. 1044-1114 рр.
  54. Conley EL, Coley KC, Pollock BG, et al. Prevalence and risk of thrombocytopenia with valproic acid: experience at a psychiatric teaching hospital. Pharmacotherapy 2001;21:1325-30.
  55. Bernstein WB, Trotta RE Rector JT, et al. Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia. Ann Pharmacother 2003;37:517-20.
  56. Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1996;101:502,507.
  57. Wilde MI, Faulds D. Oprelvekin: a review of its pharmacology and therapeutic potential in chemotherapy-induced thrombocytopenia. Bio Drugs 1998;10:159-71.
  58. Demetri GD. Pharmacologic treatment options in patients with thrombocytopenia. Semin Hematol 2000;37(4):11-8.
  59. Girolami B, Prandoni P, Stefani PM, et al. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated heparin: A prospective cohort study. Blood 2003;101:2955-9.
  60. Smythe MA, Warkentin TE, Stephens JL, et al. Venous limb ganigrene during overlapping therapy with warfarin and a direct thrombin inhibitor for immune heparin induced thrombocytopenia. Am J Hematol 2002;71:50-2.
  61. Sinivasan AF, Rice L, Bartholomew JR, et al. Warfarin-induced skin necrosis and venous limb gangrene in the setting of heparin-induced thrombocytopenia. Arch Int Med 2004;164:66-70.
  62. Greinacher A, Eichler P, Lubenow N, et al. Heparin-induced thrombocytopenia with thromboembolic complications: meta-analysis of two prospective trials 10 assess the value of parental treatment with lepirudin and its therapeutic a PTT range. Blood 2000;96:846-51.
  63. Fichler P, Lubenow N, Greinacher A. Results of the third prospective study of treatment with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT) abstract. Blood 2002;100(1):704a.
  64. Lubenow N, Eichler P Liety T, et al. Lepirudin in patients’ heparin-induced thrombocytopenia: result ofthe third prospective study (HAT-3) and a combined analysis of HAT-1, HAT-2 and HAT-3. J Thromb Haeynost 2005;3:2428-36.
  65. Trabold K, Makhoul S, Gambaryan S, et al. The direct thrombin inhibitors dabigatran and lepirudin inhibit GPIbα-mediated platelet aggregation. Thromb Haemost 2019;119(6):916-29.
  66. Beideviinden M, Treschan TA, Gorlinger K, et al. Argatroban anticoagulation in critically ill patients. Ann Pharmacother 2007;41:749-54.
  67. Lewis BE, Wallis DE, Leya F et al. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 2001;103:1838-43.
  68. Lewis BE, Walis DE, Leya F, et al. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Arch Intern Med 2003;163:1849-56.
  69. Miyares MA, Davis KA. Direct-acting oral anticoagulants as emerging treatment options for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Ann Pharmacother 2015;49:735-39.
  70. Castelino RL, Maddula M, Tarafdar S, Sud K, Kairaitis L. Danaparoid use for haemodialysis in a morbidly obese patient with heparin-induced thrombocytopenia Need for a higher than recommended weight-based dosing. Thromb Res 2019;180:70-3.
  71. Wester JP. Is danaparoid anticoagulation suitable for patients with HIT and ARF requiring CVVRT? An analysis of case reports. J Biometr Biostat 2012; 1:9.
  72. Miyares MA, Davis KA. Direct-acting oral anticoagulants as emerging treatment options for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Ann Pharmacother 2015; 49:735-39.
  73. Benjamin RJ, Anderson KC, What is the proper threshold for platelet transfusion in patients with chemotherapy-induced thrombocytopenia? Crit Rev Oncol Hematol 2002;42:163-71.
  74. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, et al. Platelet transfusion for patients with cancer: Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001;19:1519-38.
  75. Mohile S, Dale W, Somerfield MR, et al. Practical assessment and management of vulnerabilities in older patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2018;36(22):2326-47.
  76. Baker L, Park L, Gilbert R, et al. Guidelines on the intraoperative transfusion of red blood cells: a protocol for systematic review. BMJ Open 2019;9(6):e029684.
  77. Chin JL, Hisamuddin SH, O'Sullivan A, et al. Thrombocytopenia, Platelet Transfusion, and Outcome Following Liver Transplantation. Clin Appl Thromb Hemost 2016;22(4):351-60.
  78. Ben Messaoud M, Maatouk M, Boussaada MM, et al. Case Report: Concomitant coronary stent and femoral artery thrombosis in the setting of heparin-induced thrombocytopenia. F1000Res. 2019;8:667.
  79. Pedersen BV, Anderson M, Hansen PB, Drug-induced thrombocytopenia: clinical data on 309 cases and the effect of corticosteroid therapy. Eur J Clin Pharmacol 1997;52:183.
  80. Greinacher A, Eichler P, Lubenow N, et al. Drug-induced and drug dependent immune thrombocytopenia. Rev Clin Exp Hematol 2001;5:166-200.
  81. Fattizzo B, Levati G, Cassin R, Barcellini W. Eltrombopag in immune thrombocytopenia, aplastic anemia, and myelodysplastic syndrome: from megakaryopoiesis to immunomodulation. Drugs 2019;79(12):1305-19.
  82. Neunert CE. Thrombopoietin receptor agonist use for immune thrombocytopaenia. Hamostaseologie 2019;39(3):272-8.
  83. Neunert CE, Rose MJ. Romiplostim for the management of pediatric immune thrombocytopenia: drug development and current practice. Blood Adv 2019; 25;3(12):1907-15.
  84. McMillan R. The pathogenesis of chronic immune thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2007;44(4):S3-11.
  85. Hibbard AB, Medina PJ, Vesely SK. Reports of drug-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med 2003;138:239.
  86. Li X, Hunt L, Vesely SK. Drug-induced thrombocytopenia: an updated systematic review. Ann Intern Med 2005;142:475.
  87. Hypague-cysto (Diatrizoate meglumine) [package insert]. Princeton, NJ: Amersham Health; 2003.
  88. Raptiva (Efalizumab) [package insert]. San Francisco, CA: Genetech; 2005.
  89. Yamada T, Shinohara K, Katsuki K. Severe thrombocytopenia caused by simvastatin in which thrombocyte recovery was initiated after severe bacterial infection. Clin Drug Invest 1998;16:172-4.
  90. Fare M, Scott DGI, Bacon PA. Side effect profile of 200 patients with inflammatory arthritides treated with sulfasalazine, Drugs 1986;32(1):49-53.
  91. Von Drygalski A, Curtis BR, Bougie DW, et al. Vancomycin-induced immune thrombocytopenia. N Engl J Med 2007;356:904-10.
  92. Mailman JF, Stigant C, Martinusen D. Moxifloxacin-induced immune-mediated thrombocytopenia in a chronic kidney disease patient receiving hemodialysis. Annal Pharmacother 2014; 48:919-22.
  93. Ranieri MM, Bradley EF, Simon AB. Meloxicam-induced thrombocytopenia. Pharmacotherapy. 2014; 34:e14-17.
  94. Agipakis DI, Massa EV. A case of fenofibrate-induced immune thrombocytopenia: first report. P R Health Sci J 2015; 34:170-3.
  95. Tan MW, Sklar GE. Pentoxflline-induced thrombocytopenia: a case report. J Pharm Pract 2015; 28:572-6.

Версия на английском языке