Оригинальные статьи

Сравнение клинико-иммунологических эффектов оригинального ритуксимаба (Мабтера) и его биоаналога (Ацеллбия) у больных ревматоидным артритом

DOI
10.32756/0869-5490-2019-4-30-36
Скачать статью в PDF
Цель

Сравнить влияние оригинального ритуксимаба (РТМ) и его биоаналога на уровни острофазовых показателей, аутоантител, иммуноглобулинов и CD19+В лимфоцитов у больных ревматоидным артритом (РА)

Материалы и методы

В исследование включено 54 пациента с РА, из которых 34 получали терапию оригинальным РТМ (1-я группа) и 20 больных – биоаналогом (2-я группа). Уровни С-реактивного белка (СРБ), IgM ревматоидного фактора (РФ), IgG, IgM, IgA определяли в сыворотке нефелометрическим методом, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), IgA РФ, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) – методом иммуноферментного анализа; количество CD19+В-лимфоцитов – методом проточной цитофлюориметрии.

Результаты

Концентрация СРБ в двух группах достоверно (p<0,05) снизилась с 20,7 [14,2-46,2] до 6,9 [3,6-22,2] мг/л и с 12,3 [8,9- 45,2] до 4,9 [2,28-21,9] мг/л, соответственно. Уровень IgM РФ в 1-й группе снизился на 66% от исходного уровня, во 2-й группе – на 87% (р<0,05), а содержание IgA РФ – на 85% в обеих группах (р<0,05). Отрицательная сероконверсия по IgM РФ выявлена у 20% пациентов в 1-й группе и у 10% – во 2-й группе. Титры АЦЦП оставались высокими на всем протяжении терапии в обеих группах. Отрицательная сероконверсия по АЦЦП наблюдалась у 7% больных 1-й группы и 15% больных 2-й группы. Содержание АМЦВ снизилось на 62% и 61% в двух группах, соответственно (р<0,05). Деплеция CD19+В-лимфоцитов была достигнута к 12-й неделе терапии у всех пациентов, а через 24 недели отмечено нарастание количества CD19+B-лимфоцитов. Средние уровни иммуноглобулинов на фоне терапии оставались в пределах нормы.

Заключение

Оригинальный РТМ и его биоаналог оказывали сходное действие на лабораторные показатели воспалительной активности и концентрацию аутоантител, вызывали полную деплецию В-лимфоцитов и существенно не влияли на уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое иммуновоспалительное (ауто иммун ное) заболевание, характеризующееся развитием деструктивных изменений суставов, системным воспалением внутренних органов и широким спектром сопутствующих заболеваний [1,2]. Прогресс, достигнутый в терапии РА в последние годы, связан, с одной стороны, с расширением возможностей ранней диагностики заболевания, с другой – с разработкой генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), селективно блокирующих ведущие звенья иммунопатогенеза заболевания [3]. Внед рение инновационных препаратов в клиническую практику позволило повысить эффективность терапии и улучшить прогноз у пациентов, страдающих наиболее тяжелыми формами РА, но одновременно привело к кардинальному удорожанию лечения [4,5]. Снижение стоимости лечения эффективными, но дорогостоящими ГИБП и, как следствие, увеличение доступности инновационной терапии для пациентов, живущих в странах с ограниченными экономическими ресурсами, является приоритетной задачей здравоохранения всех стран мира. Эта проблема частично решена благодаря разработке биоаналогов (biosimilars) ГИБП, широкое применение которых в клинической практике стало возможным благодаря окончанию срока действия патентов для многих оригинальных ГИБП [5].

В патогенезе РА важная роль отводится патологи ческой активации В-лимфоцитов, в связи с чем при менение анти-В-клеточных препаратов является перспективным направлением терапии РА [6,7]. Из данной группы препаратов для лечения РА наиболее широко используется ритуксимаб (РТМ), который представляет собой химерные моноклональные антитела к CD20 молекуле, экспрессирующейся на мембране В-клеток. Клинические и иммунологические эффекты терапии РТМ и его место в лечении РА детально представлены в наших предыдущих публикациях [3,8] и обзорах других авторов [9]. В настоящее время РТМ рассматривается как эффективный препарат для лечения РА, включенный в международные (EULAR) [10] и российские рекомендации [11].

Российской биотехнологической компанией "BIOCAD" разработан препарат химерных моноклональных антител к CD20 (BCD-020, Ацеллбия®), являющийся биоаналогом препарата Мабтера® ("Ф.Хоффманн-Ля Рош" Лтд., Швейцария) и зарегистрированный для лечения неходжкинской лимфомы в 2014 г. В 2016 г. было завершено международное сравнительное клиническое исследование препаратов Ацеллбия® и Мабтера® у пациентов с активным РА (BIORA), которое продемонстрировало их терапевтическую эквивалентность [12], что послужило основой для регистрации препарата Ацеллбия для терапии РА.

В последние годы получены данные о возможности применения РТМ в более низких дозах по сравнению с предлагаемыми в рекомендациях и инструкциях [13,14]. Принимая во внимание рекомендации по дозировке РТМ у онкогематологических больных (375 мг/м2) и среднюю площадь поверхности тела взрослого человека, равную 1,6-1,7 м2, можно заключить, что в данной популяции препарат чаще всего используется в дозах 600-700 мг на инфузию [15]. Это послужило основанием для проведения исследования ALTERRA (ALTErnative Rituximab regimen in Rheumatoid Arthritis), целью которого было изучение эффективности и безопасности применения Ацеллбии в дозе 600 мг дважды с интервалом в 2 недели в качестве первого ГИБП для лечения активного РА, резистентного к терапии метотрексатом (МТ) [16].

Целью нашей работы было сравнение клинической эффективности, динамики показателей острой фазы воспаления (СОЭ, СРБ), аутоантител (IgM/IgA ревматоидных факторов [РФ], антител к цитруллинированным белкам), иммуноглобулинов классов G, M и A, количества В-лимфоцитов у больных РА на фоне терапии оригинальным РТМ и его биоаналогом.

Материал и методы

В исследование включали пациентов с достоверным диагнозом РА (критерии АCR/EULAR 2010 г.), наблюдавшихся в ФГБНУ НИИР им В.А. Насоновой в период с 2010 по 2017 г. Пациентам 1-й группы проводили терапию оригинальным РТМ в дозе 500 мг или 1000 мг внутривенно с интервалом в 2 недели, 2-й группы – биоаналогом РТМ в дозе 600 мг с интервалом в 2 недели.

Клинические и лабораторные показатели анализировали непосредственно перед началом терапии, через 12 и 24 недели после первой инфузии. Для оценки эффективности использовали критерии EULAR. Ремиссию заболевания оценивали по индексу DAS28. Критериями хорошего ответа на терапию считали уменьшение DAS28 более чем на 1,2 и конечное значение индекса < 3,2, удовлетворительного ответа – уменьшение DAS28 на 0,6-1,2 и конечное значение индекса 3,2-5,1, отсутствия ответа – уменьшение DAS28 менее чем на 0,6 и конечное значение индекса >5,1.

СОЭ измеряли с помощью стандартного международного метода Вестергрена (норма ≤30 мм/ч), сывороточную концентрацию СРБ, IgM РФ, IgG, IgM, IgA – иммунонефелометрическим методом на анализаторе BN ProSpec ("Siemens", Германия). Для определения СРБ использовали высокочувствительный тест с латексным усилением (чувствительность 0,175 мг/л). Нормальный уровень СРБ в сыворотке крови составлял ≤5,0 мг/л. По инструкции фирмы-изготовителя за верхнюю границу нормы IgM РФ была принята концентрация, равная 15,0 МЕ/мл. Нормальный уровень IgG составлял 8,0-17,0 г/л, IgA для мужчин – 1,0-4,9 г/л, для женщин – 0,85-4,5 г/л, IgM для мужчин – 0,5-3,2 г/л, для женщин – 0,6-3,7 г/л. Количественное определение АЦЦП в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью коммерческих наборов реагентов ("Axis-Shield", Великобритания) (верхняя граница нормы 5,0 ЕД/мл). Концентрации IgA РФ и антител к модифицированному цитруллинированому виментину (АМЦВ) в сыворотке крови измеряли методом ИФА с использованием коммерческих наборов реагентов ("ORGENTEC Diagnostika", Германия). Согласно рекомендациям фирмы-изготовителя верхняя граница нормы для IgA РФ и АМЦВ составляла 20,0 ЕД/мл. Выделяли высоко позитивные (>60,0 ЕД/мл), низко позитивные (20,0-60,0 ЕД/мл) и негативные (≤20,0 ЕД/мл) уровни IgA РФ и АМЦВ. Определение количества CD19+В-клеток в периферической крови проводилось методом проточной цитофлюориметрии на анализаторе Cytomics FC 500 ("Beckman Coulter", США). Исследуемые сыворотки хранили при -70°С.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Stаtistica 10.0 (StatSoft, США), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна–Уитни, а при сравнении трех и более групп – критерий Крас кела–Уоллеса. Результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом [25–75-й процентили]. Корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследование было включено 54 пациента с достоверным диагнозом РА, которые были разделены на две группы (табл. 1): 34 больных 1-й группы получали оригинальный РТМ в дозе 500 мг (n=12) или 1000 мг (n=22) внутривенно с интервалом в 2 недели, 20 больных 2-й группы – биоаналог РТМ внутривенно в дозе 600 мг с интервалом в 2 недели. Большинство больных были женского пола, среднего возраста, с длительным течением заболевания, серопозитивные по IgM РФ и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), имели высокую активность воспалительного процесса, II или III рентгенологическую стадию,II функциональный класс, умеренное нарушение жизнедеятельности. Пациенты 1-й группы до начала терапии РТМ получали ингибиторы фактора некроза опухолей (ФНО)-α (n=13) и абатацепт (n=1) без достаточного эффекта. Больные 2-й группы до назначения РТМ не получали ГИБП.

ТАБЛИЦА 1. Клинико-иммунологическая характеристика больных РА
Показатели 1-я группа (n=34) 2-я группа (n=20)
Женщины, n (%) 31 (91,1) 18 (90,0)
Возраст, годы 49,0 [42,0;64,0] 61,5 [54,0;66,5]
Длит. заболевания, мес 66,0 [36,0;132,0] 39,5 [20,0;84,0]
Предшествующая
терапия, n (%)
   метотрексат 19 (55,9) 20 (100)
   другие БПВП 10 (29,4) 0
   нет 5 (14,7) 0
Рентгенологическая
стадия, n (%)
   I 1 (2,9) 2 (10,0)
   II 15 (44,1) 13 (65,0)
   III 10 (29,4) 4 (20,0)
   IV 8 (23,5) 1 (5,0)
Функ. класс, n (%)
   I 1 (2,9) 4 (20,0)
   II 29 (85,3) 11 (55,0)
   III 4 (11,8) 5 (25,0)
   IV 3 (8,8) 0
DAS28 6,2 [5,5;6,8] 5,6 [4,9;6,8]
HAQ 1,9 [1,5;2,4] 1,7 [1,2;2,3]
СОЭ, мм/ч 56,5 [37,0;62,0] 45,0 [19,5;80,0]
СРБ, мг/л 20,5 [13,8;46,2] 12,3 [8,9;42,5]
IgM РФ, МЕ/мл 166,7 [47,6;519,8] 197,0 [83,2;492,5]
IgM РФ+, n (%) 26 (78,8) 18 (90,0)
АЦЦП, Ед/мл 100,0 [37,9;100,0] 161,8 [98,3;300,0]
АЦЦП+, n (%) 28 (82,3) 20 (100)

Исходно медиана DAS28 составила 5,9 [5,4;6,8], SDAI – 33,1 [23,8;44,6] и CDAI – 29,6 [22,2;38,3]. Через 24 недели хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR был зарегистрирован у 33 (97,0%) пациентов 1-й группы и 17 (85,0%) больных 2-й группы. Ремиссия по DAS28 (<2,6) была достигнута у 8 (23,5%) и 4 (20,0%) больных двух групп, соответственно, по SDAI (≤3,3) – у 5 (14,7%) и 2 (10,0%), по CDAI (≤2,8) – у 6 (17,6%) и 1 (5,0%).

У пациентов 1-й группы частота обнаружения IgM РФ составила 88,3%, IgА РФ – 78,8%, АЦЦП – 82,3%, АМЦВ – 90,9%, 2-й группы – 90,0%, 80,0%, 100% и 90,0% соответственно. В обеих группах преобладали пациенты с высокой концентрацией исследуемых аутоантител в сыворотке крови.

В 1-й группе исходные уровни исследуемых показателей достоверно не отличались у пациентов с хорошим эффектом и больных, у которых лечение было умеренно эффективным или неэффективным (р>0,05), в то время как во 2-й группе у пациентов, хорошо ответивших на терапию, выявили достоверное увеличение уровня АМЦВ и тенденцию к повышению уровню IgM РФ по сравнению с таковыми у пациентов с умеренным ответом или отсутствием ответа.

Динамика лабораторных биомаркеров в зависимости от ответа на препарат представлена в табл. 2. У пациентов , получавших оригинальный препарат, уровни лабораторных показателей активности воспаления (СОЭ, СРБ) достоверно снизились через 12 и 24 недели. При наличии хорошего ответа на лечение СОЭ нормализовалась через 12 недель, а концентрация СРБ – через 24 недели, в то время как при умеренной эффективности или неэффективности лечения оба показателя оставались повышенными через 24 недели. В этих двух подгруппах через 24 недели СОЭ снизилась по сравнению с исходным показателем в 3,7 и 1,8 раза, соответственно, а уровень СРБ – в 4,0 и 2,5 раза. При применении биоаналога у пациентов с хорошим ответом на лечение СОЭ и уровень СРБ нормализовались через 12 недель, а у пациентов с удовлетворительным ответом или отсутствием ответа на терапию СОЭ нормализовалась через 12 недель, в то время как концентрация СРБ оставалась повышенной через 24 недели. В двух подгруппах через 24 недели СОЭ снизилась в 3,3 и 1,8 раза, соответственно, а концентрация СРБ – в 3,9 и 1,4 раза.

Лечение оригинальным РТМ у пациентов с хорошим ответом на терапию привело к достоверному снижению концентрации IgM РФ в сыворотке через 12 и 24 недели на 65% и 66%, соответственно, по сравнению с исходным уровнем (табл. 2). У 20% IgM РФ-позитивных больных после лечения перестал определяться IgM РФ. Уровень IgA РФ у пациентов, хорошо ответивших на терапию, достоверно снизился через 12 и 24 недели на 87% и 85%, соответственно, по сравнению с исходным показателем, а у больных с удовлетворительным ответом или отсутствием ответа – на 88% и 79% (табл. 2). При применении биоаналога РТМ через 12 и 24 недели у пациентов, ответивших на лечение, концентрация IgM РФ в сыворотке снизилась на 80% и 87%, соответственно (табл. 2), а у 10% IgM РФ–позитивных больных РА наблюдалась сероконверсия. Уровень IgA РФ через 12 и 24 недели у пациентов с хорошим ответом снизился на 72% и 85%, соответственно, по сравнению с исходным показателем, а у больных с удовлетворительным ответом или отсутствием ответа – на 60% и 68%, соответственно (табл. 2).

ТАБЛИЦА 2. Уровни иммунологических маркеров у больных РА в зависимости от ответа на терапию РТМ
Показатели 1-я группа (n=34) 2-я группа (n=20)
Все пациенты
(n=34)
Хороший ответ
(n=15)
Умеренный/нет ответа
(n=19)
Все пациенты
(n=20)
Хороший ответ
(n=5)
Умеренный/нет ответа
(n=15)
Примечание: *p<0,05 по сравнению с исходным уровнем; #p<0,05 между пациентами с хорошим ответом и умеренным ответом/отсутствием ответа
DAS28
   Исходно 6,2 [5,5;6,8] 5,9 [5,3;6,8] 6,3 [5,6;7,1] 5,6 [4,9;6,8] 5,6 [5,2;6,6] 5,6 [4,7;6,9]
   12 недель 3,9 [3,4;4,5]* 3,5 [2,7;3,9]* 4,4 [4,1;4,8]* 4,3 [3,2;4,8]* 4,2 [2,6;4,4]* 4,4 [3,3;5,1]*
   24 недели 3,6 [2,6;4,1]* 2,6 [2,3;2,7]* 4,0 [3,7;4,5]* 4,1 [3,1;4,7]* 2,5 [2,3;2,6]* 4,5 [3,8;4,8]*
СОЭ, мм/ч
   Исходно 56,5 [37,0;62,0] 56,0 [37,0;62,0] 58,0 [32,0;74,0] 45,0 [19,5;80,0] 40,0 [40,0;70,0] 50,0 [14,0;87,0]
   12 недель 27,0 [20,0;47,0]* 23,0 [18,0;30,0]* 38,0 [26,0;56,0]* 20,0 [16,0;38,0]* 16,0 [12,0;18,0]* 22,0 [18,0;40,0]*
   24 недели 28,0 [14,0;36,0]* 15,0 [10,0;24,0]* 32,0 [26,0;64,0]* 21,5 [12,0;31,0]* 12,0 [10,0;12,0]* 28,0 [14,0;36,0]#
СРБ, мг/л
   Исходно 20,5 [13,8;46,2] 20,4 [15,6;46,2] 21,1 [9,2;59,1] 12,3 [8,9;45,2] 10,2 [8,6;37,1] 14,4 [9,2;46,0]
   12 недель 9,8 [3,6;18,5]* 13,9 [5,4;18,0]* 6,7 [3,5;18,9]* 4,9 [2,2;11,3]* 3,9 [1,6;5,1]* 5,7 [2,4;13,3]*
   24 недели 7,5 [3,6;22,2]* 5,1 [2,6;17,2]* 8,5 [6,4;30,4]* 4,9 [2,3;21,9]* 2,6 [1,2;4,2]* 10,4 [2,7;24,1]#
IgM РФ, МЕ/мл
   Исходно 165,7 [47,6;519,8] 343,3 [37,4;642,5] 123,2 [47,6;379,3] 232,0 [105,2;510,5] 414,0 [263,0;502,0] 170,0 [52,5;519,0]
   12 недель 62,1 [16,1;140,2]* 56,1 [14,9;145,4]* 76,2 [25,2;126,0]* 54,1 [32,35;129,0]* 101,0 [53,2;112,0]* 45,8 [26,4;146,0]*
   24 недели 58,5 [11,3;123,2]* 45,2 [9,5;123,2]* 68,6 [11,3;137,4]* 39,2 [25,4;101,0]* 62,6 [33,9;102,0]* 33,5 [14,0;100,0]*
IgA РФ, Ед/мл
   Исходно 155,7 [35,5;317,7] 118,7 [9,2;308,3] 218,2 [54,5;500,0] 81,5 [26,3;185,2] 104,7 [58,3;141,4] 54,9 [16,9;200,4]
   12 недель 23,1 [3,6;199,6]* 15,8 [0,3;44,0]* 26,7 [16,1;210,9]* 24,8 [10,0;63,0]* 29,2 [13,5;37,4]* 22,1 [6,5;63,6]*
   24 недели 25,0 [0,9;153,9]* 18,1 [0,7;36,8]* 45,5 [2,3;368,7]* 16,8 [7,9;45,0]* 15,7 [11,6;74,8]* 17,8 [4,3;36,2]*
АЦЦП, Ед/мл
   Исходно 100,0 [37,9;100,0] 100,0 [37,9;100,0] 100,0 [24,7;100,0] 112,7 [18,3;264,8] 71,2 [31,9;264,5] 120,4 [14,2;265,1]
   12 недель 100,0 [26,1;100,0] 100,0 [100,0;100,0] 94,1 [26,1;100,0] 71,7 [12,4;161,6]* 71,6 [61,9;227,8] 71,8 [12,2;154,9]*
   24 недели 100,0 [29,0;100,0] 100 [27,2;100,0] 100,0 [14,6;100,0] 61,3 [13,12;129,4] 42,4 [13,3;53,2] 69,6 [13,0;135,1]
АМЦВ, Ед/мл
   Исходно 559,4 [139,2;1000] 950,9 [139,2;1000] 298,7 [132,0;658,3] 392,6 [75,7;1000,0] 1000,0 [1000,0;1000] 225,9 [60,8;654,5]#
   12 недель 295,9 [74,0;962,7]* 757,9 [113,9;1000] 127,5 [58,3;418,5]* 210,5 [40,3;940,6]* 1000,0 [475,1;1000,0] 109,6 [22,9;415,9]
   24 недели 194,7 [58,3;844,8]* 606,2 [64,6;988,8] 110,9 [54,9;449,0]* 153,8 [43,1;702,8] 295,8 [132,5;329,8]* 126,9 [24,4;832,4]
CD19+клетки, %
   Исходно 7,6 [3,5;12,7] 8,2 [5,7;12,8] 7,40 [2,50;12,00] 9,2 [7,3;11,7] 8,2 [7,8;12,5] 10,1 [6,8;11,5]
   12 недель 0,0 [0,0;0,03]* 0,03 [0,00;0,07]* 0,00 [0,00;0,00]* 0,005 [0;0,01]* 0,01 [0,01;0,01]* 0 [0;0,01]*
   24 недели 0,16 [0,06;0,63]* 0,08 [0,03;0,13]* 0,19 [0,1;0,68]* 0,205 [0,015;1,70]* 0,04 [0;0,21]* 0,22 [0,02;2,15]*
IgG, г/л
   Исходно 14,7 [9,9;18,3] 14,6 [10,4;16,7] 14,8 [7,3;19,4] 11,9 [9,3;14,1] 12,3 [12,1;14,0] 11,6 [8,9;14,2]
   12 недель 12,4 [9,1;15,2]* 14,1 [10,6;15,4] 10,3 [6,9;13,1]* - - -
   24 недели 12,6 [6,9;17,3] 12,8 [10,6;17,9] 11,9 [6,8;18,8] 9,9 [8,7;11,0]* 10,5 [8,4;10,8] 9,9 [8,7;11,2]*
IgM, г/л
   Исходно 2,0 [1,5;2,2] 2,0 [1,4;2,8] 1,8 [1,5;2,1] 1,3 [0,9;1,7] 1,5 [1,4;2,2] 1,1 [0,9;1,6]
   12 недель 1,6 [1,1;2,0]* 1,6 [1,5;2,1]* 1,6 [1,1;2,0]* - - -
   24 недели 1,6 [1,1;2,0]* 1,5 [0,8;2,1]* 1,6 [1,1;2,0]* 0,8 [0,6;1,3]* 0,8 [0,8;0,9]* 0,7 [0,5;1,4]*
IgA, г/л
   Исходно 2,9 [2,1;4,8] 3,5 [1,9;4,7] 2,9 [2,3;5,0] 3,7 [2,7;4,1] 3,7 [2,9;4,2] 3,7 [2,3;3,9]
   12 недель 2,9 [1,9;4,3] 3,8 [2,3;4,4] 2,9 [1,8;4,8] - - -
   24 недели 2,9 [2,0;4,2] 2,8 [2,1;3,6] 3,0 [2,0;5,0] 2,7 [1,8;3,3]* 2,3 [1,9;2,8]* 2,9 [1,6;3,3]*

Медиана концентрация АЦЦП в сыворотке у пациентов с хорошим ответом оставалась высокой на фоне терапии РТМ у пациентов обеих групп, хотя у 7% и 15% АЦЦП-позитивных больных 1-й и 2-й групп, соответственно, наблюдалась сероконверсия. Уровень АМЦВ достоверно снизился через 12 и 24 недели на 38% и 62%, соответственно, в 1-й группе и на 46% и 61% во 2-й группе.

Деплеция CD19+ В-лимфоцитов была достигнута у всех пациентов как в 1-й, так и во 2-й группе. Через 24 недели выявлено нарастание количества В-клеток, более выраженное у больных с умеренным эффектом или отсутствием ответа на лечение. У двух больных, не ответивших на терапию, наблюдалось практически полное восстановление количества В-лимфоцитов через 24 недели.

Применение РТМ сопровождалось изменением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови. В 1-й группе у пациентов с хорошим ответом на лечение через 12 недель уровень IgG снизился на 18% по сравнению с исходным показателем (табл. 2), а уровень IgM – на 19%, в то время как содержание IgA достоверно не изменилось. До начала терапии РТМ у 18% пациентов уровень IgG был ниже нормальных значений. У 15% из них он оставался сниженным через 24 недели. Во 2-й группе у пациентов с хорошим ответом через 24 недели выявлено достоверное снижение уровня IgG на 15%, IgM на 36% и IgA на 37%. Следует отметить, что в обеих группах медианы уровней иммуноглобулинов оставались в пределах нормы.

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что оригинальный препарат РТМ Мабтера и его биоаналог Ацеллбия оказывают сходное влияние как на активность заболевания, так и на уровень лабораторных биомаркеров. По данным литературы, РТМ вызывает значительное снижение уровня СРБ и СОЭ, которое достигает 40% через 28 недель после введения препарата [17-19]. У обследованных нами пациентов, получавших как оригинальный препарат, так и его биоаналог, достоверное снижение концентрации СРБ выявлено через 12 недель после введения РТМ. При применении биоаналога она нормализовалась через 24 недели, а СОЭ – уже через 12 недель после первой инфузии.

Для мониторинга терапии ГИБП в настоящее время используются не только клинические и лабораторные показатели активности, но и ряд иммунологических маркеров, изменение уровня которых может служить ранним предиктором обострения заболевания [17-22]. Наряду со снижением уровней маркеров острой фазы воспаления (СОЭ, СРБ), у обследованных нами больных РА при лечении РТМ наблюдалось достоверное снижение концентрации IgM РФ, IgA РФ и АМЦВ при отсутствии существенной динамики титра АЦЦП. Содержание IgM РФ и IgA РФ достоверно снизилось через 12 недель после начала лечения, при этом у 20% и 10% серопозитивных пациентов, получавших оригинальный препарат и биоаналог, соответственно, перестал определяться IgM РФ. Другими авторами также показано уменьшение концентрации IgM РФ на 55-73% через 8 недель после начала терапии РТМ [20,21]. Данные литературы, касающиеся влияния РТМ на уровень IgA РФ в сыворотке больных РА, противоречивые. А. Tsiakalos и соавт. [22] выявили достоверное снижение уровня IgA РФ уже через 1-2 месяца после введения РТМ, однако M. Bokarewa и соавт. [23] не отметили статистически значимой динамики данного показателя.

В нашем исследовании РТМ оказывал различное влияние на уровень антител к АЦБ у больных РА: концентрация АЦЦП оставалась высокой на всем протяжении терапии оригинальным препаратом и умеренно снижалась при применении биоаналога через 12 недель после начала лечения, в то время как уровень АМЦВ достоверно снизился через 12 и 24 недели в обеих группах. Сходные результаты были получены А. Tsiakalos и соавт. [22] и Е. Toubi и соавт. [24], которые также не выявили достоверного изменения уровня АЦЦП на фоне лечения РТМ, и C. Vizioli и соавт. [25], обнаружившими достоверное снижение сывороточной концентрации АМЦВ у больных РА, получавших РТМ. Полагают, что выраженное снижение концентрации РФ и АМЦВ у больных РА, получающих ГИБП, в том числе РТМ, может быть обусловлено большей зависимостью этих показателей от воспалительной активности патологического процесса по сравнению с АЦЦП [2628]. Установлена связь между увеличением концентрации АМЦВ в крови и клинико-лабораторной активностью РА [29,30]. В частности, Н. Bang и соавт. [29] в небольшой выборке пациентов выявили прямую корреляцию между уровнем АМЦВ и DAS28 (r=0,404). Однако другие исследователи не обнаружили четкой связи воспалительной активности заболевания с сывороточными уровнями IgM РФ, IgA РФ и АМЦВ у больных РА [27,31,32]. По данным многочисленных исследований, АЦЦП являются более специфичным и стабильным серологическим маркером РА, не подвергаются сероконверсии и в меньшей степени зависят от клинической и лабораторной активности заболевания [26,33]. На фоне терапии ГИБП уровень АЦЦП не изменяется или незначительно снижается [24,31-37]. По нашим данным, АЦЦП перестали определяться в двух группах у 7% и 15% серопозитивных пациентов, соответственно, в основном среди больных с исходно низкими уровнями данных антител. Возможным объяснением этого факта могут быть, во-первых, различия преобладающих изотипов аутоантител – IgM для РФ и IgG для АЦЦП, что ассоциируется с различным по интенсивности воспалительным ответом [28,38,39]. АЦБ могут также активировать ингибирующие Fcγ рецепторы и несколько уменьшать выраженность воспаления [40]. Во-вторых, РФ и АЦБ продуцируются различными субпопуляциями В-лимфоцитов. АЦБ, вероятно, выделяются в основном цитруллин-реактивными В-клетками, относящимися к переключенным клеткам памяти, созревающим в зародышевых центрах. Количество этих клеток достоверно коррелирует с содержанием АЦЦП в сыворотке крови [41]. Источником РФ могут быть CD5+ В-лимфоциты. АЦБ продуцирующие плазматические клетки могут иметь меньшую пластичность и, возможно, в меньшей степени вовлечены в клеточные взаимодействия по сравнению с CD5+ В-лимфоцитами [42].

Представляют интерес данные C. Wunderlich и соавт. [43], проанализировавших влияние метотрексата, ингибиторов ФНО-α, РТМ, тоцилизумаба и абатацепта на динамику уровня АЦЦП у пациентов с РА. В течение 2,5 лет авторы выявили достоверное снижение содержания АЦЦП в группах пациентов, получавших РТМ и абатацепт, более выраженное у больных, хорошо ответивших на лечение. Отрицательная сероконверсия по АЦЦП наблюдалась у 5 и 2 пациентов, получавших абатацепт и РТМ, соответственно. При применении РТМ наблюдалось также снижение уровня общего IgG, однако он находился в пределах нормы.

В последние годы накоплено много данных, свидетельствующих о том, что АЦБ (и РФ) не только являются чувствительными и специфичными биомаркерами РА, но и имеют патогенетическое значение, выступая в роли дополнительных медиаторов воспаления и деструкции костной ткани. Это связано с усилением NETоза (neutrophil extracellular trap – нейтрофильная внеклеточная ловушка) нейтрофилов, опосредованного АЦБ, причем выраженность этого процесса коррелирует с гиперпродукцией АЦБ и медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии) [44]. АЦБ принимают участие в индукции остеокластогенеза и костной резорбции [28,45-48].

По данным экспериментальных исследований, наряду с индукцией остеокластогенеза АЦБ могут вызывать боль (механическая и термальная гиперчувствительность) при отсутствии признаков воспаления [47,49-51], что опосредуется ИЛ-8 зависимым механизмом [50-51]. Таким образом, снижение уровня аутоантител у пациентов с РА на фоне терапии РТМ имеет важное патогенетическое значение (уменьшение воспаления, костной резорбции, боли), а также позволяет говорить о достижении не только клинической, но и иммунологической ремиссии заболевания.

Одним из основных иммунологических эффектов РТМ является транзиторная, но почти полная деплеция В-лимфоцитов периферической крови. В нашем исследовании полная деплеция CD19+ В-лимфоцитов через 12 недель отмечалась у всех пациентов, получавших РТМ, и сохранялась через 24 недели у 70% из них. При этом было выявлено снижение уровня IgG и, более выраженное, IgM и IgA в сыворотке крови, однако в целом их средний уровень остался в пределах нормы. По данным литературы, РТМ оказывает незначительное влияние на плазматические клетки, не экспрессирующие CD20, поэтому концентрация IgG и IgA существенно не меняется [52]. В то же время концентрация IgM может снижаться, что обусловлено деплецией "непереключенных" (non-swithed) В-клеток памяти (IgD+CD27+), участвующих в синтезе "естественных" антител [53]. Через 24 недели после введения РТМ уровни IgM и IgE снижались в большей степени (на 3050%), чем IgG и IgA (<10%) [52,54].

В многочисленных клинических исследованиях убедительно показано, что серопозитивность по IgM РФ, IgA РФ и/или АЦЦП, а также более высокие уровни данных аутоантител до начала лечения являются предикторами хорошего ответа на РТМ [55-58]. В нашем исследовании у больных РА, получавших биоаналог РТМ, более высокие исходные уровни АМЦВ и IgM РФ ассоциировались с хорошим эффектом терапии по критериям EULAR. Эффективность терапии РТМ при РА зависит также от уровней иммуноглобулинов в сыворотке крови. В исследовании SMART предиктором хорошего ответа на терапию РТМ через 24 недели была не только серопозитивность по РФ и/или АЦЦП, но и более высокий исходный уровень IgG (более 12,7 г/л), причем сочетание всех трех показателей (РФ+, АЦЦП+, IgG>12,7 г/л) ассоциировалось с высокой эффективностью РТМ в 85% случаев [59].

Заключение

Таким образом, при сравнении клинико-иммунологических эффектов терапии оригинальным препаратом Мабтера и его биоаналогом Ацеллбией была выявлена сходная динамика анализируемых покзателей. При менение обоих препаратов приводило к снижению активности заболевания, уровней острофазовых показателей и концентрации аутоантител, деплеции В-лимфоцитов при сохранении нормального уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. Серопозитив ность по IgM РФ и/или АЦБ и повышенные уровни данных аутоантител можно рассматривать в качестве предикторов хорошего ответа на проводимую терапию.

Используемые источники

  1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматология. Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А.Насоновой. М.: Гэотар-Медиа, 2008; 290-331.
  2. Samuels J, Ng YS, Coupillaud C, et al. Impaired early B cell tolerance in patients with rheumatoid arthritis. J Exp Med 2005;201:1659-67.
  3. Насонов Е.Л. Ритуксимаб. В кн.: Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Под редакцией Е.Л. Насонова. Москва, 2013; 200-21.
  4. Huscher D, Mittendorf T, von Hinuber U, et al. Evolution of cost structures in rheumatoid arthritis over the past decade. Ann Rheum Dis 2015;74(4):738-45.
  5. Насонов Е.Л. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):628-40 [Nasonov EL. Biosimilars in rheumatology. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2016;54(6):628-40 (In Russ.)].
  6. Rosenblum MD, Remedios KA, Abbas AK. Mechanisms of human autoimmunity. J Clin Invest 2015;125(6):2228-33.
  7. Theofilopoulos AN, Kono DH, Baccala R. The multiple pathways to autoimmunity. Nat Immunol 2017;18:716-24.
  8. Кусевич Д.А., Авдеева А.С. Эффективность и безопасность применения ритуксимаба при ревматоидном артрите (новые данные). Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):420-8. [Kusevich DA, Avdeeva AS. The efficacy and safety of rituximab in rheumatoid arthritis: New evidence. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2017;55(4): 420-8 (In Russ.)].
  9. Cohen MD, Keystone E. Rituximab for rheumatoid arthritis. Rheumatol Ther 2015;2(2):99-111
  10. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76(6):960-77.
  11. Насонов Е.Л. (редактор). Ревматология. Российские клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017.
  12. Насонов Е.Л., Зонова Е.В., Иванова О.Н. и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия ® и Мабтера ® ) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):510-9 [Nasonov EL, Zonova EV, Ivanova ON, et al. The results of a phase III comparative clinical trial of rituximab (Acellbia ® and MabThera ® ) in rheumatoid arthritis (the BIORA study). NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54: 510-519 (In Russ.)].
  13. Bredemeier M, de Oliveira FK, Rocha CM. Low-versus high-dose rituximab for rheumatoid arthritis: a systemic review and meta-analysis. Arthritis Care Res 2014;66: 228-35.
  14. Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70: 909-20.
  15. Sacco JJ, Botten J, Macbeth F, et al. The average body surface area of adult cancer patients in the UK: a multicentre retrospective study. PLoS ONE 2010;5(1): e8933.
  16. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Зонова Е.В., Князева Л.А. и др. Эффектив ность и безопасность биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия ® ) при ревматоидном артрите в качестве “первого” генно-инженерного биологического препарата: результаты клинического исследования III фазы (ALTERRA). Научно-практическая ревматология 2017;55(4):351-9 [Nasonov EL, Mazurov VI, Zonova EV, et al. The efficacy and safety of rituximab biosimilar (Acellbia ® ) in rheumatoid arthritis as the first biological agent: results of phase iii (ALTERRA) clinical trial. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheu matology Science and Practice 2017;55(4):351-9. (In Russ.)].
  17. Cornec D, Avouac J, Youinou P, Saraux A. Critical analysis of rituximab-induced serological changes in connective tissue diseases. Autoimmun Rev 2009;8:515-19.
  18. Grosjean C, de Chaisemartin L, Nicaise-Roland P, et al. Prospective cohort study of rituximab effects on rheumatoid factor, anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and antinuclear antibodies in patients with long-standing rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):196.
  19. Александрова Е.Н., Авдеева А.С., Лукина Г.В. и др. Клинико-иммунологические эффекты анти-В-клеточной терапии у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология 2012;1:14-21 [Aleksandrova EN, Avdeyeva AS, Lukina GV, et al. The clinical and immonological effects of anti-Bcell therapy in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2012;50(1):14-21 (In Russ.)].
  20. Cohen S, Emery P, Greenwald M, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis ref rac tory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks Arthritis Rheum 2006;54:2793-806.
  21. Higashida J, Wun T, Schmidt S. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and antitumor necrosis factor-a. Treat Rheumatol 2005;32:2109-15.
  22. Tsiakalos A, Avgoustidis N, Moutsopoulos H. Rituximab therapy in Greek patients with rheumatoid arthritis. Biologics Targets Therapy 2008;2:911-6.
  23. Bokareva M, Lindholm C, Zendjanchi K, et al. Efficacy of Anti-CD20 treatment in patients with rheumatoid arthritis resistant to a combination of methotrexate/ anti-TNF therapy Scand J Immunol 2007;66:467-83.
  24. Toubi E, Kesser A, Slobodin G, et al. Macrophage function changes following rituximab treatment in patients with rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 2007;66:818-20.
  25. Vizioli C, Viana V, Ribeiro A. Auto-antibody titers for monitoring rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl. 3);667.
  26. Klareskog L, Catrina AI, Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet 2009;373:659-72.
  27. Ursum J, Bos W, van de Stadt R, et al. Different properties of ACPA and IgMRF derived from a large dataset: further evidence of two distinct autoantibody systems Arthritis Res Ther 2009;11:R7.
  28. Aletaha D, Blüml S. Therapeutic implications of autoantibodies in rheumatoid arthritis. RMD Open 2016;2:e000009.
  29. Bang H, Lüthke K, Gauliard A, et al. Mutated citrullinated vimentin as a candidate autoantigen for diagnosis and monitoring of disease activity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl. II):144.
  30. Roland P, Mignot S, Bruns A. Antibodies to mutated citrullinated vimentin for diagnosing rheumatoid arthritis in anti-CCP-negative patients and for monitoring infliximab therapy Arthritis Res Ther 2008;10:R142.
  31. Hassfeld W, Streiner G, Graninger W, et al. Autoantibody to the nuclear antigen RA33: a marker for early rheumatoid arthritis Br J Rheumatol 1993;32:199-203.
  32. Zimmermann C, Hoefler E, Steiner G.. Diagnostic value of anti-ccp and antimutated citrullinated vimentin (MCV) testing in patients with rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):149.
  33. Aggarwal R, Liao K, Nair R, et al. Anti-citrullinated peptide antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2009;61:1472-83.
  34. Atzeni F, Sarzi-Puttini P, Dell' Acqua D, et al. Adalimumab clinical efficacy is
  35. associated with rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibody titer reduction: a one-year prospective study Arthritis Res Ther 2006;8:R3.
  36. Braun-Moscovici Y, Markovits D, Zinder O, et al. Anti-cyclic citrullinated protein antibodies as a predictor of response to anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006;33:497-500.
  37. Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JCW, et al. Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 2003;48:2146-54.
  38. Chen H, Lin K, Chen C, et al. The effect of etanercept on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 2006;65:35-9.
  39. Nydegger UE, Zubler RH, Gabay R, et al. Circulating complement breakdown products in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Invest 1977;59:862.
  40. Kiener HP, Baghestanian M, Dominkus M, et al. Expression of the C5a receptor (CD88) on synovial mast cells in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41:233–45.
  41. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Fcgamma receptors as regulators of immune responses. Nat Rev Immunol 2008;8:34–47.
  42. Kerkman PF, Fabre E, van der Voort EI, et al. Identification and characterisation of citrullinated antigen-specific B cells in peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2016;75(6):1170-6.
  43. Griffin DO, Holodick NE, Rothstein TL. Human B1 cells in umbilical cord and adult peripheral blood express the novel phenotype CD20+ CD27+ CD43+ CD70-. J Exp Med 2011;208:67–80.
  44. Wunderlich C, Oliviera I, Figueiredo C, et al. Effects of DMARDs on citrullinated peptide autoantibody levels in RA patientsa longitudinal analysisDMARD effects on anti-CCP2 antibodies levels. Semin Arthritis Rheum 2017;46(6):709-14.
  45. Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, et al. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med. 2013;5:178ra40.
  46. Harre U, Georgess D, Bang H, et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest. 2012;122:1791-802.
  47. Harre U, Lang SC, Pfeifle R, et al. Glycosylation of immunoglobulin G determines osteoclast differentiation and bone lose. Nat Communocation. Nat Commun 2015;6:6651.
  48. Насонов Е.Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно-практическая ревматология 2017;55(3):277-94 [Nasonov EL. Problems of rheumatoid arthritis immunopathology: evolution of the disease. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2017;55(3):277-94 (In Russ.)].
  49. Bugatt S, Bogliolo L,Vitolo B, et al. Anti-citrullinated protein antibodies and high levels of rheumatoid factor are associated with systemic bone loss in patients with early untreated rheumatoid arthritis Arthritis Res Ther 201618:226.
  50. Wigerblad G, Bas DB, Fernades-Cerqueira C, et al. Autoantibodies to citrullinated proteins induce joint pain independent of inflammation via a chemokinedependent mechanism. Ann Rheum Dis 2016;75:730-8.
  51. Zhang ZJ, Cao DL, Zhang X, et al. Chemokine contribution to neuropathic pain: respective induction of CXCL1 and CXCR2 in spinal cord astrocytes and neurons. Pain 2013;154:2185-97.
  52. Titcombe PJ, Amara K, Barsness LO, et al. Citrullinated self antigen-specific blood B cells carry cross reactive immunoglobulins with effector potential. Ann Rheum Dis 2016;75(Suppl 1):A28-9.
  53. Emery P, Fleishmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. for the DANCER Study group. The Efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double-blind, placebo-controlled dose-range trial. Arthritis Rheum 2006;54:1390-400.
  54. Roll P, Dorner T, Tony H-P. Anti-CD20 therapy in patients with rheumatoid arthritis: predictors of response and B cell subset regeneration after repeated treatment. Arthritis Rheum 2008;58:1566-75.
  55. van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO, et al. Longterm safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J. Rheumatol 2010;37:558-67.
  56. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E, Lukina G, et al. Highest clinical effectiveness of rituximab in autoantibody-positive patients with rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one previous TNF antagonist has failed: pooled data from 10 European registries. Ann Rheum Dis 2011;70:1575-80.
  57. Mariette X., Kivitz A., Isaacs J. et al. Effectiveness of Rituximab (RTX) + methotrexate (MTX) in patients (pts) with early active rheumatoid arthritis (RA) and disease charaxteristics associated with poor outcomes Arthritis Rheum 2009;60(Suppl.):631.
  58. Tak P, Cohen S, Emery P, et al. Baseline autoantibody status (RF, ant-CCP) and clinical response following the first treatment course with rituximab Arthritis Rheum 2006;54(Suppl. 9):368.
  59. Tak P, Rigby W, Rubbert-Roth A. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial Ann Rheum Dis 2011;70:39-46.
  60. Sellam J, Hendel-Chavez H, Rouanet S, et al. B cell activation biomarkers as predictive factors for the response to rituximab in rheumatoid arthritis: a six-month, national, multicenter, open-label study Arthritis Rheum 2011;63:933-8.

Версия на английском языке