Вклад антимикробных препаратов (АМП) в процесс оказания медицинской помощи невозможно переоценить. В то же время, широкое применение препаратов данной группы привело к росту устойчивости к ним микроорганизмов, что стало причиной значимого снижения эффективности терапии, повышения летальности, удлинения продолжительности госпитализации, а также возрастания потребности в использовании менее безопасных и более затратных альтернатив [1]. Так, в США летальность от инфекций, вызванных метициллинорезистентными штаммами Staphylo coc cus aureus (MRSA), уже превышает таковую от ВИЧ-инфекции, болезни Пар кин сона, эмфиземы и убийств вместе взятых [2]. При этом, согласно прогнозам, в мировом масштабе к 2050 г. ежегодная смертность, ассоциированная с инфекциями, вызванными лекарственно устойчивыми штаммами микроорганизмов, может достичь 10 млн случаев [3] с возрастанием сопутствующих затрат системы здравоохранения до 1 триллиона долларов США [4].
Потеря эффективности АМП рассматривается как угроза национальной безопасности, тогда как разработка новых лекарственных средств уже не успевает компенсировать потребности системы здравоохранения [5]. Отсутствие альтернатив в лечении инфекций, вызванных поли- и панрезистентными возбудителями, представляет серьезную проблему не только в США [6], но и в нашей стране в связи с устойчивым ростом распространенности в российских стационарах полирезистентных микроорганизмов, в первую очередь энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), устойчивых к карбапенемам штаммов Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii и MRSA [7-10].
Так, уже к 2012 г. каждая 8-я нозокомиальная инфекция в российских стационарах была вызвана экстремально резистентными грамотрицательными бактериями [11]. По данным многоцентрового российского ис сле дования МАРАФОН, охватывающего 49 стационаров 26 городов РФ, доля продуцентов БЛРС среди нозокомиальных штаммов энтеробактерий к 2015-2016 гг. составила 67,8% в сочетании с высокими уровнями устойчивости к традиционно используемым в терапии вызванных ими инфекций не-бета-лактамных АМП, таким как аминогликозиды (до 61,1%) и фторхинолоны (69,5%). Несмотря на то, что карбапенемы сохраняют активность в отношении большинства (89,5-90,0%) нозокомиальных штаммов энтеробактерий, тревожной тенденцией является увеличение доли изолятов, резистентных к препаратам данной группы, в том числе, в силу продукции карбапенемаз (14,4%) [7]. Распро странение устойчивости к карбапенемам было отмечено и среди нозокомиальных изолятов P. aeruginosa (67,5% для имипенема и 55,5% для меропенема) [8] и A. baumannii (77,4% и 77,1%, соответственно) [9]. Более подробно результаты исследования представлены на онлайн платформе анализа данных резистентности к антимикробным препаратам в России – AMRmap.
Возникновение резистентности связывают с селективным давлением, оказываемым АМП на микробную популяцию [12]. При этом зоной повышенного риска являются лечебно-профилактические учреждения (ЛПУ) стационарного типа, где больные в тяжелом состоянии аккумулируются и пребывают на ограниченной площади в контакте друг с другом и медицинским персоналом и подвергаются инвазивным манипуляциям, что способствует колонизации и инфицированию патогенными микроорганизмами изначально не инфицированных лиц.
Ситуация усугубляется не всегда рациональной системной антимикробной терапией (АМТ), на долю которой, по данным литературных источников, приходится до 50% всех назначений препаратов указанной группы [13-15]. В частности, по данным российского сегмента исследования GLOBAL-PPS, в котором оценивалась практика применения АМП в 7 стационарах РФ в 2017 г., частота следования рекомендациям при назначении указанной категории препаратов в отдельных стационарах составляла менее 55%, длительность периоперационной антибиотикопрофилактики в абсолютном большинстве случаев, а в 2 стационарах – в 100% случаев, превышала 1 сутки. При этом, в структуре назначений лидировали цефалоспорины III поколения, в том числе с профилактическими целями [16].
Стабильный рост устойчивости микроорганизмов к антибиотикам на фоне отсутствия перспектив появления в ближайшем будущем принципиально новых препаратов подчеркивает настоятельную необходимость рационального использования указанной группы лекарственных средств, особенно в условиях стационара.
Понятие об управлении, или контроле АМТ (antimicrobial stewardship), было введено в 1996 г. сотрудниками Медицинской школы Университета Эмори (США) Джоном Макгоуэном и Дейлом Гердингом, которые предложили проведение крупномасштабных контролируемых исследований по регулированию применения антимикробных средств с использованием комплексных эпидемиологических методов, молекулярного типирования и выявления механизмов резистентности возбудителей для определения наилучших способов профилактики и контроля лекарственной устойчивости и обеспечения оптимальных подходов к АМТ. При этом оценка долгосрочного влияния выбора АМП, дозировки и продолжительности лечения на развитие резистентности должна быть неотъемлемой частью каждого назначения [17].
В 1997 г. Американское общество инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America, IDSA) и Американское общество эпидемиологии здравоохранения (Society for Healthcare Epidemiology of America, SHEA) опубликовали рекомендации по профилактике антимикробной резистентности [18], за которыми спустя 10 лет последовали рекомендации по разработке программ управления АМТ [19]. К настоящему моменту подобные руководства присутствуют в арсенале систем здравоохранения большинства стран мира.
Управление АМТ представляет собой совокупность продолжительных по времени многоплановых вмешательств по улучшению практики назначения АМП с целью повысить клиническую и экономическую эффективность, а также безопасность лечения. В понятие оптимальной фармакотерапии входит выбор наиболее подходящего в конкретной клинической ситуации препарата, режима его дозирования, пути введения и длительности лечения. В зависимости от диагноза, состояния пациента и свойств препарата может рассматриваться необходимость использования комбинированной, ступенчатой и/или деэскалационной терапии. При этом основной целью большинства программ управления АМТ является обеспечение эффективного лечения пациентов с инфекционными заболеваниями с минимизацией нежелательных последствий применения АМП [19-21].
Вмешательства по управлению АМТ проводятся как до, так и в процессе лечения и включают образовательные меры, разработку и внедрение стандартов/клинических рекомендаций/алгоритмов ведения пациентов, ограничение возможности назначения отдельных категорий АМП и их ротацию, а также контроль качества фармакотерапии в процессе ее проведения, раннюю отмену, использование деэскалационной и ступенчатой терапии.
Оптимальным считается комплексный мультидисциплинарный подход с продуманным и согласованным внедрением различных компонентов программы управления АМТ в клиническую практику с учетом потребностей конкретного ЛПУ. Для максимальной адаптации программы к локальным условиям ее разработке должны предшествовать фармакоэпидемиологические исследования по выявлению основных проблем АМТ в пределах стационара с целью найти пути их оптимального решения. Поскольку результаты практической реализации программы не всегда соответствуют ожидаемым, необходим их промежуточный анализ с коррекцией видов и характера вмешательств при необходимости.
Cистематический обзор и мета-анализ, включавший 221 исследование (58 рандомизированных и 163 нерандомизированных), проводившееся преимущественно в странах Северной Америки (n=96) и Европы (n=87), продемонстрировал положительное влияние мероприятий по управлению АМТ на соблюдение рекомендаций при назначении препаратов данной категории, а также сокращение длительности их использования и, вероятно, числа госпитализаций при отсутствии негативного влияния на летальность [22]. В то же время, по данным ряда других работ, внедрение программ управления АМТ сопровождалось отсутствием положительного эффекта или даже приводило к отрицательным последствиям [23-26], что обусловливает неоднозначное отношение к ним медицинской общественности.
Одной из причин затруднений в оценке эффективности программ управления АМТ является отсутствие универсальных и достоверных клинических и эпидемиологических критериев. В различных работах в качестве показателей эффективности используются изменение потребления АМП, затрат на фармакотерапию и лечение пациентов в целом, динамика клинических исходов и резистентности к целевым препаратам. Применимость вышеперечисленных показателей для оценки эффективности вмешательств остается дискутабельной, а широкий спектр не сопоставимых и не связанных между собой критериев не позволяет провести сравнительную оценку результатов различных исследований. Поскольку большинство программ значимо пролонгированы во времени, для развития как положительных, так и отрицательных эффектов в полном объеме требуются годы, а отсроченные последствия нередко остаются вне пределов исследования. Кроме того, в реальной клинической практике не представляется возможным оценить изолированный результат вмешательств в силу большого количества факторов, влияющих на него.
Несмотря на сопутствующие трудности, ряду стран удалось добиться успехов во внедрении программ управления АМТ. По данным выполненного в 2012 г. международного исследования, включавшего 665 стационаров в 67 странах мира, распространенность подобных программ не превышала 57%, однако в США данный показатель достигал 88%, во Франции – 81% и в Соединенном Королевстве – 77%, хотя, по мнению исследователей, приведенные доли могут быть завышенными в связи с целенаправленным отбором стационаров для участия в проекте [27]. Более детально опыт внедрения программ по управлению АМТ в данных странах рассмотрен ниже. Необходимо отметить, что использующиеся в разных странах и ЛПУ одной страны программы могут существенно различаться как по типу вмешательств, так и по подходам к их внедрению в клиническую практику.
США. Формально внедрение программ управления АМТ в США началось в 2007 г. с появлением соответствующих рекомендаций IDSA и SHEA [19], хотя попытки рационализации применения указанной группы лекарственных средств предпринимались и ранее. В 2009 г. Центрами по контролю и профилактике инфекционных заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) были выпущены первые образовательные программы, направленные на улучшение практики применения АМП в больницах неотложной помощи [28]. В 2013 г. необходимость улучшения использования данной категории препаратов была признана CDC одной из четырех ключевых стратегий, необходимых для решения проблемы лекарственной устойчивости в США [29], за этим в 2014 г. последовала рекомендация внедрить программы управления АМТ во всех стационарах страны [30].
В 2017 г. вступили в силу правила, утвержденные Объединенной комиссией в сфере здравоохранения США (Joint Commission), предписывающие наличие в каждом стационаре команды, включающей специалиста по инфекционному контролю, фармацевта и клинициста, для разработки и внедрения протоколов, ориентированных на надлежащее использование АМП [31].
Франция. Согласно приказу Министерства здравоохранения Франции, использование программ управления АМТ в стационарах является обязательным с 2002 г. В 2007 г. были законодательно регламентированы стандарты их внедрения [32,33]. ЛПУ Франции ежегодно отчитываются об уровне соответствия действующих в них программ рекомендованным критериям, включая наличие в стационаре специалиста по назначению АМП, локальных рекомендаций по их использованию в лечебных и профилактических целях, ограничительных мер и оценки практики назначения указанной категории препаратов, образовательных программ для персонала и др. С 2010 г. действует система штрафов (до 0,1% бюджета стационара) за сокрытие информации о соответствии указанным критериям от пациентов и общественности [34], что создает дополнительную мотивацию к внедрению и следованию мерам по рациональному использованию АМП.
В 2016 г. был одобрен национальный план по борьбе с антимикробной резистентностью, включающий повышение уровня осведомленности о проблеме среди населения и медицинских работников, профилактику инфекционных заболеваний и внедрение программ управления АМТ, исследования, инновации, мониторинг и надзор, а также межведомственное взаимодействие в данной сфере [35].
Великобритания. С начала XXI века правительство Соединенного Королевства уделяет особое внимание проблеме контроля частоты возникновения внутрибольничных инфекций. Сочетание добровольной и обязательной отчетности об этих инфекциях позволило Национальной службе здравоохранения определить масштабы проблемы, а затем разработать меры по улучшению результатов [36-38].
В 2003 г. Министерство здравоохранения выделилофинансирование на трехлетнюю инициативу по обеспечению стационаров госпитальными фармацевтами с целью улучшить мониторинг и контроль использования АМП, а также снизить риск развития внутрибольничных инфекций [39]. Результатами инициативы стали пересмотр и обновление локальных рекомендаций по использованию данных препаратов, улучшение взаимодействия между микробиологами, фармацевтами и клиницистами и образовательные мероприятия для медицинских работников [40], позволившие рационализировать АМТ, сократить продолжительность пребывания пациентов в стационаре и улучшить клинические показатели, в том числе снизить частоту развития бактериемий, вызванных MRSA, на 57% и Clostridium difficile-ассоциированной диареи на 41% [41-43].
В это же время в стационарах страны начали внедряться первые программы по управлению АМТ, изначально организованные по образцу таковых в США. С 2008 г. в Великобритании действует Закон об охране здоровья и социальном обеспечении, декларирующий необходимость обязательного наличия в стационарах действующих программ управления АМТ [45]. В 2011 г. выпущена локальная версия рекомендаций под названием "Start Smart – Then Focus", обновленная в 2015 г. [44]. В большинстве стационаров организованы комитеты по разработке и внедрению указанных программ на локальном уровне, включающие специалистов по инфекционному контролю в сотрудничестве с фармацевтами, клиницистами и микробиологами [46].
Проблема распространения резистентности к АМП среди возбудителей инфекций в стационарах нашей страны и сопутствующих негативных последствий является крайне актуальной. Ситуация усугубляется нерациональным и бесконтрольным использованием данной категории препаратов как в здравоохранении, так и в сельском хозяйстве, погрешностями инфекционного контроля в стационарах, недостаточной доступностью средств диагностики для выявления возбудителя и определения его чувствительности к АМП, а также отсутствием межведомственного взаимодействия по мониторингу антимикробной резистентности и предупреждению ее распространения [47].
Все вышеуказанное диктует необходимость разработки и внедрения эффективных программ для сдерживания развития резистентности микроорганизмов, что нашло отражение в рамках программы СКАТ (Стра тегия контроля антимикробной терапии), представляющей комплекс мероприятий по рационализации использования АМП в условиях стационара [10]. Программа СКАТ реализуется с 2011 г., в 2012 г. вышли первые российские клинические рекомендации [48], обновленные в 2018 г. [49].
Внедрение программы СКАТ в клиническую практику проводится сотрудниками лечебного учреждения (главный врач, заместители главного врача, клинические фармакологи, эпидемиологи, микробиологи, специалисты отделений лечебного учреждения) и доступно в условиях ограниченных ресурсов. К настоящему моменту программа СКАТ реализована примерно в 60 стационарах из разных регионов РФ [49]. Доступные публикации результатов внедрения свидетельствуют об ее эффективности.
В июне 2013 г. программа СКАТ была внедрена в Национальном медико-хирургическом Центре им. Н.И. Пирогова. Основной предпосылкой данного события стал существенный рост резистентности нозокомиальных возбудителей, главным образом грамотрицательных бактерий. В публикациях В.Г. Гусарова и соавт. представлены результаты оценки эффективности ее реализации с помощью клинических и микробиологических показателей, предложенных в рамках самой программы. Использование протокола эмпирической АМТ в указанном многопрофильном стационаре позволило сократить потребление антибиотиков с 48,1 в 2012 г. до 40,6 DDD/100 пациенто-дней в 2014 г., а также затраты на закупку этой группы лекарственных препаратов на 4039126 руб. Положительным итогом внедрения программы стало сокращение средней длительности курса АМТ (с 15,7 до 12,6 дней), количества дней терапии на 1 больного (с 7,7 до 5,6 дней), длительности пребывания больных с инфекционными заболеваниями в отделениях реанимации и интенсивной терапии (с 11,4 до 9,5 дней) и уровня летальности от инфекций (с 13,6% до 10,0%) [50].
Внедрение программы привело также к изменению структуры госпитальных возбудителей, в том числе к достоверному снижению частоты выделения MRSA (c 16,2% до 10,4%), грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих БЛРС (с 61,8% до 57,5%) и устойчивых к карбапенемам (с 28,0% до 20,6%), а также позволило достичь снижения индекса лекарственной устойчивости для основных проблемных грамотрицательных возбудителей [51].
В другой публикации представлены промежуточные итоги внедрения программы СКАТ в работу службы реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара г. Екатеринбурга. В результате использования программы за период с 2012 г. до 2016 г. было отмечено снижение общего потребления антибактери альных препаратов почти в 2 раза (с 5938 до 3113 DDD/1000 койко-дней), преимущественно за счет карбапенемов, цефоперазона/сульбактама, ампициллина/сульбактама и аминогликозидов, а также затрат на закупку средств данной категории с 6669 до 2625 тыс. рублей при отсутствии негативного влияния на частоту возникновения нозокомиальных инфекций среди пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии. Было показано снижение частоты выявления P. аeruginosa (с 36,0% до 19,4%) в целом, а также доли карбапенеморезистентных штаммов P. aeruginosa (с 61,0% до 43,5%) и доли MRSA (с 63,4% до 4,5%) в структуре возбудителей нозокомиальных инфекций, тогда как доля продуцентов БЛРС среди энтеробактерий не претерпела существенных изменений (61,3% и 57,8%). Необходимо отметить отсутствие положительного влияния предпринятых мер на летальность, что, по мнению исследователей, может быть обусловлено более тяжелым контингентом пациентов, влиянием других факторов интенсивной терапии или состоянием инфекционного контроля [52].
К сожалению, информация о результатах использования программы СКАТ в стационарах России является крайне ограниченной. Оценка эффективности проведенных мероприятий в динамике с использованием универсальных критериев и создание системы отчетности позволит должным образом проанализировать имеющийся опыт для усовершенствования программы и оптимизировать подходы к ее внедрению в масштабах страны.
Грамотно спланированная и реализованная стратегия управления АМТ является эффективным средством влияния на потребление АМП, способствует снижению селекции лекарственной устойчивости, повышению клинической и экономической эффективности, а также безопасности лечения пациентов в условиях как зарубежного, так и отечественного здравоохранения. Опыт внедрения подобной стратегии в нашей стране на примере программы СКАТ ограничивается единичными попытками, положительные результаты которых свидетельствуют о необходимости более широкого использования указанных мер в отечественной медицинской практике.
Эффективная программа управления АМТ нуждается в мультидисциплинарном подходе, продуманном и согласованном внедрении различных ее компонентов в клиническую практику с учетом потребностей ЛПУ, а также в проведении регулярного мониторинга результатов с коррекцией видов и характера вмешательств при необходимости. Основой успешной реализации программы в стационаре является сотрудничество и поддержка со стороны всех заинтересованных лиц: лечащих врачей, специалистов, отвечающих за разработку программы, и администрации ЛПУ.
Повсеместное внедрение в медицинскую практику информационных технологий, а также непрерывный мониторинг потребления АМП и уровней лекарственной устойчивости ключевых возбудителей инфекций, в том числе на локальном уровне, могут стать основой для создания новых более эффективных стратегий управления АМТ.