Одной из наиболее актуальных проблем современной медицины остается хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в связи с ее широкой распространенностью, неблагоприятными течением и исходами. ХСН – ведущая причина госпитализаций лиц старше 65 лет в развитых странах, при этом ожидается дальнейшее увеличение распространенности ХСН в мире [1]. За последние десятилетия значительно усовершенствовались методы диагностики и лечения больных со стабильным течением ХСН, однако в отношении пациентов с проявлениями острой декомпенсации сердечной недостаточности (ОДСН) данные ограничены. ОДСН характеризуется быстрым появлением и нарастанием признаков и симптомов недостаточности кровообращения как de novo, так и на фоне уже имеющейся ХСН. ОДСН является наиболее частой причиной госпитализации пациентов с ХСН, а также повторных госпитализаций в течение 12 мес после выписки из стационара [2,3]. Частота повторных госпитализаций в течение 30 дней после выписки из стационара может достигать 25%, а смертность – 10% [4]. Именно поэтому пациенты с ХСН нуждаются в современной и высокоэффективной лекарственной терапии, а также в обеспечении преемственности между госпитальным и амбулаторным этапами ведения [5]. Текущая госпитализация предоставляет врачу возможность не только провести тщательное всестороннее обследование с оценкой рисков, но также оптимизировать или инициировать терапию ХСН препаратами с доказанной эффективностью и тем самым улучшить прогноз.
Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида Р головного мозга и спинномозговой жидкости и нейтрализующих систему натриуретических пептидов. Однако под действием ингибиторов неприлизина увеличивается концентрация ангиотензина WW, который, как известно, является вазоконстриктором. В связи с этим была предложена двойная молекула сакубитрил/валсартан (Юперио®), которая подавляет активность неприлизина (сакубитрил) и блокирует рецепторы к ангиотензину II 1-го типа (валсартан). В исследовании PARADIGM-HF (n=8442) са кубитрил/валсартан достоверно превосходил ингибитор АПФ эналаприл по клинической эффективности, которую оценивали на основании сердечно-сосудистой смертности и частоты госпитализаций по поводу ОДСН у больных с сохраняющейся клинической картиной ХСН несмотря на лечение β-адреноблокаторами в максимальных переносимых дозах, антагонистами минералокортикоидных рецепторов в оптимальных дозах и диуретиками и коррекцию образа жизни. При лечении комбинированным препаратом было отмечено снижение частоты серьезных нежелательных явлений (НЯ) и частоты прекращения лечения вследствие НЯ по сравнению с контролем. Однако результаты были получены преимущественно среди стабильных амбулаторных больных ХСН, что могло служить причиной недостаточно активного внедрения препарата в клиническую практику, несмотря на включение его в рекомендации по лечению острой и хронической сердечной недостаточности [6-9]. По данным регистра больных с сердечной недостаточностью (GWTG-HF), только 2,3% госпитализированных пациентов был назначен сакубитрил/валсартан до выписки из стационара, хотя показания к его применению имелись у 70% пациентов [10]. Одной из возможных причин было отсутствие данных о переносимости и безопасности препарата при его раннем назначении.
В недавно проведенном исследовании PIONEER-HF (n=887) у больных с ХСН и низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), госпитализированных с ОДСН, назначение сакубитрил/валсартана после стабилизации гемодинамики ассоциировалось с более выраженным снижением уровня NT-proBNP по сравнению с таковым при лечении эналаприлом [11,12]. Еще одним перспективным биомаркером при ХСН считают стимулирующий фактор роста (sST2). Этот белок является членом семейства рецепторов интерлейкина-1 и определяется в трансмембранной форме на кардиомиоцитах и в растворимой форме (sST2) в сыворотке крови [13]. Если натрийуретические пептиды являются маркерами наличия ХСН, то sST2 определяет риск развития осложнений.
В исследовании TRANSITION (n=1002) 90% пациентов получали сакубитрил/валсартан в дозах от 100 до 400 мг/сут, при этом 50% достигли целевой дозы через 10 недель. В обоих исследованиях препарат об ла дал хорошим профилем безопасности и низкой частотой отмены [14]. Результаты исследования TRANSITION показывают, что сакубитрил/валсартан может быть рекомендован пациентам в ранние сроки после эпизода ОДСН.
Целью исследования было оценить клинико-гемодинамические эффекты, безопасность и переносимость сакубитрил/валсартана при ранней инициации терапии у пациентов с ОДСН.
В открытое проспективное исследование включали мужчин и женщин в возрасте ≥18 лет, госпитализированных в городской стационар с ОДСН (de novo или декомпенсацией ХСН) и сниженной ФВ ≤40% на скрининге. Пациенты не получали внутривенные диуретики и инотропные средства на протяжении не менее 24 ч до назначения сакубитрил/ валсартана, а также вазодилататоры, за исключением нитроглицерина. Систолическое АД (САД) составляло ≥110 мм рт. ст. на протяжении не менее 6 ч до инициации сакубитрил/валсартана по данным неоднократных измерений.
Не включали пациентов с гиперчувствительностью к сакубитрилу, валсартану или любым блокаторам ангиотензиновых рецепторов, симптоматической гипотензией и/или САД <110 мм рт. ст. или >180 мм рт. ст., расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKDEPI<15 мл/мин/1,73 м2, гиперкалиемией>5,4 ммоль/л, ангионевротическим отеком в анамнезе (наследственным, идиопатическим или связанным с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или антагонистами ангиотензиновых рецепторов), тяжелым нарушением функции печени, билиарным циррозом и холестазом.
Все пациенты перед проведением процедур исследования подписали информированное согласие. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом.
Исходную дозу сакубитрил/валсартана выбирали врачисследователь в соответствии с инструкцией по применению препарата. Ингибиторы АПФ отменяли за 36 ч до назначения препарата. Период активного лечения составил 26 недель. Дозу титровали с интервалом 2-4 недели на основании оценки клинического статуса и лабораторных данных. При необходимости допускались снижение дозы или временная отмена препарата.
Через 12 и 26 недель оценивали число пациентов, получающих целевую дозу препарата 400 мг/сут.
В течение всего периода исследования оценивали параметры безопасности на основании жизненно-важных показателей, лабораторных данных, ЭКГ и НЯ. АД, частота сердечных сокращений (ЧСС) и НЯ фиксировались пациентами в индивидуальном дневнике самоконтроля. Все пациенты могли связаться с врачом по телефону или электронной почте. Концентрацию NT-proBNP определяли на настольном иммунохемилюминесцентном анализаторе PATHFAST® (LSI Medience Corporation, Япония), концентрацию sST2 измеряли в плазме крови иммунохроматографическим тестом латерального типа на экспрессанализаторе ASPECT Plus (Critical Diagnostics, США).
Результаты анализировали с использованием пакета программ SPSS Statistics 22.0. Результаты считали статистически значимыми при значениях р<0,05. Показатели представлены в виде медианы и межквартильного размера или средних значений и стандартных отклонений.
С января по июнь 2019 года в исследование были включены 30 пациентов, в том числе 25 мужчин и 5 женщин (табл. 1). По направлению из поликлиники поступили 14 (46,7%) пациентов, остальные доставлены бригадами скорой помощи. Десять (33,3%) пациентов исходно были госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии, в котором они находились в течение в среднем 67,7±11,6 ч. Рекомендованную для лечения ХСН трехкомпонентную терапию (ингибитор АПФ/антагонист ангиотензиновых рецепторов + β-ад ре ноблокатор + антагонист минералокортикоидных рецепторов) принимали чуть более половины пациентов в дозах, значительно ниже целевого уровня (табл. 2).
Параметр | Значение |
---|---|
Мужчины, n (%) | 25(82,3) |
Возраст, лет | 66,0 [58,0;76,0] |
Индекс массы тела, кг/м2 | 28,2±4,2 |
Курение, n (%) | 11 (36,7) |
Причина ХСН, n (%) | |
ИБС | 20 (66,7) |
Артериальная гипертония | 7 (23,3) |
Дилатационная кардиомиопатия | 3 (10,0) |
Длительность ХСН, лет | 3,8 [2,0;4,1] |
Артериальная гипертония, n (%) | 27 (90,0) |
ИБС, n (%) | 21 (70,0) |
Инфаркт миокарда, n (%) | 20 (66,7) |
Фибрилляция/трепетание предсердий, n (%) | 17 (56,7) |
Инсульт, n (%) | 7 (23,3) |
Сахарный диабет, n (%) | 15 (50,0) |
Хроническая болезнь почек 1-3 стадии, n (%) | 11 (36,7) |
ХОБЛ, n (%) | 4 (13,3) |
Аорто-коронарное шунтирование, n (%) | 3 (10,0) |
Чрескожное вмешательство на коронарных артериях, n (%) | 5 (16,7) |
Кардиостимулятор/кардиовертер, n (%) | 1 (3,3) |
ХСН de novo, n (%) | 5 (16,7) |
Госпитализации с ОДСН за 12 мес, n (%) | 21 (70,0) |
В стационаре пациенты получали лечение в соответствии со стандартами. Введение вазодилататоров (во всех случаях нитроглицерина) проводилось у 12 (40%) пациентов. В качестве петлевого диуретика применяли фуросемид. Внутривенный путь введения фуросемида при поступлении был выбран у 25 (83,3%) больных в средней дозе 60,0 [50,0;80,0] мг. Среднее время перехода с внутривенной на пероральную форму составило 5,0 [4,0;7,8] дней.
Препарат | n (%) |
---|---|
Ингибитор АПФ/антагонист ангиотензиновых рецепторов, n (%) | 16(53,3) |
Бета-адреноблокатор, n (%) | 23 (76,6) |
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов, n (%) | 16 (53,3) |
Петлевые диуретики, n (%) | 17 (56,6) |
Дигоксин, n (%) | 9 (30,0) |
Сакубитрил/валсартан был назначен в рекомендуемой начальной дозе 200 мг/сут 15 пациентам и в дозе 100 мг/сут 15 больным, которые до включения в исследование получали небольшие дозы ингибитора АПФ или антагониста ангиотензиновых рецепторов. Лечение было начато в среднем через 9,5 [8,0;10,0] суток после госпитализации, обшая продолжительность которой составила 10,2±1,9 суток.
Целевую дозу исследуемого препарата через 12 недель получали 21 (70,0%) пациент, через 26 недель – 21 (77,8%) (табл. 3). В одном случае титрование дозы не проводилось из-за развития симптоматической артериальной гипотензии. Через 26 недель 5 пациентов получали исследуемый препарат в дозе 100 мг 2 раза в день. У четырех из них наблюдалось снижение рСКФ. У одного пациента к 26-й неделе препарат был отменен в связи с развитием гиперкалиемии, два пациента умерли.
Доза, мг/сут | Исходно (n=30) | Неделя 12 (n=30) | Неделя 26 (n=27*) |
---|---|---|---|
Примечание: *два пациента умерли, а один прекратил лечение изза гиперкалиемии | |||
100 | 15 (50,0) | 2 (6,7) | 1 (3,7) |
200 | 15 (50,0) | 7 (23,3) | 5 (18,5) |
400 | 0 | 21 (70,0) | 21 (77,8) |
Клинико-гемодинамические эффекты. Систолическое и диастолическое АД на фоне лечения достоверно не изменилось (табл. 4).
Параметры | Исходно | Неделя 26 |
---|---|---|
САД, мм рт. ст. | 113,3 [101,0;124,4] | 117,9 [110,6;120,7] |
ДАД, мм рт. ст. | 70,1 [68,4;74,1] | 70,7 [68,8;75,0] |
У большинства пациентов было достигнуто значительное уменьшение выраженности основных симптомов ХСН с переходом пациентов в более низкий функциональный класс (табл. 5).
Параметр | Исходно (n=30) |
Неделя 26 (n=27) |
---|---|---|
Функ. класс по NYHA, n (%) | ||
I | 0 | 6 (22,2) |
II | 9 (30,0) | 21 (77,8) |
III | 14 (46,7) | 0 |
IV | 7 (23,3) | 0 |
Одышка при нагрузке, n (%) | ||
Нет | 0 | 6 (22,2) |
Легкая | 5 (16,7) | 19 (70,3) |
Умеренная | 20 (66,6) | 2 (7,5) |
Тяжелая | 5 (16,7) | 0 |
Слабость, n (%) | ||
Нет | 3 (10,1) | 14 (51,9) |
Легкая | 7 (23,3) | 13 (48,1) |
Умеренная | 20 (66,6) | 0 |
Ортопноэ, n (%) | ||
Нет | 17 (56,7) | 27 (100,0) |
1 подушка | 11 (36,6) | 0 |
2 подушки | 2 (6,7) | 0 |
Отеки, n (%) | ||
Нет | 4 (13,4) | 16 (59,2) |
Следы | 8 (26,6) | 7 (25,9) |
1+ | 12 (40,0) | 4 (14,9) |
2+ | 4 (13,3) | 0 |
3+ | 2 (6,7) | 0 |
Хрипы, n (%) | ||
Нет | 22 (73,3) | 27 (100,0) |
Менее трети площади легких | 8 (26,7) | 0 |
Гепатомегалия, n (%) | 12 (40,0) | 0 |
У всех пациентов определяли морфофункциональные параметры сердца по данным эхокардиографии исходно и через 26 недель терапии сакубитрил/валсартаном (табл. 6). Выявлено достоверное увеличение ФВ ЛЖ с 27,92±8,15 до 36,05±12,73% (р=0,004), а также достоверное снижение систолического давления в легочной артерии с 55,10±15,53 до 38,80±16,6 мм рт. ст. (p=0,003).
Параметр | Исходно | Неделя 26 | p |
---|---|---|---|
Примечание: КДР и КСР – конечные диастолический и систолический размеры ЛЖ, ТМЖП и ТЗСЛЖ – толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, СДЛА – систолическое давление в легочной артерии | |||
Аорта, см | 3,52±0,29 | 3,48±0,41 | 0,567 |
Левое предсердие, см | 4,98±0,62 | 4,86±0,49 | 0,428 |
КДР, см | 6,09±0,98 | 6,00±0,76 | 0,089 |
КСР, см | 4,96±1,03 | 4,51±0,88 | 0,088 |
ФВ ЛЖ, % | 27,92±8,15 | 36,05±12,73 | 0,004 |
ТМЖП, см | 1,27±0,30 | 1,23±0,35 | 0,460 |
ТЗСЛЖ, см | 1,15±0,16 | 1,13±0,20 | 0,886 |
Правый желудочек, см | 3,47±0,59 | 3,18±0,42 | 0,086 |
СДЛА, мм рт. ст. | 55,10±15,53 | 38,80±16,60 | 0,003 |
При анализе динамики биомаркеров ХСН на фоне лечения сакубитрил/валсартаном установлено достоверное снижение концентрации как NT-proBNP с 3199,5 [1349,5;5297,5] до 1191,0 [777,0;1949,0] нг/мл (р<0,05), так и sST2 c 64,65 [36,2;108,6] до 53,2 [34,6;69,9] нг/мл (р<0,05).
Безопасность и переносимость. Терапия сакубитрил/ валсартаном хорошо переносилась пациентами. Один пациент выбыл из исследования из-за гиперкалиемии, а два пациента умерли (табл. 7). Остальные 27 (90%) пациентов завершили программу в соответствии с протоколом. Наиболее частыми НЯ были снижение рСКФ (n=5), артериальная гипотензия (n=4), госпитализации по поводу декомпенсации СН (n=2), фибрилляция предсердий (n=1), пневмония (n=1).
Нежелательное явление | n (%) |
---|---|
Примечание: один пациент умер внезапно и один - от острой сердечной недостаточности | |
Гиперкалиемия, n (%) | 1(3,3) |
Cнижение рСКФ ≥25%, n(%) | 5 (16,6) |
Артериальная гипотензия, n (% | 4 (13,3) |
Фибрилляция предсердий, n (%) | 1 (3,3) |
Декомпенсация сердечной недостаточности, n (%) | 2 (6,6) |
Пневмония, n (%) | 1 (3,3) |
Смерть, n (%) | 2 (6,6) |
Назначение сакубитрил/валсартана сопровождалось достоверным улучшением функционального состояния печени (табл. 8).
Параметр | Исходно | Неделя 26 | р |
---|---|---|---|
рСКФ, мл/мин/1,73 м2 | 62,9 [50,7;83,5] | 62,7 [37,1;82,5] | 0,837 |
Креатинин, мкмоль/л | 103,0 [86,0;120,0] | 101,0 [82,5;135,8] | 0,614 |
Глюкоза, ммоль/л | 6,4 [4,7;7,7] | 6,4 [5,4;8,7] | 0,386 |
Калий, ммоль/л | 4,8 [4,3;4,8] | 4,6 [4,3;4,9] | 0,920 |
Мочевина, ммоль/л | 8,6 [7,3;13,6] | 6,9 [6,1;13,9] | 0,247 |
Общий билирубин, мкмоль/л | 17,0 [11,5;32,8] | 17,5 [8,3;21,8] | 0,731 |
АСТ, Ед/л | 25,0 [16,0;33,4] | 17,5 [14,0;20,8] | 0,001 |
АЛТ, Ед/л | 24,0 [14,0;34,7] | 13,5 [9,3;21,3] | 0,001 |
Щел. фосфатаза, Ед/л | 88,5 [76,3;101,5] | 75,0 [67,0;108,0] | 0,702 |
Общий холестерин, ммоль/л | 3,5 [2,9;4,6] | 3,8 [2,9;4,3] | 0,658 |
Кальций, ммоль/л | 2,4 [2,3;2,4] | 2,4 [2,3;2,4] | 0,778 |
Альбумин мочи, мг/л | 10,7 [1,0;24,0] | 14,3 [3,8;102,9] | 0,148 |
В данном исследовании изучались клинико-гемодинамические эффекты, безопасность и переносимость сакубитрил/валсартана при ранней инициации терапии у пациентов с ОДСН. Было показано, что препарат является эффективным, хорошо переносится и обладает высоким профилем безопасности. Целевую дозу исследуемого препарата через 12 недель получали 70,0% больных, через 26 недель – 77,8%. У подавляющего большинства пациентов в течение 26 недель было достигнуто значительное уменьшение выраженности основных симптомов ХСН с переходом в более низкий функциональный класс, достоверное увеличение ФВ ЛЖ и снижение систолического давления в легочной артерии, а также снижение содержания NT-proBNP. Концентрация sST2, являющегося маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН, также значительно снизилась. Частота развития НЯ составила 10%.
ХСН с низкой ФВ остается одной из самых серьезных проблем ведения пациентов, страдающих сердечнососудистыми заболеваниями. Она является частой причиной госпитализаций, ведет к увеличению расходов и преждевременной смерти пациентов. На сегодняшний день большинство врачей используют алгоритм лечения ХСН, рекомендованный Европей ским обществом кардиологов в 2016 г. [8]. Данный алгоритм можно разделить на две части. Первая – это классическая нейрогуморальная тройная блокада, предполагающая применение β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов минералокортикоидных рецепторов, вторая включает новый препарат сакубитрил/валсартан. Как известно, блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа являются альтернативой ингибиторам АПФ по данным результатов крупномасштабных исследований [14-17]. В отличие от ингибиторов АПФ, они не влияют на метаболизм кининов, что потенциально снижает риск развития ангионевротических осложнений. В наиболее крупном многоцентровом рандомизированном исследовании PARADIGM-HF сакубитрил/валсартан сравнивали с эналаприлом (оба препарата назначали в дополнение к стандартной терапии) у больных с ХСН. Лечение сакубитрил/валсартаном привело к достоверному снижению относительного риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 20% и от любых причин на 16%, а также риска госпитализаций по поводу ХСН на 21% [6].
В нашем исследовании при лечении сакубитрил/валсартаном основные симптомы ХСН значительно уменьшились, что сопровождалось достоверным снижением содержания NT-proBNP через 26 недель. Если натриуретические пептиды являются маркерами наличия ХСН, то sST2 определяет риск развития осложнений и позволяет оценить прогноз при ХСН. На концентрацию sST2 существенно не влияют возраст, индекс массы тела и функция почек [18,19]. В исследовании PRIDE у пациентов с декомпенсированной ХСН была выявлена связь концентраций sST2 с тяжестью заболевания. Среди 600 реанимационных больных с одышкой у 346 пациентов, госпитализированных с ОДСН, уровень sST2 в сыворотке крови был значительно выше, чем у больных с некардиальной патологией. Высокая концентрация sST2 коррелировала с функциональным классом ХСН по NYHA, ФВ ЛЖ и клиренсом креатинина. По аналогии с BNP при нарушении систолической функции ЛЖ наблюдалась более высокая концентрация sST2, чем у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Тем не менее, sST2 оказался менее значимым маркером при диагностике ХСН, чем NT-proBNP [18,19]. Mueller и соавт. определяли концентрации sST2 у 137 больных с декомпенсацией ХСН. К концу первого года наблюдения умер 41 пациент. Медиана концентрации sST2 оказалась предиктором смертности в течение 1 года, независимым от других факторов [20]. В нашем исследовании у 84% пациентов исходная концентрация sST2 превышала принятый пороговый уровень в 35 нг/мл, что отражает риск неблагоприятных исходов. Через 26 недель выявлено достоверное снижение sST2 с 64,65 [36,2;108,6] до 53,2 [34,6;69,9] нг/мл (р<0,05). Таким образом, терапия сакубитрил/валсартаном оказывала благоприятное влияние на биомаркер неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН.
В исследовании у 80 пациентов (средний возраст 59 лет; мужчины 76%) через 3 мес терапии сакубитрил/ валсартаном наблюдалось значимое повышение ФВ ЛЖ и глобальной продольной деформации ЛЖ [21]. На фоне терапии отмечалось значительное снижение размеров и объемов ЛЖ, а ФВ ЛЖ увеличилась на 18% (с 28,4±7,7 до 31,9±8,2%; р<0,001). Также выявлено уменьшение индекса объема левого предсердия (с 43,7±15,2 до 39,5±13,9 мл/м2; p=0,005) и систолического давления в легочной артерии (с 42,5±12,3 до 38,8±12,0 мм рт. ст.; p=0,012). В нашем исследовании получены сходные результаты, в частности наблюдалось достоверное увеличение ФВ ЛЖ с 27,92±8,15 до 36,05±12,73% (р=0,004) и снижение систолического давления в легочной артерии (с 55,10±15,50 до 38,80± 16,60 мм рт. ст.; p=0,003).
В исследовании TRANSITION оценивали безопасность и переносимость сакубитрил/валсартана у пациентов с ХСН и низкой ФВ ЛЖ после эпизода ОДСН и последующей стабилизации состояния. Через 10 недель более 86% пациентов получали исследуемый препарат в дозе 200 мг 2 раза в день [22]. В нашем исследовании через 12 недель целевую дозу получали 70% пациентов, а через 26 недель – 77,8%.
Таким образом, терапия сакубитрил/валсартаном является не только эффективной, хорошо переносимой и обладает высоким профилем безопасности при назначении пациентам ХСН и низкой ФВ ЛЖ на госпитальном этапе, но и оказывает благоприятное вли яние на ФВ ЛЖ и биомаркер неблагоприятного прог ноза.