Безопасность лекарственной терапии пожилых пациентов с психическими заболеваниями – важнейшее условие рационального лечения. Решение этой задачи представляет сложности, так как и возраст, и ведущая патология оказывают непосредственное воздействие на риск развития неблагоприятных лекарственных реакций. С одной стороны, возрастные изменения в организме, существенно влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов, сопутствующие заболевания, потенциальные межлекарственные взаимодействия вследствие полипрагмазии способствуют увеличению частоты побочных эффектов по сравнению с таковой у молодых пациентов [1]. С другой стороны, наличие хронического психического заболевания является одним из факторов необоснованного назначения большого количества лекарственных препаратов и увеличения риска неблагоприятных лекарственных реакций [2], а сочетание психической и соматической патологии осложняет фармакотерапию геронтологических больных [3].
Мониторирование назначенного лечения пожилого пациента, как правило, находящегося не только в состоянии мультиморбидности психической и соматической патологии, но и в условиях длительного воздействия лекарственных препаратов, требует не только особого подхода, но и специальных навыков по его оптимизации. Первый аспект во многом обусловливает полипрагмазию, которая по мнению зарубежных исследователей может сопровождаться повышенным риском летального исхода, напрямую зависящего от количества назначенных лекарственных препаратов [4]. При этом психические заболевания обычно предполагают длительное лечение. Так, для достижения антипсихотического или антидепрессивного эффекта требуется несколько недель, что существенно увеличивает риск развития нежелательных побочных эффектов, которые включают в себя экстрапирамидные расстройства с дальнейшим развитием поздней дискинезии [5], гиперпролактинемию [6], удлинение интервала QT и желудочковую тахикардию по типу пируэт [7], гематотоксичность [8], метаболические нарушения [9].
В связи с этим очень важное значение имеет предупреждение нерационального назначения лекарственных препаратов, риск от применения которых может превышать пользу у пациентов пожилого возраста. Для оптимизации фармакотерапии предложена концепция "потенциально не рекомендованных лекарственных средств" – специально разработанных ограничительных перечней, основанных на результатах систематических обзоров и мета-анализов. Одним из таких инструментов являются STOPP/START критерии (Screening Tool of Older People’s Prescriptions/Screening Tool to Alert to Right Treatment), разработанные в 2015 году экспертной группой из 13 стран Европейского союза и включающие 80 индикаторов назначения потенциально не рекомендованных препаратов и 34 индикатора не назначенных потенциально полезных лекарственных средств [10,11]. Применение этих критериев ассо циировалось с положительными исходами у пожилых пациентов в рандомизированных контролируемых исследованиях [12].
При изучении частоты назначения потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов пациентам старше 65 лет в психиатрической практике были установлены некоторые особенности. Так, сами психические заболевания позволяли предсказать более частое применение лекарственных препаратов из "ограничительных перечней" [13]. К тому же большая часть потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов в условиях психиатрического стационара относилась к группе психотропных средств [14]. Оптимизация лекарственной терапии при оказании психиатрической помощи с помощью STOPP/START критериев допустима и рекомендована с привлечением клинического фармаколога [15], что должно повысить качество оказания медицинской помощи и уменьшить риск развития неблагоприятных лекарственных реакций у пожилых пациентов [16].
Целью исследования было изучение частоты применения потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов у пожилых пациентов, получающих лечение в условиях психиатрического стационара.
Анализировали карты пациентов в возрасте старше 65 лет, находившихся в психиатрическом стационаре. Критериями включения были наличие информации в медицинской документации о назначении психолептиков или психоаналептиков (коды анатомо-терапевтическо-химической классификации N05 и N06) после установления клинического диагноза и общее количество лекарственных средств не менее 5. Международные непатентованные наименования сопоставляли с 80 STOPP критериями. START критерии в данном исследовании не применялись.
Оценивали абсолютную и относительную частоту выявления отдельных критериев, а статистическая обработка данных проводили с помощью программного обеспечения AnalystSoft Inc., StatPlus:mac, Версия 6.8.1.0.
Были отобраны 250 карт стационарных больных, в том числе 72 мужчин и 178 женщин в возрасте в среднем 75,1±6,9 года. Среднее количество лекарственных препаратов на одного пациента составляло 8,1±2,3. У 97 (38,8%) больных были диагностированы другие психические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью, у 53 (21,2%) – деменция при других болезнях, классифицированных в других рубриках, у 49 (19,6%) – шизофрения, у 34 (13,6%) – сосудистая деменция. Частота других диагнозов составила менее 2%.
В соответствии с критериями STOPP/START 232 (92,8%) пациента получали лекарственные препараты, которые потенциально не рекомендованы в старшей возрастной группе. Всего было выявлено 490 подобных назначений, которые распределялись следующим образом: "Раздел К: Препараты, которые предсказуемо увеличивают риск падений у пожилых людей" – 278 (56,7%), "Раздел D: Центральная нервная система и психотропные препараты" – 150 (30,6%), "Раздел N: Антимускариновые/антихолинергические препараты" – 31 (6,3%), "Раздел В: Сердечно-сосудистая система" – 15 (3,06%), "Раздел J. Эндокринная система" – 13 (2,7%), "Раздел С: Антиагреганты/антикоагулянты" – 3 (0,6%). Результаты анализа частоты STOPP-критериев представлены в табл 1.
Шифр критерия |
Препараты, назначение которых нежелательно пациентам в возрасте 65 лет и старше | Количество критериев |
% от количества критериев |
% от количества пациентов |
---|---|---|---|---|
K2 | Нейролептики (могут привести к нарушению ходьбы, паркинсонизму). | 207 | 42,2 | 82,8 |
D12 | Фенотиазины в качестве терапии первой линии, так как существуют более безопасные и эффективные альтернативы. Фенотиазины имеют седативный эффект, обладают значительной антимускариновой токсичностью у пожилых людей, за исключением прохлорперазина (в настоящее время не зарегистрирован в РФ) для лечения тошноты/рвоты/головокружения, хлорпромазина для купирования стойкой икоты, левомепромазина как противорвотного препарата в паллиативной помощи. | 75 | 15,3 | 30,0 |
K1 | Бензодиазепины (седативное действие, может привести к снижению чувствительности, ухудшать баланс). | 71 | 14,5 | 28,4 |
D7 | Антихолинергические/антимускариновые препараты для лечения экстрапирамидных побочных эффектов, связанных с приемом нейролептиков (риск антихолинергической токсичности). | 61 | 12,5 | 24,4 |
N1 | Одновременное применение двух или более препаратов с антимускариновыми/антихолинергическими свойствами (например, спазмолитики мочевого пузыря, кишечника, трициклические антидепрессанты, антигистаминные препараты первого поколения) (риск увеличения антимускариновой/антихолинергической токсичности). | 31 | 6,3 | 12,4 |
J1 | Препараты сульфонилмочевины с длительной продолжительностью действия (например, глибенкламид, хлорпропамид [в настоящее время не зарегистрирован в РФ], глимепирид) при сахарном диабете 2 типа (риск длительной гипогликемии). | 13 | 2,7 | 5,2 |
B9 | Терапия диуретиками для лечения артериальной гипертонии при недержании мочи (усиление симптомов недержания). | 8 | 1,6 | 3,2 |
D8 | Антихолинергические/антимускариновые препараты у больных с делирием или деменцией (риск прогрессирования когнитивных нарушений). | 6 | 1,2 | 2,4 |
B12 | Антагонисты альдостерона (спиронолактон, эплеренон) в комбинации с калийсберегающими препаратами (например, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, амилорид [в настоящее время не зарегистрирован в РФ], триамтерен) без контроля уровня калия в сыворотке (риск развития тяжелой гиперкалиемии >6,0 ммоль/л; калий в сыворотке следует контролировать регулярно, по крайней мере, каждые 6 месяцев). | 5 | 1,0 | 2,0 |
D11 | Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при наличии упорной брадикардии (<60 в минуту) в анамнезе, блокады сердца или рецидивирующих необъяснимых обмороков или одновременное применение с препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как бета-адреноблокаторы, дигоксин, дилтиазем, верапамил (риск нарушения проводимости сердца, обмороков и травм). | 4 | 0,8 | 1,6 |
D14 | Антигистаминные препараты первого поколения (широко доступны менее токсичные и более безопасные антигистаминные препараты). | 4 | 0,8 | 1,6 |
B4 | Бета-адреноблокатор при брадикардии (<50 в минуту), атриовентрикулярной блокаде II или III степени (риск полной блокады, асистолии). | 2 | 0,4 | 0,8 |
C2 | Ацетилсалициловая кислота при наличии язвенной болезни в анамнезе без совместного назначения ингибиторов протонной помпы (риск обострения язвенной болезни). | 1 | 0,2 | 0,4 |
C4 | Комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела для вторичной профилактики инсульта, за исключением пациентов, перенесших острый коронарный синдром или стентирование коронарной артерии менее 12 мес назад или страдающих тяжелым стенозом сонной артерии, сопровождающимся клиническими симптомами (нет доказательств преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией клопидогрелом). | 1 | 0,2 | 0,4 |
C11 | Нестероидные противовоспалительные препараты в комбинации с антитромбоцитарными препаратами без профилактического назначения ингибиторов протонной помпы (риск развития язвы желудка). | 1 | 0,2 | 0,4 |
Частота применения потенциально не рекомендованных препаратов у пациентов старше 65 лет в условиях психиатрического стационара оказалась высокой. Сходные данные были ранее получены зарубежными исследователями. Например, в клиническом исследовании, проведенном в 2015 г. в Германии, она составила 53% [17], в Дании в 2016 г. – 59% [18], а в многоцентровом исследовании, выполненном в 8 европейских странах у пациентов с деменцией, – 60% [19]. Психиатрическая патология была фактором, достоверно ассоциированным с риском использования препаратов из "ограничительных перечней" [20]. В нашем исследовании частота назначения потенциально не рекомендованных препаратов пожилым пациентам была еще выше, что, по нашему мнению, может быть связано с несколькими причинами. Во-первых, более половины выявленных критериев относились к разделу "Пре параты, которые предсказуемо увеличивают риск падений у пожилых людей". Очевидно, что нейролептики (критерий К2, n=207; 82,8% пациентов), которые могут приводить к нарушению ходьбы и паркинсонизму, являются "ведущей" группой препаратов в психиатрическом стационаре. Бензодиазепины (критерий К1; седативное действие, которое может привести к снижению чувствительности и ухудшению баланса), занимающие третью позицию по частоте назначения (n=71, 28,4% пациентов), также имеют достаточно большое количество показаний в психиатрической практике. Вовторых, лекарственные препараты, которые могут предсказуемо увеличивать риск падений у пожилых людей, были выделены в отдельный раздел только в STOPP/START критериях, пересмотренных в 2015 г. Впредыдущих критериях они находились в разделе "Центральная нервная система" и предполагали наличие падения за последние 3 месяца. Вероятно, это связано с увеличением числа научных публикаций, посвященных лекарственно-индуцированным падениям [21]. В некоторых исследованиях была установлена статистически достоверная связь между приемом лекарственных препаратов, способных индуцировать падение у пожилых пациентов, и самим падением, расцениваемым как неблагоприятная лекарственная реакция [22], причем вклад антипсихотических препаратов, бензодиазепинов и антидепрессантов оказался высоким [23,24]. В российских методических руководствах "Фармако терапия у лиц пожилого и старческого возраста", утвержденных Министерством здравоохранения Российской Федерации в 2018 г., каких-либо ограничений по поводу применения указанных препаратов нет.
Вторым по частоте критерием был "Фенотиазины в качестве терапии первой линии; существуют более безопасные и эффективные альтернативы", обнаруженный у 75 (30,0%) пациентов пожилого возраста. Известно, что риск возникновения экстрапирамидных симптомов выше всего при применении пиперазиновых фенотизинов и бутерофенонов. Кроме того, у пожилых людей лечение фенотиазинами может привести к чрезмерной седации и антихолинергической нагрузке [25].
В 61 (12,5%) случае пожилым пациентам были назначены центральные холиноблокаторы для купирования лекарственного паркинсонизма на фоне нейролептической терапии (критерий D7). Данные препараты не рекомендуется применять у пожилых людей для профилактики экстрапирамидных расстройств ввиду высокой антихолинергической активности. Использовать их необходимо с большой осторожностью [26], что отражено в клинических рекомендациях и инструкциях по медицинскому применению. Сходные клинические последствия, включающие в себя когнитивные расстройства, нарушения мочевыделения и зрения [27], могут наблюдаться при применении некоторых других лекарственных препаратов, обладающих высокой антихолинергической активностью, что было отмечено у 31 (6,3%) пациента.
У 13 (5,2%) пациентов был выявлен STOPP-критерий "Препараты сульфонилмочевины с длительной продолжительностью действия при сахарном диабете 2 типа (риск длительной гипогликемии)". У пожилых людей гипогликемия может сопровождаться нарушениями ритма, ухудшением когнитивных функций, увеличением риска падений и переломов [28]. Критерий "Терапия диуретиками для лечения артериальной гипертонии при недержании мочи" был зафиксирован у 8 (3,2%) пациентов, критерий "Антихолинергические/антимускариновые препараты у больных с делирием или деменцией" – у 6 (2,4%). Лечение подобными препаратами может привести к увеличению риска прогрессирования когнитивных нарушений. В современных исследованиях показана также возможность развития деменции при необоснованном применении такой фармакотерапии [29]. У 5 (2,0%) пациентов был выявлен STOPP-критерий "Антагонисты альдостерона в комбинации с калийсберегающими препаратами без контроля уровня калия в сыворотке". По 1,6% пожилых пациентов имели следующие потенциально не рекомендованные назначения: "Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при одновременном применении с препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений" и "Антигистаминные препараты первого поколения". Остальные STOPP-критерии были выявлены менее, чем у 1% пациентов старше 65 лет.
Проведенный фармакоэпидемиологический анализ с использованием STOPP/START критериев показал высокую частоту назначения потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов пациентам старше 65 лет в условиях оказания стационарной психиатрической помощи. Наиболее широко применялись препараты, способные вызвать падения, риск которых следует учитывать при проведении фармакотерапии у пожилых людей. Частое назначение фенотиазиновых антипсихотиков может быть обусловлено не только фармакоэкономическими причинами, но и клиническими предпосылками, хотя у пациентов старшей возрастной группы предпочтительно применение более безопасных альтернативных препаратов. Кроме того, пожилые пациенты нередко получали лекарственные средства с выраженной антихолинергической активностью и некоторые потенциально не рекомендованные препараты для лечения соматической патологии.
Результаты проведенного исследования указывают на необходимость тщательного мониторирования не только эффективности, но и безопасности лекарственной терапии. Применение STOPP/START критериев в условиях психиатрического стационара должно способствовать борьбе с полипрагмазией и снижению частоты неблагоприятных лекарственных реакций.