Актуальная проблема

Тофацитиниб при ревматоидном артрите: что нового?

DOI
10.32756/0869-5490-2020-1-5-12
Количество просмотров
149
Скачать статью в PDF

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое иммуновоспалительное (аутоиммунное) заболевание, проявляющееся прогрессирующей деструкцией суставов, системным воспалением внутренних органов и широким спектром коморбидных заболеваний, связанных с хроническим воспалением, а нередко и с нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) [1]. Патогенез РА определяется сложным взаимодействием факторов окружающей среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе врожденного и приобретенного иммунитета, которые выявляются задолго до развития клинических симптомов болезни [2-4]. В течение последнего десятилетия, благодаря расшифровке ведущих звеньев иммунопатогенеза РА, для лечения этого заболевания разработан (и продолжает разрабатываться) широкий спектр инновационных лекарственных препаратов. К ним относятся генноинженерные биологические препараты (ГИБП), в том числе моноклональные антитела и рекомбинантные белки, блокирующие активность провоспалительных цитокинов и/или патологическую активацию Т- и Влимфоцитов, и новые синтетические препараты (так называемые "малые молекулы"), интерферирующие с внутриклеточными сигнальными белками, которые регулируют синтез медиаторов воспаления [5,6]. Однако, несмотря на большие успехи в ранней диагностике и лечении РА, которые привели к кардинальному улучшению прогноза у многих пациентов, проблема фармакотерапии РА далека от разрешения.

Новое направление фармакотерапии им му новоспалительных ревматических заболеваний связано с разработкой низкомолекулярных химически синтезированных лекарственных препаратов, ингибирующих янус-киназы (Janus kinase – JAK) – внутриклеточные нерецепторные тирозинкиназы, участвующие в передаче цитокин-опосредованного сигнала и являющиеся интегральным компонентом внутриклеточного сигнального пути JAK–STAT (Signal Trans ducer and Activator of Transcription), который регулирует конечные клеточные эффекты более 50 цитокинов, интерферонов (ИФН), факторов роста [7-9]. Важнейшей фармакологической характеристикой ингибиторов JAK, является обратимость подавления JAK функции, что определяет быстрое развитие и прекращение противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов после назначения и отмены препаратов в процессе лечения пациентов [10]. В зависимости от селективности к различным изоформам JAK, ингибиторы JAK подразделяют на неселективные (пан)ингибиторы JAK и селективные ингибиторы JAK. Следует однако подчеркнуть, что селективность ингибиторов JAK является относительной, не всегда коррелирует с предполагаемой клинической эффективностью и развитием НЛР [11].

Первым представителем класса ингибиторов JAK является тофацитиниб (ТОФА), который широко применяется в клинической практике для лечения РА [12,13]. Углубление знаний об иммунопатогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний, роли JAK в регуляции иммунного ответа и воспаления, а также материалы, накопленные в процессе клинического применения ТОФА при РА, стимулировали разработку новых ингибиторов JAK и расширение показаний для их применения при других иммуновоспалительных ревматических и "неревматических" заболеваниях [8,14-16].

В настоящее время ТОФА, который блокирует преимущественно JAK1 и JAK3 и в меньшей степени JAK2, классифицируется как "таргетный" синтетический базисный противовоспалительный препарат (тсБПВП) [17] и включен в Европейские (EULAR) [18], Амери канские (ACR) [19] и российские [20] клинические рекомендации по лечению РА и рекомендации Американской коллегии ревматологов по лечению ПсА [21]. Общим официально зарегистрированным показанием для назначения ТОФА является недостаточная эффективность терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ).

Эффективность

Рандомизированные контролируемые исследования. В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях фазы III (более 6 тыс. пациентов) (табл.1 и 2), было показано, что ТОФА, эффективный препарат при раннем и развернутом РА (в комбинации с МТ), в виде монотерапии не уступает по эффективности ингибиторам фактора некроза опухоли (ФНО)α (адалимумаб – АДА), в некоторых случаях позволяет преодолеть резистентность к одному или нескольким ГИБП, включая ингибиторы ФНОα, моноклональные антитела к рецепторам ИЛ6 (тоцилизумаб – ТЦЗ) и блокатор ко-стимуляции Т-клеток (абатацепт – АБЦ) [22], замедляет прогрессирование деструкции суставов. По данным мета-анализа рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, ТОФА по крайней мере не уступает ГИБП в отношении влияния на боль и недомогание при РА [23]. Эффективность и приемлемая безопасность ТОФА, сравнимые с таковыми ГИБП, подтверждены в серии мета-анализов Cochrane [31-34]. При сравнении ТОФА и других ингибиторов JAK существенных различий по эффективности и безопасности терапии не выявлено [35].

ТАБЛИЦА 1. Общая характеристика рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (фаза III) тофацитиниба при РА.
Параметры ORAL Scan [24] ORAL Synс [25] ORAL Standard [26] ORAL Step [27] ORAL Solo [28] ORAL Start [29] ORAL Strategy [30]
Примечание: ГК – глюкокортикоиды, ГХ – гидроксихлорохин; МТ – метототрексат; ЭТЦ – этанерцепт; ИНФ – инфликсимаб; АДА – адалимумаб; ПЛ – плацебо; РФ – ревматоидный фактор; АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированной пептиду
Длит. (мес) 24 12 12 6 6 24 12
Число пациентов 797 795 717 399 611 958 1146
Критерии включения Стабильная доза МТ, ГК и НПВП, эрозии в кистях и стопах Неадекватный эффект (или токсичность) МТ, ЭТЦ, ИНФ или АДА Недостаточный эффект МТ (7,5-25 мг/нед Неадекватный эффект ингибиторов ФНОα, прием МТ Неадекватный эффект ≥1 БПВП или ГИБП ≥3 эрозий в кистях или стсопах или IgM РФ или АЦЦП Неадекватный эффект (или токсичность) МТ
Фон. терапия МТ, ГК, НПВП БПВП, ГК МТ, ГК МТ, ГК, ГХ ГК, ГХ Нет МТ, НПВП, ГК
Группы пациентов (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (4) АДА (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 10 мг (3) ПЛ (через 6 мес ТОФА 5 мг или 10 мг) (1) ТОФА 5 мг (2) ТОФА 5 мг + МТ (3) АДА + МТ
Первичные конечные точки ACR20 Индекс Шарпа HAQ DAS28 (СОЭ) <2,6 ACR20 HAQ DAS28 (СОЭ) <2,6 ACR20 HAQ DAS28 (СОЭ) DAS28 (СОЭ) <2,6 ACR20 HAQ DAS28 (СОЭ) ACR20 HAQ DAS28 (СОЭ) <2,6 ACR70 Индекс Шарпа ACR20 ACR50 SDAI

Данные долгосрочных расширенных исследований (long-term extension study – LTE), являющихся продолжением рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, и материалы post hoc анализа результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований фазы III у пациентов с РА подтверждают эффективность и безопасность длительной терапии ТОФА как в комбинации с МТ (и другими БПВП), так и в виде монотерапии, которые сравнимы с таковыми терапии ГИБП [36-43]. При анализе 4967 пациентов, наблюдавшихся в рамках LTE исследований, средняя продолжительность лечения составила 3,5±9,4 года, а средняя "выживаемость" (survival) терапии – 4,9 года. За этот период лечение ТОФА было прекращено у 50,7% пациентов, в том числе из-за НЛР – у 42,7% и недостаточной эффективности (или потери эффекта) – у 7,1%. [40]. Риск прерывания лечения ассоциировался с коморбидными заболеваниями (сахарный диабет, артериальная гипертония), отрицательными результатами определения ревматоидного фактора (РФ) и антител к цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и предшествующей резистентностью к ингибиторам ФНОα. Пациенты, достигшие ремиссии (или низкой активности) по индексу CDAI, смогли отменить МТ (11,6%) и глюкокортикостероиды (22,2%) без обострения заболевания. Примечательно, что развитие обострения контролировалось при повторном назначении МТ и в меньшей степени глюкокортикостероидов. Не выявлено влияния сопутствующей терапии глюкокортикостероидами на эффективность терапии ТОФА и прогрессирование деструкции суставов и зависимости эффекта ТОФА от дозы МТ (<12,5, 12,5-17,5 или >17,5 мг/нед). Эти данные имеют особое значение для клинической практики, поскольку около трети пациентов не могут принимать МТ из-за развития НЛР или плохой переносимости [44], а длительный прием глюкокортикостероидов, ассоциируется с развитием тяжелых НЛР и увеличением смертности [45].

В этой связи представляют интерес результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ORAL Shift (фаза IIIb/IV) [46-48], в которое были включены 694 пациента со средне-тяжелым/тяжелым РА и неадекватной эффективностью монотерапии МТ. Продолжительность исследования, которое было разделено на две фазы, составила 48 недель. В течение первых 24 недель (фаза I) все пациенты получали ТОФА XR в дозе 11 мг/сут (новая форма препарата с замедленным высвобождением) в комбинации с МТ. Ранее было показано, что ТОФА XR не уступает по эффективности и безопасности стандартному ТОФА в дозе 5 мг два раза в сутки [49]. В последующие 24 недели пациенты, достигшие низкой активности (п=530), были включены в рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором 264 пациентов получали монотерапию ТОФА XR, а 266 пациентов продолжили комбинированную терапию ТОФА и МТ. Установлено, что монотерапия ТОФА XR 11 мг в день не уступала по эффективности комбинированной терапии ТОФА и МТ.

Важные результаты получены R. van Vollenhoven и соавт. [50], которые при ретроспективном анализе исследований ORAL Start и ORAL Standard показали, что при отсутствии значимой динамики индекса CDAI (≥6) или DAS28-СОЭ (≥0) в течение первых трех месяцев терапии ТОФА у пациентов имелся низкий шанс на достижение низкой активности заболевания через 6 месяцев. Сходные данные получены в отношении прогнозирования эффективности терапии МТ и ГИБП [51].

К "предикторам" эффективности ТОФА относят серопозитивность по РФ/АЦЦП (или только АЦЦП) [52] и высокий исходный уровень СРБ, особенно у пациентов, резистентных к ГИБП [53]. Монотерапия ТОФА превосходит по эффективности монотерапию МТ как у пациентов с ранним РА (длительность <1года), так и с более развернутой стадией заболевания (длительность более двух лет) [54] и не отличается по эффективности от комбинированной терапии ТОФА и МТ у больных с ранним РА, в то время как при развернутом РА комбинированная терапия более эффективна, чем монотерапия ТОФА. Примечательно, что при раннем РА комбинированная терапия ТОФА и МТ в целом не уступала по эффективности комбинированной терапии АДА и МТ [55]. Эти данные позволяют оптимизировать применение ТОФА в рамках стратегии "Лечение до достижения цели" (Treat To Target) [56].

Данные регистров и наблюдательных исследований. Хотя рандомизированные плацебо-контролируемые исследования занимают центральное место в медицине, основанной на доказательствах, использование "жестких" критериев включения и исключения затрудняет генерализацию полученных данных на всю популяцию пациентов, наблюдаемых в клинической практике [57]. Эта проблема получил название "брешь эффективности-результативности" (efficacy-effectiveness gap) [58] и в определенной степени может быть преодолена материалами регистров пациентов, позволяющими составить более полное представление об истинном месте лекарственных препаратов [59-61], включая ТОФА [62], в реальной клинической практике. Рассмотрим некоторые из них.

ТАБЛИЦА 2. Эффективность тофацитиниба при РА в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III
Исследование Длит. (мес) Терапия Эффект по ACR (%) DAS28СРБ<2,6 (%) DAS28СРБ<3,2 (%)
ACR20 ACR50 ACR70
Примечание: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 по сравнению с плацебо
Пациенты, резистентные к МТ или другим БПВП
ORAL Scan [24] 6 ТОФА 5 мг + МТ (п=321) 51,5*** 32,4*** 14,6*** 7,2 14,3***
ТОФА 10 мг + МТ (п=316) 61,8*** 43,7*** 22,3*** 16,0*** 28,4***
ПЛ + МТ (п=160) 25,3 8,4 1,3 1,6 3,1
ORAL Sync [25] 6 ТОФА 5 + БПВП (п=315) 52,1*** 34,0*** 13,0*** 8,5*** -
ПЛ + МТ (п=159) 30,8 12,5 3,1 2,6 -
Пациенты, резистентные к ингибиторам ФНОα
ORAL Step [27] 3 ТОФА 5 мг + МТ (п=133 41,7*** 26,5*** 13,6*** 6,7* 14,3*
ТОФА 10 мг + МТ (п=136) 48,1*** 27,8*** 10,5*** 8,8* 20,8***
ПЛ + МТ (п=122) 24,4 8,4 1,5 1,7 5,0
Сравнение с АДА
ORAL Standard [26] 6 ТОФА 5 мг + МТ (п=204) 51,5*** 37,0* 20,0* 6,2* -
ТОФА 10 мг + МТ (п=201) 56,6*** 36,0* 22,0* 12,5*** -
АДА + МТ (п=204) 47,2*** 29,0* 10,0* 6,7* -
ПЛ + МТ (п=108) 28,3 12,0 2,5 1,1 -
ORAL Strategy [30] 6 ТОФА 5 (п=384) 65 38 18 10 21
ТОФА 5 + МТ (п=376) 73 46 25 12 27
АДА + МТ (п=386) 71 44 21 12 27
12 ТОФА 5 (п=384) 62 39 21 11 23
ТОФА 5 + МТ (п=376) 70 48 29 15 27
АДА + МТ (п=386) 68 46 16 17 33

Материалы Американской административной базы данных свидетельствуют о сходной приверженности к лечению и "выживаемости" терапии ТОФА и ГИБП, включая АДА, этанерцепт (ЭТЦ) и АБЦ [63,64]. Опыт применения ТОФА в Японии [65,66] показал, что на фоне лечения этим препаратом в комбинации с МТ клинический эффект был отмечен у 58% пациентов и не зависел от сопутствующей терапии МТ. Отсутствие эффекта чаще имело место у пациентов с развернутой стадией болезни и резистентностью к предшествующему применению ГИБП. По данным Швейцарского регистра (Swiss Clinical Quality Management registry) [67], в который были включены более 2000 пациентов, получавших ТОФА или ГИБП с различным механизмом действия, риск прерывания лечения на фоне приема ингибиторов ФНОα был выше, чем ТОФА (р=0,03). Неэффективность терапии ТОФА ассоциировалась с резистентностью к терапии ингибиторами ФНОα в анамнезе и увеличением индекса массы тела. По данным немецкого регистра RABBIT (Rheumatoid Arthritis: Observation of Biologic Therapy), только ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м2), но не увеличение массы тела (25-30 кг/м2) ассоциировалось со снижением эффективности ТОФА [68]. Результаты применения ТОФА в Канаде [69] (программа поддержки пациентов – eXel support program) (п=4276) свидетельствуют о том, эффективность терапии была ниже у пациентов с резистентностью к одному и нескольким ГИБП (p<0,001). По данным анализа большой когорты пациентов с РА (п=21832, US administrative database, 2012-2014) [70], ТОФА не уступал по эффективности ГИБП независимо от механизма их действия. По данным Израильского регистра пациентов с РА [71], "выживаемость" терапии ТОФА (HR=1,91) была ниже, чем ТЦЗ во всех линиях терапии, и сходной с таковой терапии другими ГИБП, в том числе ЭТЦ (HR=1,65), АБЦ (HR=1,89), голимумабом (HR=1,56). Отмечена связь между снижением "выживаемости" терапии ТОФА и его применением в более "продвинутых" линиях терапии по сравнению с "ранним" назначением (p<0,05) и отсутствие влияния возраста пациентов, длительности заболевания, индекса массы тела, курения и приема МТ.

В Австралийский регистр (OPAL-QUIMI – Optimi sing Patients Outcome in Australian Rheumatology – Quality Use of Medicine Initiative) [72] вошли 1950 пациентов, у 1300 из которых была инициирована терапия ГИБП, а у 650 – ТОФА. Через 3 мес ремиссия РА (DAS28-CОЭ<2,6) была достигнута у 49,1% и 49,7% пациентов, соответственно, а через 18 мес – у 52,4% и 57,8%. Через 18 мес ремиссия по CDAI/SDAI была отмечена у 29,2/29,0% и 30,9/30,5% пациентов, соответственно. Средняя длительность терапии без потери эффекта в сравниваемых группах было сходной – 33,8 и 34,2 мес, соответственно. При анализе американской административной базы данных (US-based IBM MarketScan) были получены данные о более высокой "выживаемости" терапии (р=0,02) при переходе с АДА на ТОФА (п=287), чем с АДА на ЭТЦ (п=79) [73].

Особый интерес представляют исследования, касающиеся оптимизации терапии РА после достижения ремиссии, а именно изучение возможности снижения дозы препаратов или отмены терапии [74]. В двух исследованиях отмена ТОФА приводила к развитию обострения у 63% [75] и 85% пациентов [76]. В проспективном исследовании [77] вероятность сохранения ремиссии после прекращения лечения ТОФА составила 32%, а повторное назначение препарата позволило быстро достичь ремиссии у 93% пациентов, у которых ТОФА был отменен, и у 100% пациентов, у которых развитие обострения имело место при снижении дозы ТОФА. В другом исследовании временная отмена ТОФА не приводила к снижению эффективности последующей терапии этим препаратом [78]. Сходные данные получены в исследовании, в котором показано, что низкая активность (или ремиссия) сохраняется на фоне снижения дозы другого ингибиторы JAK – барицитиниба (у 67% пациентов в течение 48 недель) [79].

Безопасность

Поскольку в основе механизмов действия ТОФА в широком смысле слова лежит "иммуносупрессия", связанная с подавлением синтеза цитокинов и активации клеток иммунной системы, участвующих не только в развитии воспаления, но и в защите от инфекций, инфекционные осложнения являются наиболее частыми НЛР на фоне лечения этим препаратом [80]. Хотя подавляющее большинство НЛР независимо от дозы ТОФА были легкими или умеренно тяжелыми [81], описано развитие тяжелых оппортунистических инфекций (герпетическая и цитомегаловирусная инфекции, туберкулез), а также злокачественных новообразований, сердечно-сосудистых осложнений, перфорации желудочно-кишечного тракта. В то же время следует подчеркнуть, что у пациентов с РА независимо от лечения наблюдается двукратное увеличение риска госпитализаций, связанных с инфекциями, и тяжелых инфекционных осложнений, в том числе герпеса и туберкулеза, по сравнению с таковым в общей популяции [82].

В целом лечение ТОФА характеризовалось хорошей переносимостью, сходной с таковой ГИБП [83]. Факторами риска инфекционных осложнений были лечение глюкокортикостероидами, высокий исходный индекс HAQ, лимфопения (<500 в мм3), пожилой возраст, применение ТОФА во второй и третьей линиях терапии, а также принадлежность к азиатской популяции [36,38,39]. Особенно высокая частота герпетической инфекции отмечена в азиатской популяции и у пациентов с длительно текущим РА, которые получали лечение ≥2 ГИБП и глюкокортикостероидами в дозе ≥7,5 мг/сут в пересчете на преднизолон. Частота герпетической инфекции на фоне лечения ТОФА была примерно в два раза выше, чем на фоне лечения ингибиторами ФНОα, АБЦ и ритуксимабом [80]. Следует особо подчеркнуть, что частота тяжелых НЛР, отмены терапии вследствие НЛР, тяжелых инфекционных осложнений и герпетической инфекции была выше у пациентов, получавших ТОФА в сочетании с глюкокортикостероидами [83-85]. Примечательно, что сопутствующая терапия МТ не увеличивала риск развития герпетической инфекции на фоне лечения ТОФА [85].

Сердечно-сосудистые осложнения [86,87] и гематологические нарушения (снижение концентрации гемоглобина и нейтропения) на фоне лечения ТОФА развиваются редко [88]. Частота злокачественных новообразований, таких как рак легких, молочной железы, лимфомы, меланомы, соответствует популяционной частоте злокачественных образований при РА [89]. Перфорация желудочно-кишечного тракта ассоциируется с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикостероидов или дивертикулитом, что соответствует факторам риска развития этих осложнений в общей популяции пациентов с РА [90].

Данные крупного наблюдательного исследования свидетельствуют о сходной частоте венозных тромбозов у пациентов, получавших ТОФА и ингибиторы ФНОα (<1 на 100 пациенто-лет) [91]. В то же время имеются данные об увеличении частоты этого осложнения на фоне лечения барицитинибом [92]. Следует подчеркнуть, что развитие РА ассоциируется с более, чем двукратным увеличением риска венозных тромбозов [93]. Тем не менее, наличие риска венозных тромбозов следует рассматривать как противопоказание для назначения ТОФА в высоких дозах.

Рекомендации

Результаты рандомизированных контролируемых исследований фазы II-III послужили основанием для регистрации ТОФА для лечения умеренно/тяжелого или тяжелого РА при недостаточной эффективности или непереносимости МТ [94]. Рекомендуемая доза ТОФА составляет 5 мг два раза в день (или 11 мг один раз в день для формы препарата с пролонгированным действием). Если в течение первых 3 месяцев терапии ТОФА достигнут умеренный эффект (снижение индекса DAS28>1,2 балла от исходного по критериям EULAR), лечение следует продолжить в течение следующих 3-х месяцев, а при отсутствии эффекта отменить.

До начала терапии все пациенты должны быть скринированы на наличие латентной туберкулезной инфекции. Противопоказаниями для назначения ТОФА или прерывания лечения являются снижение содержания гемоглобина <8 г/дл, абсолютного числа лимфоцитов <500 в мм3 или нейтрофилов <1000 в мм3, тяжелая печеночная недостаточность (Child-Pugh класс C). Умеренная печеночная недостаточность (Child-Pugh класс A) не является противопоказанием для назначения ТОФА. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) коррекция дозы ТОФА не требуется, в то время как у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью доза ТОФА не должна превышать 5 мг/сут.

Пожилой возраст пациентов (старше 65 лет) не приводит к увеличению риска НЛР, хотя данные, касающиеся пациентов старше 75 лет, немногочисленны. Ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2) ассоциируется со снижением эффективности ТОФА, но в меньшей степени, чем ингибиторов ФНОα. Поскольку на фоне лечения ТОФА (в первую очередь в дозе 10 мг два раза в день) нельзя исключить увеличение риска тромбоза глубоких вен голени и сосудов легких, согласно рекомендациям Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА – European Medicines Agency), препарат следует с особой осторожностью назначать пациентам, имеющим риск нарушения свертывания крови (тромбозы в анамнезе, злокачественные новообразования, пожилой возраст, прием оральных контрацептивов, гормональная заместительная терапия, длительная иммобилизация, курение, артериальная гипертония, ожирение). Рекомендации по лабораторному мониторингу пациентов, получающих терапию ТОФА, суммированы в табл. 3.

ТАБЛИЦА 3. Рекомендации по лабораторному мониторингу пациентов с РА, получающих противоревматическую терапию [100]
Препарат Печеночные ферменты (АСТ и АЛТ) Нейтрофилы и тромбоциты Липиды Креатинин
Метотрексат В начале: каждые 2-4 недели Через 1-3 мес: каждые 1-3 мес
Через 6-12 мес: каждые 3 мес или в зависимости от клинических показаний
В начале: каждые 2-4 недели Через 1-3 мес: каждые 1-3 мес
Через 6-12 мес: каждые 3 мес или в зависимости от клинических показаний
НЕ требуется Каждые 2-4 недели в первые 3 мес, каждые 8-12 недель через 6-12 мес, затем каждые 12 недель
Тофацитиниб Если ТОФА применяется в виде монотерапии, мониторинг АСТ и АЛТ не требуется
Если ТОФА применяется в комбинации с МТ, следовать рекомендациям, касающимся применения МТ
Если ТОФА применяется в виде монотерапии, в начале каждые 4-8 недель, через 1-2 мес – каждые 3 мес
Если ТОФА применяется в комбинации с МТ, следовать рекомендациям, касающимся применения МТ
В начале: каждые 4-8 недель, через 1-2 мес – каждые 6 мес Если ТОФА применяется в виде монотерапии, мониторинг не требуется
Если ТОФА применяются в комбинации с МТ, следовать рекомендациям, касающимся применения МТ

Поскольку ТОФА ослабляет эффекты вакцинации (особенно против пневмококковой инфекции) [95], ее предпочтительно проводить до назначения терапии. ТОФА имеет короткий период полувыведения, поэтому отменять препарат можно за 7 дней до планируемого хирургического вмешательства [96], что значительно меньше, чем при лечении ГИБП. В отличие от ингибиторов ФНОα, тяжелая сердечная недостаточность (III/IV функционального класса по NYHA) не является абсолютным противопоказанием для лечения ТОФА.

В рамках международных рекомендаций ТОФА рассматривался как препарат третьей линии, который следует применять при неэффективности ингибиторов ФНОα и ГИБП с другим механизмом действия [18,19].

В настоящее время ТОФА (как и другие ингибиторы JAK) начинает занимать все более прочное место в лечении РА в рамках стратегии "Лечение до достижения цели" и, наряду с ГИБП, рассматривается как препарат второй линии, который целесообразно назначать при недостаточной эффективности БПВП пациентам, имеющим факторы риска неблагоприятного прогноза.

При выборе ТОФА в качестве препарата второго или третьего ряда при РА следует иметь ввиду удобный пероральный прием (в отличие от ГИБП, которые вводят парентерально), быстрое развитие анальгетического эффекта, высокую эффективность монотерапии, что имеет особое значение для пациентов, имеющих противопоказания (или непереносимость) для применения МТ [44]. Следует подчеркнуть, что МТ также обладает способностью ингибировать JAK [97], т.е. проявляет частично перекрещивающийся механизм действия с ингибиторами JAK, что теоретически обосновывает эффективность монотерапии этими препаратами. Следует обратить внимание на низкую частоту инфекционных осложнений (в том числе реактивации туберкулезной инфекции), за исключением герпеса, и особенно на эффективность ТОФА у пациентов с РА, резистентных к ГИБП. Важное значение в отношении выбора ТОФА могут иметь данные об его эффективности у пациентов с широким спектром аутоиммунных и аллергических заболеваний [7-9], риск развития некоторых из которых существенно выше при РА, чем в общей популяции [98,99]. Не вызывает сомнения, что ТОФА займет достойное место в арсенале фармакотерапии РА, а его применение при этом заболевании будет неуклонно возрастать.

Используемые источники

  1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Pri -mers 2018;4:18001.
  2. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoidarthritis. Lancet 2017;389:2328-37.
  3. Насонов ЕЛ. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволю-ция болезни. Научно-практическая ревматология 2017;55(3):277-94 [Naso -nov EL. Problems of rheumatoid arthritis immunopathology: Evolution of thedisease. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science andPractice 2017;55(3):277-94 (In Russ.)].
  4. Firestein GS, McInnes IB. Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis.Immunity 2017;46(2):183-96.
  5. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия,новые мишени. Научно-практическая ревматология 2017;55(4):409-19.[Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: new strategy, new tar-gets. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science andPrac tice 2017;55(4):409-19. (In Russ.)].
  6. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory disea-ses: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis,systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn’s disease and ulcerative colitis?Ann Rheum Dis 2018;77(2):175-87.
  7. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, et al. JAK inhibition as a therapeutic strate-gy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov 2017;16:843-62.
  8. Насонов Е.Л., Лила А.М. Ингибиторы Янус-киназ при иммуновоспалитель-ных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы.Научно-практическая ревматология 2019;57(1):8-16. [Nasonov EL, Lila AM.Janus kinase inhibitors in immuno-inflammatory rheumatic diseases: new oppor-tunities and prospects. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = RheumatologyScience and Practice 2019;57(1):8-16. (In Russ.)].
  9. Virtanen A, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. Selective JAKinibs:Prospects in inflammatory and autoimmune diseases. BioDrugs 2019;33(1):15-32.
  10. Gadina M, Johnson C, Schwartz D, et al. Translational and clinical advances inJAK-STAT biology: The present and future of jakinibs. J Leukoc Biol 2018;104(3):499-514.
  11. Choy EH. Clinical significance of Janus Kinase inhibitor selectivity. Rheuma -tology (Oxford) 2019;58(6):953-962.
  12. Насонов Е.Л. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита:тофацитиниб. Научно-практическая ревматология 2014;52(2):209-21 [Naso -nov EL. New approaches to pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: tofacitinib.Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice2014;52(2):209-21 (In Russ.)].
  13. Dhillon S. Tofacitinib: A review in rheumatoid arthritis. Drugs 2017;77(18):1987-2001.
  14. Howell MD, Kuo FI, Smith PA. Targeting the Janus kinase family in autoimmu-ne skin diseases. Front Immunol 2019;10:2342.
  15. Jamilloux Y, El Jammal T, Vuitton L, et al. JAK inhibitors for the treatment ofautoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun Rev 2019;18(11):102390.
  16. Fragoulis GE, McInnes IB, Siebert S. JAK-inhibitors. New players in the field ofimmune-mediated diseases, beyond rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford)2019;58(Suppl 1):i43-54.
  17. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, et al. Proposal for a new nomencla-ture of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2014;73(1):3-5.
  18. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the mana-gement of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifyingantirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76(6):960-77.
  19. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, et al. 2015 American College of Rheumatologyguideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2016;68:1-26.
  20. Насонов Е.Л. (ред.). Российские клинические рекомендации. Москва: ГЭО-ТАР-Медиа; 2017. 456 с. [Nasonov EL (ed.). Revmatologiya. Rossiiskie kliniche-skie rekomendatsii [Rheumatology. Russian clinical guidelines]. Moscow:GEOTAR-Media; 2017. 456 p. (In Russ.)].
  21. Singh JA, Guyatt G, Ogdie A, et al. Special Article: 2018 American College ofRheumatology/National Psoriasis Foundation Guideline for the Treatment ofPsoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2019;71(1):5-32.
  22. Charles-Schoeman C, Burmester G, Nash P, et al. Efficacy and safety of tofaciti-nib following inadequate response to conventional synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2016;75(7):1293-301.
  23. Odriozola I, Coste CS, Barnetche T, et al. Is there a specific effect of Jak-inhibi-tors on pain and fatigue in rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2018;70 Suppl10.
  24. van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) inpatients with rheumatoid arthritis receiving MTX twelve-month data from a twen-ty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum 2013;65(3):559–70.
  25. Kremer J, Li ZG, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologicdisease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis:a randomized trial. Ann Intern Med 2013;159(4):253–61.
  26. van Vollenhoven R, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumabversus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367:508–19.
  27. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman CH, Wollenhaupt J. Tofacitinib(CP-690,550) in combination with MTX in patients with active rheumatoid art-hritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a rando-mised phase III trial. Lancet 2013;381:451–60.
  28. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinibmonotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367(6):495–507.
  29. Lee EB, Fleischmann R, Hall S, et al. Tofacitinib versus MTX in rheumatoid art-hritis. N Engl J Med 2014;370:2377–86.
  30. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al; ORAL Strategy Investigators. Efficacyand safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with MTX, and adalimumabwith MTX in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase IIIb/IV,double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet 2017;390(10093):457–68.
  31. Singh JA, Hossain A, Tanjong Ghogomu E, et al. Biologics or tofacitinib for rheu-matoid arthritis in incomplete responders to methotrexate or other traditionaldisease-modifying anti-rheumatic drugs: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2016;5:CD012183.
  32. Singh JA, Hossain A, Tanjong Ghogomu E, et al. Biologic or tofacitinib mono-therapy for rheumatoid arthritis in people with traditional disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) failure: a Cochrane Systematic Review and networkmeta-analysis (NMA). Cochrane Database Syst Rev 2016;11:CD012437.
  33. Singh JA, Hossain A, Mudano AS, et al. Biologics or tofacitinib for people withrheumatoid arthritis naive to methotrexate: a systematic review and network meta-analysis.Cochrane Database Syst Rev 2017;5:CD012657.
  34. Singh JA, Hossain A, Tanjong Ghogomu E, et al. Biologics or tofacitinib forpeople with rheumatoid arthritis unsuccessfully treated with biologics: a systematicreview and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017;3:CD012591.
  35. Jegatheeswaran J, Turk M, Pope JE. Comparison of Janus kinase inhibitors in thetreatment of rheumatoid arthritis: a systemic literature review. Immunotherapy2019;11(8):737-54.
  36. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, anoral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open label,long term extension studies. J Rheumatol 2014;41:837–52.
  37. Yamanaka H, Tanaka Y, Takeuchi T, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhi-bitor, as monotherapy or with background MTX, in Japanese patients with rheu-matoid arthritis: an open-label, long-term extension study. Arthritis Res Ther2016;18:34.
  38. Cohen SB, Tanaka Y, Mariette X, et al. Long-term safety of tofacitinib for thetreatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data fromthe global clinical trials. Ann Rheum Dis 2017;76:1253–62.
  39. Wollenhaupt J, Lee EB, Curtis JR, et al. Safety and efficacy of tofacitinib for upto 9.5 years in the treatment of rheumatoid arthritis: final results of a global, open-label, long-term extension study. Arthritis Res Ther 2019;21(1):89.
  40. Pope JE, Keystone E, Jamal S, et al. Persistence of tofacitinib in the treatment ofrheumatoid arthritis in open-label, long-term extension studies up to 9.5 years.ACR Open 2019;1: 73-82.
  41. Fleischmann R, Wollenhaupt J, Cohen S, et al. Effect of discontinuation or ini-tiation of methotrexate or glucocorticoids on tofacitinib efficacy in patients withrheumatoid arthritis: A post hoc analysis. Rheumatol Ther 2018;5(1):203-14.
  42. Charles-Schoeman C, van der Heijde D, Burmester GR, et al. Effect of glucocor-ticoids on the clinical and radiographic efficacy of tofacitinib in patients withrheumatoid arthritis: A post hoc analysis of data from 6 phase III studies. JRheumatol 2018;45(2):177-87.
  43. Fleischmann R, Mease PJ, Schwartzman S, et al. Efficacy of tofacitinib in pati-ents with rheumatoid arthritis stratified by background methotrexate dose group.Clin Rheumatol 2017;36(1):15-24.
  44. Emery P, Pope JE, Kruger K, et al. Efficacy of monotherapy with biologics andJAK Inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis: A systematic review. AdvTher 2018;35(10):1535-63.
  45. Lus M, Freitas J, Costa F, et al. An updated review of glucocorticoid-relatedadverse events in patients with rheumatoid arthritis. Expert Opin Drug Saf2019;18(7):581-90.
  46. Cohen SB, Pope J, Haraоui B, et al. Methotrexate withdrawal in patients withrheumatoid arthritis who achieve low disease activity with tofacitinib modified-release 11 mg once daily plus methotrexate (ORAL Shift): a randomized, phase3b/4, non-inferiority trial. Lancet 2019, august 06. DOI:https://doi.org/10.1016/S2665-9913(19)30005-0.
  47. Cohen S, Pope J, Haraoui B, et al. Efficacy and safety of tofacitinib modified-release 11 mg once daily + MTX in RA patients with an inadequate response toMTX: open-label phase results from a global phase 3b/4 MTX withdrawal study[abstract]. Arthritis Rheumatol 2019;71 (suppl 10).
  48. Strand V, Pope J, Woolcott J, et al. MTX withdrawal in patients with RA whoachieve low disease activity with tofacitinib modified-release 11 mg once daily +MTX: An assessment of the impact on the Short Form-36 patient-reported outco-me [abstract]. Arthritis Rheumatol 2019;71 (suppl 10).
  49. Tanaka Y, Sugiyama N, Toyoizumi S, et al. Modified- versus immediate-releasetofacitinib in Japanese rheumatoid arthritis patients: a randomized, phase III,non-inferiority study. Rheumatology (Oxford) 2019;58(1):70-9.
  50. van Vollenhoven RF, Lee EB, Fallon L, et al. Tofacitinib in rheumatoid arthritis:lack of early change in disease activity and the probability of achieving low disea-se activity at month 6. Arthritis Care Res (Hoboken) 2019;71(1):71-9.
  51. Norvang V, Sexton J, Kristianslund EK, et al. Predicting achievement of the tre-atment targets at 6 months from 3-month response levels in rheumatoid arthritis:data from real-life follow-up in the NOR-DMARD study. RMD Open2018;4(2):e000773
  52. Bird P, Hall S, Nash P, et al. Treatment outcomes in patients with seropositiveversus seronegative rheumatoid arthritis in Phase III randomised clinical trials oftofacitinib. RMD Open 2019;5(1):e000742.
  53. Schwartzman S, van Vollenoven R, Matsumoto A, et al. Efficacy of tofacitinib inpatients with moderate to severe rheumatoid arthritis by baseline C-reactive prote-ins levels and erythrocyte sedimentation rate. Ann Rheum Dis 2018.DOI:10.1136/annrheumdis-2018-eular.2676.
  54. Fleischmann RM, Huizinga TW, Kavanaugh AF. et al. Efficacy of tofacitinibmonotherapy in methotrexate-naive patients with early or established rheumatoidarthritis. RMD Open 2016;2:e000262
  55. Takeuchi T, Tanaka Y, Sugiyama N, et al. Efficacy of tofacitinib monotherapy,tofacitinib with methotrexate and adalimumab with methotrexate in patients withearly (≤2 years) vs established (>2 years) rheumatoid arthritis: A post hoc analysisof data from ORAL Strategy [abstract]. Arthritis Rheumatol 2019;71 (suppl 10).
  56. van Vollenhoven R. Treat-to-target in rheumatoid arthritis – are we there yet?Nat Rev Rheumatol 2019;15(3):180-6.
  57. Pincus T, Bergman MJ, Yazici Y. Limitations of clinical trials in chronic diseases:is the efficacy of methotrexate (MTX) underestimated in polyarticular psoriaticarthritis on the basis of limitations of clinical trials more than on limitations ofMTX, as was seen in rheumatoid arthritis? Clin Exp Rheumatol 2015;33(5 Suppl93):S82-93.
  58. Eichler HG, Abadie E, Breckenridge A et al. Bridging the efficacy-effectivenessgap: a regulator’s perspective on addressing variability of drug response. Nat RevDrug Discov 2011;10:495-506.
  59. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Сатыбалдыев А.М. и соавт. Ревматоидныйартрит в Российской Федерации по данным Российского регистра больныхартритом (сообщение I). Научно-практическая ревматология. 2015;53(5):472-84 [Nasonov EL, Karateev DE, Satybaldyev AM, et al. Rheumatoid arthritisin the Russian Federation according to the Russia Arthritis Registry data.Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice2015;53(5):472-84 (In Russ.)].
  60. Nikiphorou E, Buch MH, Hyrich KL. Biologics registers in RA: methodologicalaspects, current role and future applications. Nat Rev Rheumatol 2017;13:503-10.
  61. Finckh A, Courvoisier D. Lessons learned from rheumatoid arthritis registries.Joint Bone Spine 2018 May;85(3):271-4.
  62. Caporali R, Zavaglia D. Real-world experience with tofacitinib for the treatmentof rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2019;37:485-95.
  63. Harnett J, Gerber R, Gruben D, et al.. Evaluation of real-world experience withtofacitinib compared with adalimumab, etanercept, and abatacept in RA patientswith 1 previous biologic DMARD: Data from a U.S. Administrative ClaimsDatabase. J Manag Care Spec Pharm 2016;22:1457-71.
  64. Smith T, Harnett J, Gruben D, et al. Real-world experience with tofacitinib ver-sus adalimumab and etanercept in biologic-naive patients with RA previously trea-ted with methotrexate: Data from a US Administrative Healthcare InsuranceClaims Database. Arthritis Rheumatol 2017;69(S10):Abstract 2831.
  65. Mori S, Yoshitama T, Ueki Y. Tofacitinib therapy for rheumatoid arthritis: Adirect comparison study between biologic-naive and experienced patients. InternMed 2018;57:663-70.
  66. Iwamoto N, Tsuji S, Tanakatani A et al. Efficacy and safety at 24 weeks of dailyclinical use of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis. PLoS One2017;12:e0177057.
  67. Finckh A, Herzog L, Scherer A. Drug retention of tofacitinib versus biologic anti-rheumatic agents in rheumatoid arthritis: observational data from the SwissSCQM registry. Ann Rheum Dis 2017;76(Suppl. 2):267.
  68. Meibner V, Baganz L, Schneider M, et al. Baricitinib and tofacitinib in real life-does obesity impact response to Janus kinase inhibitor therapy in rheumatoid art-hritis? Arthritis Rheum 2018;70(Suppl 10), abstr. 1518.
  69. Pope J, Bessette L, Jones N, et al. Experience with tofacitinib in Canada: patientcharacteristics and treatment patterns in rheumatoid arthritis over 3 years.Rheumatology (Oxford) 2019 Aug 13. pii: kez324. doi: 10.1093/rheumatology/kez324.
  70. Machado MA, Moura CS, Guerra SF, et al. Effectiveness and safety of tofacitinibin rheumatoid arthritis: a cohort study. Arthritis Res Ther 2018;20(1):60.
  71. Croiteru A, Lidar M, Reitblat T, et al. Real Life Retention of Tofacitinib inPatients with Rheumatoid Arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol 2019;71 (suppl10).
  72. Bird P, Littlejohn G, Butcher B, et al. Evaluation of effectiveness and usagepatterns of tofacitinib in treatment of rheumatoid arthritis in Australia: An analy-sis from the OPAL-QUMI Real World Dataset [abstract]. Arthritis Rheumatol2019;71 (suppl 10).
  73. Harnett J, Smith T, Woolcott J, Gruben D, Murray C. Impact of TNF InhibitorCycling with Adalimumab and Etanercept vs Switching to Tofacitinib [abstract].Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (suppl 10).
  74. Schett G, Emery P, Tanaka Y, et al. Tapering biologic and conventional DMARDtherapy in rheumatoid arthritis: current evidence and future directions. AnnRheum Dis. 2016;75(8):1428-37.
  75. Kubo S, Yamaoka K, Amano K, et al. Discontinuation of tofacitinib after achie-ving low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: a multicentre, observational study. Rheumatology (Oxford). 2017;56(8):1293-301.
  76. Parez-Roman DI, Ortiz-Haro AB, Ruiz-Medrano E, et al. Outcomes after rheu-matoid arthritis patients complete their participation in a long-term observationalstudy with tofacitinib combined with methotrexate: practical and ethical implica-tions in vulnerable populations after tofacitinib discontinuation. Rheumatol Int2018;38(4):599-606.
  77. Mori S, Ueki Y. Outcomes of dose reduction, withdrawal, and restart of tofaciti-nib in patients with rheumatoid arthritis: a prospective observational study. ClinRheumatol. 2019 Aug 9. doi: 10.1007/s10067-019-04721-z.
  78. Kaine J, Tesser J, DeMasi R, et al. Efficacy of tofacitinib after temporary discon-tinuation in patients with rheumatoid arthritis: analysis of Data from open-labellong-term extension studies. Ann Rheum Dis 201877(Suppl 2):69-70.
  79. Takeuchi T, Genovese MC, Haraoui B, et al. Dose reduction of baricitinib inpatients with rheumatoid arthritis achieving sustained disease control: results of aprospective study. Ann Rheum Dis 2019;78(2):171-8.
  80. Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease.Nat Rev Rheumatol 2017;13(5):320.
  81. Harigai M. Growing evidence of the safety of JAK inhibitors in patients withrheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2019;58(Supplement 1):i34-42.
  82. Atzeni F, Masala IF, di Franco M, Sarzi-Puttini P. Infections in rheumatoid art-hritis. Curr Opin Rheumatol 2017;29(4):323-30.
  83. Kivitz AJ, Cohen S, Keystone E, et al. A pooled analysis of the safety of tofaciti-nib as monotherapy or in combination with background conventional syntheticdisease-modifying antirheumatic drugs in a Phase 3 rheumatoid arthritis popula-tion. Semin Arthritis Rheum 2018;48(3):406-15.
  84. Winthrop KL, Curtis JR, Lindsey S, et al. Herpes zoster and tofacitinib: clinicaloutcomes and the risk of concomitant therapy. Arthritis Rheumatol 2017;69(10):1960-8.
  85. Curtis JR, Xie F, Bernatsky S, et al. Herpes zoster in tofacitinib users with andwithout concomitant methotrexate and glucocorticoids. Arthritis Rheumatol2019;70(Suppl 10), abstract 665.
  86. Xie W, Huang Y, Xiao S, et al. Impact of Janus kinase inhibitors on risk of car-diovascular events in patients with rheumatoid arthritis: systematic review andmeta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2019;78:1048-54.
  87. Nurmohamed M, Choy E, Lula S, et al. The impact of biologics and tofacitinibon cardiovascular risk factors and outcomes in patients with rheumatic disease: Asystematic literature review. Drug Saf 2018;41(5):473-88.
  88. Schulze-Koops H, Strand V, Nduaka C, et al. Analysis of haematological changesin tofacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis across phase 3 and long-term extension studies. Rheumatology (Oxford) 2017;56(1):46–57
  89. Mariette X, Chen C, Biswas P, et al. Lymphoma in the tofacitinib rheumatoidarthritis clinical development program. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017.https://doi.org/10.1002/acr.23421.
  90. Curtis JR, Lanas A, John A, et al. Factors associated with gastrointestinal perfora-tion in a cohort of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res(Hoboken) 2012;64(12):1819–28.
  91. Desai RJ, Pawar A, Weinblatt ME, Kim SC. Comparative risk of venous throm-boembolism in rheumatoid arthritis patients receiving tofacitinib versus thosereceiving tumor necrosis factor inhibitors: An observational cohort study. ArthritisRheumatol 2019 71(6):892-900.
  92. Taylor PC, Weinblatt ME, Burmester GR, et al. Cardiovascular safety during tre-atment with baricitinib in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol2019;71(7):1042-55.
  93. Kim SC, Schneeweiss S, Liu J, Solomon DH. Risk of venous thromboembolismin patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1600–7.
  94. Tofacitinib: Summary of Product Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004214/WC500224911.pdf
  95. Winthrop KL, Silverfield J, Racewicz A, et al. The effect of tofacitinib on pneu-mococcal and influenza vaccine responses in rheumatoid arthritis. Ann RheumDis 2016;75:687–95.
  96. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al. 2017 American College ofRheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for theperioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumaticdiseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. ArthritisRheumatol 2017;69:1538–51.
  97. Gremese E, Alivernini S, Tolusso B, et al. JAK inhibition by methotrexate (andcsDMARDs) may explain clinical efficacy as monotherapy and combination the-rapy. J Leukoc Biol 2019;106(5):1063-8.
  98. Kronzer VL, Crowson CS, Sparks JA, et al. Family history of rheumatologic,autoimmune, and non-autoimmune diseases and risk of rheumatoid arthritis.Arthritis Care Res (Hoboken) 2019 Nov 30. doi: 10.1002/acr.24115.
  99. Emamifar A, Jensen Hansen IM. Medicine (Baltimore). The influence of thyroidiseases, diabetes mellitus, primary hyperparathyroidism, vitamin B12 deficiencyand other comorbid autoimmune diseases on treatment outcome in patients withrheumatoid arthritis: An exploratory cohort study. Medicine (Baltimore)2018;97(21):e10865.
  100. Rigby WFC, Lampl K, Low JM, Furst DE. Review of routine laboratory monito-ring for patients with rheumatoid arthritis receiving biologic or nonbiologicDMARDs. Int J Rheumatol 2017;2017:96142

Версия на английском языке