Возможности применения тоцилизумаба у больных гигантоклеточным артериитом и ревматической полимиалгией с тяжелой коморбидной патологией: опыт двух российских центров
Гигантоклеточный артериит (ГКА) и ревматическая полимиалгия (РПМ) – взаимосвязанные воспалительные заболеваниями, развивающиеся у пациентов старше 50 лет.
Изучить эффективность внутривенного введения ингибитора интерлейкина-6 тоцилизумаба (ТЦЗ) для лечения ГКА/РПМ у пациентов с тяжелой коморбидной патологией, повышающей риск нежелательных эффектов глюкокортикоидов (ГК)
В проспективное исследование были включены 22 пациента (21 женщина, средний возраст 72,8±6,5 лет) с ГКА (у 6), РПМ (у 13) или сочетанием ГКА и РПМ (у 3). Средняя продолжительность заболевания составила 3,5 (0,5-19) мес. У всех больных имелись признаки активности заболевания (концентрация C-реактивного белка30,3±32,7 мг/л) и тяжелые сопутствующие заболевания (у 13 –три и более). TЦЗ вводили внутривенно в дозе 2,3-8,8 мг/кг с интервалом 4 недели в течение 4,5 (2-11) месяцев. Одиннадцать пациентов получали преднизолон в дозе 20 (10-70) мг/сут. Длительность наблюдения составила 24 (6-60) мес
У всех пациентов отмечен полный клинический ответ с достижением ремиссии, в том числе на фоне монотерапии ТЦЗ.Преднизолон был отменен у 6 из 11 больных, в то время как у остальных его дозу уменьшили до 2,5 (2,5-10) мг/сут. В одном случае после отмены ТЦЗ развился рецидив ГКА, однако возобновление терапии препаратом (4 мг/кг) позволило вновь достичь ремиссии. У одного пациента наблюдался локтевой бурсит через 1 месяц после отмены ТЦЗ, а один пациент умер от острого инфаркта миокарда через 12 мес. после прекращения лечения ТЦЗ. В одном случае диагностирован облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей.
Ингибиторы интерлейкина-6 следует рассматривать как потенциально эффективные и относительно безопасные препараты для лечения больных ГКА/PПM с тяжелой коморбидной патологией, непереносимостью или противопоказаниями к стандартной терапии ГК. Требуются дальнейшие исследования для уточнения оптимального режима дозирования, длительности терапии ТЦЗ, а также вопросов фармакоэкономики.
Гигантоклеточный артериит (ГКА) относят к наиболее распространенным заболеваниям из группы системных васкулитов [1]. Для ГКА характерно развитие артериита, часто гранулематозного, с поражением аорты и/или ее главных ветвей (преимущественно сонных и позвоночных артерий, с частым поражением височных артерий, возможным вовлечением коронарных артерий, краниальных артерий с развитием ишемической нейропатии зрительного нерва). У 40-60% пациентов ГКА сочетается с ревматической полимиалгией (РПМ), которая может быть единственным клиническим проявлением [2,3]. Тяжелым осложнением ГКА является поражение органа зрения, которое может привести к слепоте, развивается у каждого десятого пациента (в 3 раза чаще, чем в общей популяции [4]) и требует быстрого назначения адекватной терапии с использованием высоких доз глюкокортикоидов (ГК). ГКА развивается в возрасте старше 50 лет, поэтому у больных нередко наблюдаются различные сопутствующие заболевания, в том числе тяжелые, которые оказывают существенное влияние на выбор схемы лечения и огра ни чи вают возможности применения ГК. В свою очередь, нежелательные эффекты ГК мо гут конкурировать по тяжести с ГКА/РПМ, особенно у пожилых пациентов.
Прогресс в ревматологии, связанный с внедрением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), создал предпосылки для разработки нового направления фармакотерапии ГКА/РПМ, предполагающей ингибирование интерлейкина (ИЛ)-6 [5]. Тоцилизумаб (ТЦЗ) – это рекомбинантное гуманизированное IgG1 моноклональное антитело, который селективно связывается с растворимыми и мембранными рецепторами ИЛ-6 и подавляет классический и транс-сигнальный рецепторные пути ИЛ-6. В России и других странах ТЦЗ (с использованием подкожного способа введения) зарегистрирован для лечения ГКА.
Опубликованные в 2016 г. данные двух двойных-слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали эффективность и приемлемую безопасность индукционной и поддерживающей терапии ТЦЗ у больных ГКА [6,7], подтвердив результаты небольших предварительных клинических исследований ТЦЗ при ГКА тяжелого течения, публиковавшихся с 2011 г. [8]. Накоплены данные, свидетельствующие о возможности эффективного применения ТЦЗ у больных РПМ [9], в том числе в качестве монотерапии.
Сравнительная характеристика двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых ТЦЗ применяли подкожно [6] или внутривенно [7], представлена в табл. 1 и 2. У больных ГКА частота достижения ремиссии в результате лечения ТЦЗ была достоверно выше, чем в группе плацебо, частота серьезных нежелательных реакций составила 15-35%. В результате лечения ТЦЗ внутривенно безрецидивная выживаемость через 52 недели достигла 85% и достоверно превышала таковую в группе плацебо (20%, р≤0,001). В исследовании GiACTA, в котором ТЦЗ вводили подкожно, частота достижения ремиссии через 52 недели не превышала 56% [6].
| ГК коротко + плацебо (n=50) | ГК длительно + плацебо (n=51) | ТЦЗ п/к 162 мг 1 раз в неделю + ГК (n=100) | ТЦЗ п/к 162 мг 1 раз в 2 недели + ГК (n=49) | |
|---|---|---|---|---|
| Примечание:*р<0,0001 между группами ТЦЗ и плацебо | ||||
| Ремиссия через 52 недели, % | 14,0 | 17,6 | 56,0* | 53,1* |
| Средняя кумулятивная доза преднизолона через 52 недели, мг | 3296 | 3817 | 1862* | 1862* |
| Нежелательные реакции, % | 96,0 | 92,2 | 98,8 | 95,9 |
| в том числе серьезные | 22,0 | 25,5 | 15,0 | 14,3 |
| в том числе инфекционные | 4,0 | 11,8 | 7,0 | 4,1 |
| Плацебо + ГК (n=10) | ТЦЗ в/в 8 мг/кг 1 раз в месяц + ГК (n=20) | |
|---|---|---|
| Примечание:*р=0,03; **р≤0,001 между группами ТЦЗ и плацебо | ||
| Эффект лечения, % | ||
| Ремиссия через 12 недель | 40 | 85* |
| Безрецидивная выживаемость через 52 недели | 20 | 85** |
| Средняя кумулятивная доза преднизолона через 52 недели, мг/кг | 110 | 43 |
| Нежелательные реакции, % | 70 | 75 |
| в том числе серьезные | 50 | 35 |
| в том числе инфекционные | 10 | 50 |
Целью исследования, которое проводилось в двух российских центрах, было изучение эффективности внутривенного введения ТЦЗ для лечения ГКА/РПМ у пациентов с тяжелой коморбидной патологией, ограничивающей возможности применения ГК и метотрексата и повышающей риск нежелательных реакций.
Материал и методы
В проспективное исследование включали всех пациентов с ГКА и/или РПМ, которые получали ТЦЗ внутривенно. Диагноз ГКА устанавливали на основании определения, принятого на конференции в Чапел-Хилл, и классификационных критериев Американской коллегии ревматологов [2,3]. У всех больных исключали злокачественные новообразования, гематологическую патологию, хронические инфекции, в том числе вызванные вирусами гепатита В и С, вирусом иммунодефицита человека, и туберкулез. Для оценки тяжести ГКА/РПМ использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) по оценке пациента. У всех пациентов определяли содержание С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, а у части – концентрацию ИЛ-6.
ТЦЗ назначали больным после взвешенного анализа соотношения пользы и риска препарата. Решение о внутривенном применении ТЦЗ в каждом случае было одобрено комиссией по назначению ГИБП.
Результаты
В проспективное исследование были включены 22 пациента (21 женщина, средний возраст 72,8±6,5 лет) с ГКА (у 6), РПМ (у 13) или сочетанием ГКА и РПМ (у 3). Средняя продолжительность заболевания составила 3,5 (0,5-19) мес. У 7 пациентов наблюдалось поражение органа зрения, в 4 случаях осложнившееся амаврозом. У 1 пациента при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) диагностировано поражение аорты и крупных артерий, еще в 1 случаев обсуждалось развитие коронарита. У всех больных имелись признаки клинической и лабораторной воспалительной активности. Медиана индекса по ВАШ составила 6,2 (1-10), а средняя концентрация СРБ – 30,3±32,7 мг/л. У 5 из 6 обследованных больных выявлено повышение в сыворотке крови концентрации ИЛ-6 до 12,2 (2,4-21,9) пг/мл.
У всех пациентов имелись тяжелые сопутствующие заболевания, повышавшие риск развития побочных эффектов ГК, включая артериальную гипертонию (18), хроническую ишемическую болезнь сердца (10), остеопороз (9), сахарный диабет (7), катаракту или глаукому (4), стероидную миопатию (2), дивертикулез (2), бронхит (2), остеомиелит в анамнезе (1), ожирение (1). У 4 пациентов определялся выраженный медикаментозный синдром Иценко-Кушинга. У 13 из 22 больных диагностировали по крайней мере три клинически значимых сопутствующих заболевания.
Все пациенты получали лечение ТЦЗ внутривенно в дозе 2,3-8.8 мг/кг с интервалом 4 недели в течение 4 (110) мес. У 9 больных проводили монотерапию ТЦЗ. Одиннадцать больных получали преднизолон в дозе 20 (10-70) мг/сут, 2 пациента – метотрексат. Длительность наблюдения после начала терапии ТЦЗ составила 24 (660) мес.
Во всех случаях лечение ТЦЗ позволило быстро достичь медикаментозной ремиссии ГКА/РПМ. Нор ма лизация содержания СРБ и СОЭ наблюдалась через месяц терапии, исчезновение клинических проявлений ГКА/РПМ, как правило, в течение одного-трех месяцев, хотя в некоторых случаях отмечено очень быстрое улучшение (через несколько дней), в том числе после назначения монотерапии ТЦЗ. Преднизолон был отменен у 6 из 11 больных, в то время как у остальных его дозу уменьшили до 2,5 (2,5-10) мг/сут. В одном случае развился рецидив ГКА через 4 месяца после короткого курса ТЦЗ (суммарно 600 мг), но после возобновления лечения ТЦЗ (4 мг/кг внутривенно) вновь достигнута ремиссия.
У одного пациента развился локтевой бурсит через 1 месяц после отмены ТЦЗ, еще один пациент умер от острого инфаркта миокарда через 12 месяцев после прекращения лечения ТЦЗ. В одном случае диагностирован облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, в одном развился псориаз, еще в одном – липодерматосклероз нижних конечностей.
Обсуждение
Одним из ключевых аспектов ГКА/РПМ является пожилой возраст пациентов, в среднем превышающий 76 лет [10], который ассоциируется с высокой частотой коморбидной патологии. При этом, как правило, присутствует несколько сопутствующих заболеваний. С возрастом закономерно увеличивается риск остеопороза. По данным крупного шведского когортного исследования [11] у больных ГКА по сравнению с общей популяцией установлено повышение риска остеопороза в 2,81 раза (95% доверительный интервал [ДИ] 2,333,37), венозных тромбоэмболических осложнений в 2,36 раза (95% ДИ 1,61-3,40), тяжелых инфекций в 1,85 раза (95% ДИ 1,57-2,18), в меньшей степени повышение риска заболеваний щитовидной железы (1,55; 95% ДИ 1,25-1,91), цереброваскулярных катастроф (1,40, 95% ДИ 1,12-1,74) и сахарного диабета (1,29; 95% ДИ 1,051,56). Риск ИБС был также повышен, однако его увеличение не достигло статистической значимости (1,20; 95% ДИ 1,00-1,44). В другом исследовании у больных ГКА повышения риска развития острого коронарного синдрома не выявлено [12]. Показано, что ГКА ассоциируется с повышением риска инфекционных осложнений в первые 6 месяцев заболевания и у пациентов старше 75 лет [13]. Отмечено, что среди больных ГКА смертность от инфекций выше, чем в контрольной группе (р<0,0001), при этом наиболее высоких значений показатели смертности достигают в первый год терапии ГК [14]. Эти данные подчеркивают важность результатов представленного исследования, в котором у больных в возрасте в среднем около 73 лет с ГКА/РПМ и тяжелой коморбидной патологией непосредственно во время терапии ТЦЗ не были зарегистрированы нежелательные реакции или летальные исходы.
В настоящее время доказательная база эффективности и безопасности ТЦЗ при ГКА основывается на двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [6,7]. Сравнение их результатов может указывать в пользу большей эффективности внутривенного введения ТЦЗ, чем подкожных инъекций, однако частота нежелательных реакций, в том числе серьезных, была ниже при подкожном введении ТЦЗ (14-15% против 35%). Следует отметить, что при назначении ТЦЗ больным артериитом Такаясу в одном сообщении отмечено развитие рецидива после перевода на подкожное введение [15].
Таким образом, при ГКА на результаты лечения может оказывать влияние помимо скорости назначения ТЦЗ, его дозы и продолжительности курса способ введения препарата. Представленные нами данные свидетельствуют о потенциальной эффективности непродолжительных курсов и невысоких доз внутривенного ТЦЗ, с которых, вероятно, предпочтительнее начинать лечение у пациентов пожилого возраста с факторами риска нежелательных реакций. Вместе с тем после назначения короткого курса из двух инфузий ТЦЗ (суммарно 600 мг, 12,8 мг/кг) нами отмечен рецидив ГКА. Опубликованы результаты открытого исследования IIA фазы у больных РПМ [16], в котором показана эффективность курсов лечения ТЦЗ длительностью 3,9±0,9 мес с достижением ремиссии во всех 9 случаях и отменой ГК через 4 месяца.
Вероятно, продолжительность курса ТЦЗ не должна быть короче 3 мес. При этом вопрос о назначении ТЦЗ необходимо решать в кратчайшие сроки после установления диагноза, до развития тяжелого, необратимого повреждения, прежде всего органа зрения. Имеется описание обратного развития двустороннего амавроза в результате лечения ТЦЗ при ГКА с передней ишемической нейропатией [17], что не отмечено другими исследователями [18]. Интересно, что взаимодействия ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-1 играют важную роль на раннем этапе заболевания, в то время как для развернутой стадии большее значение отводят реакциям с участием ИЛ-12, интерферона-g и патологической активации иммунного ответа Th1 типа, определяющей хронизацию воспаления сосудистой стенки [19]. По данным многоцентрового ретроспективного исследования [18], в которое были включены 34 больных ГКА, при раннем назначении ТЦЗ (менее 3 мес от начала болезни) у 7 пациентов не были отмечены рецидивы заболевания, в то время как при лечении ТЦЗ, начатом на более поздних сроках, обострения развились у 8 из 23 пациентов в среднем через 3,5 мес после отмены препарата.
Важным преимуществом лечения ТЦЗ при ГКА является потенциальное улучшение качества жизни пожилых пациентов. Так, по данным рандомизированного исследования, подкожное введение ТЦЗ у пациентов с ГКА привело к существенному повышению показателей качества жизни, которые через 52 недели лечения достигали или даже превышали нормативные значения, соответствующие возрасту и полу [20].
Таким образом, данные литературы и представленные нами результаты свидетельствуют о том, что ингибиторы ИЛ-6 следует рассматривать как потенциально эффективные и относительно безопасные препараты для лечения больных ГКА/PПM с тяжелой коморбидной патологией, непереносимостью или противопоказаниями к стандартной терапии ГК. Требуются дальнейшие исследования для уточнения оптимального режима дозирования, длительности терапии ТЦЗ, а также аспектов фармакоэкономики.
Используемые источники
- Gonzalez-Gay MA, Garcia-Porrua C. Systemic vasculitis in adults in northwe-stern Spain, 1988-1997. Clinical and epidemiologic aspects. Medicine (Baltimore)1999;78(5):292-308.
- Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel HillConsensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65(1):1-11.
- Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al. The American College of Rheuma to -logy 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum1990;33(8):1122-8.
- Saleh M, Turesson C, Englund M, et al. Visual Complications in Patients withBiopsy-proven Giant Cell Arteritis: A Population-based Study. J Rheumatol2016;43(8):1559-65.
- Насонов Е.Л., Лила А.М. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспали-тельных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды.Научно-практическая ревматология 2017;55(6):590-9 [Nasonov EL, Lila AM.Inhibition of intereukin 6 in immune inflammatory rheumatic diseases: achieve-ment, prospects, and hopes. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheuma -to logy Science and Practice 2017;55(6):590-9 (In Russ.)].
- Tuckwell K, Collinson N, Dimonaco S, et al. GiACTA Investigators. Newly diag-nosed vs. relapsing giant cell arteritis: Baseline data from the GiACTA trial. SeminArthritis Rheum 2017 Apr;46(5):657-64.
- Villiger P, Adler S, Kuchen S, et al. Tocilizumab for induction and maintenanceof remission in giant cell arteritis: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016;387:1921-7.
- Christidis D, Jain S, Das Gupta B. Successful use of tocilizumab in polymyalgiconset biopsy positive GCA with large vessel involvement. BMJ Case Rep 2011;2011.
- Сатыбалдыев А.М., Сатыбалдыева М.А., Насонов Е.Л. Тоцилизумаб в лечении ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита. Клинфармакол тер 2017;26(1):47-53. [Satybaldyev AM, Satybaldyevа MA, NasonovEL. Tocilizumab for polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Klinicheskayafarmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2017;26(1):47-53 (In Russ.)].
- Kermani TA, Schäfer VS, Crowson CS, et al. Increase in age at onset of giant cellarteritis: a population-based study. Ann Rheum Dis 2010;69(4):780-1.
- Mohammad AJ, Englund M, Turesson C, et al. Rate of сomorbidities in giant cellarteritis: A population-based study. J Rheumatol 2017;44(1):84-90.
- Udayakumar PD, Chandran AK, Crowson CS, et al. Cardiovascular risk andacute coronary syndrome in giant cell arteritis: a population-based retrospectivecohort study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015;67(3):396-402.
- Durand M, Thomas SL. Incidence of infections in patients with giant cell arteri-tis: a cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64(4):581-8.
- Schmidt J, Smail A, Roche B, et al. Incidence of severe infections and infection-related mortality during the course of giant cell arteritis: A multicenter, prospecti-ve, double-cohort study. Arthritis Rheumatol 2016;68(6):1477-82.
- Iwagaitsu S, Naniwa T. Improvement of arterial wall lesions in parallel with dec-rease of plasma pentraxin-3 levels in a patient with refractory Takayasu arteritisafter treatment with tocilizumab. Case Rep Rheumatol 2017;2017:4580967.
- Lally L, Forbess L, Hatziz C, Spiera R. A prospective open-label phase IIA trialof tocilizumab in the treatment of polymyalgia rheumatic. Arthritis Rheum 2016;68:2550-4.
- Vionnet J, Buss G, Mayer C, et al. Tocilizumab for giant cell arteritis with corti-costeroid-resistant progressive anterior ischemic optic neuropathy. Joint BoneSpine 2017;84(5):615-9.
- Régent A, Redeker S, Deroux A, et al. French Vasculitis Group, the GroupeFrancais pour l'Etude de l'Arterite e Cellules Giantes, and the Club Rhumatismeset Inflammation. Tocilizumab in giant cell arteritis: a multicenter retrospectivestudy of 34 patients. J Rheumatol 2016;43:1547–52.
- Deng J, Younge BR, Olshen RA, et al. Th17 and Th1 T-cell responses in giantcell arteritis. Circulation 2010;121:906-15.
- Strand V, Dimonaco S, Tuckwell K, et al. Health-related quality of life in patientswith giant cell arteritis treated with tocilizumab in a phase 3 randomised control-led trial. Arthritis Res Ther 2019;21(1):64.