Меполизумаб в лечении эозинофильного гранулематоза с полиангиитом

Критерии классификации ЭГПА

Практически у всех больных ЭГПА начинается с бронхиальной астмы и/или риносинусита. Особенностью бронхиальной астмы у таких больных являются позднее развитие (после 40 лет), эозинофилия крови и среднетяжелое или тяжелое течение. Спустя несколько лет после начала бронхиальной астмы у пациентов появляются различные системные проявления, которые, как правило, сочетаются с увеличением эозинофилии крови (доля эозинофилов в общем анализе крови может достигать 50-70%) и могут быть связаны с эозинофильной инфильтрацией тканей (эозинофильные инфильтраты в легких, кардиомиопатия, гастроэнтерит) и/или васкулитом (гломерулонефрит, периферическая полиневропатия, кожная пурпура, альвеолярное кровотечение) [1]. Симптомы, позволяющие заподозрить развитие ЭГПА у пациентов с бронхиальной астмой/ риносинуситом, перечислены в табл. 1.

Характерный признак ЭГПА – наличие АНЦА к миелопероксидазе (МПО), хотя, в отличие от других АНЦА-ассоциированных васкулитов, АНЦА определяются значительно реже – в 30-35% случаев. На основании результатов серологического исследования многие авторы предлагают выделять МПО-АНЦА позитивный и негативный варианты ЭГПА, которые характеризуются преобладанием признаков васкулита (поражение почек, нейропатия, кожный васкулит) или эозинофильного гранулематозного воспаления (ин фильтраты в легких, поражение сердца), соответственно (рис. 1) [6,10]. В некоторых исследованиях наличие МПО-АНЦА ассоциировалось с более высоким риском рецидивов ЭГПА, но более низким риском смерти. Выделение двух вариантов ЭГПА представляется достаточно условным, так как они в значительной степени перекрещиваются между собой. Например, типичные проявления васкулита, такие как гломерулонефрит или периферическая невропатия, могут наблюдаться как при АНЦА-позитивном, так и АНЦА-негативном ЭГПА, т.е. отрицательный результат серологического исследования не позволяет сделать вывод об отсутствии васкулита. С другой стороны, некоторые проявления болезни, например, поражение нервной системы или сердца, могут быть следствием как васкулита, так и эозинофильной инфильтрации тканей [11].

Первые классификационные критерии ЭГПА были предложены J. Lanham и соавт. в 1984 г. и включали в себя бронхиальную астму, эозинофилию крови и признаки васкулита с поражением по крайней мере двух органов [12]. Однако в клинической практике чаще всего используются классификационные критерии Американской коллегии ревматологов, разработанные в 1990 г.: бронхиальная астма, эозинофилия крови более 10%, невропатия, преходящие инфильтраты в легких, поражение синусов и наличие эозинофилов в биоптатах ткани [13]. Наличие по крайней мере 4 из 6 критериев позволяет классифицировать системный васкулит как ЭГПА с чувствительностью 85% и специфичностью 99,7%. Следует отметить, что наличие гистологического подтверждения не считают обязательным для установления диагноза ЭГПА. В то же время важное диагностическое значение имеет определение АНЦА, наличие которых не предусматривается в классификационных критериях Американской коллегии ревматологов. В 2015 г. в рекомендациях рабочей группы по ЭГПА было указано, что у пациентов с эозинофильной астмой наличие МПО-АНЦА с высокой вероятностью указывает на ЭГПА, хотя отсутствие этих антител не исключает данный диагноз [14]. Сходной точки зрения придерживаются и другие авторы, рассматривающие МПО-АНЦА как "суррогатный" маркер васкулита наряду с некоторыми клиническими проявлениями, такими как множественный мононеврит [15].

Для выявления АНЦА могут быть использованы метод непрямой иммунофлюоресценции и иммуноферментный анализ. При применении первого метода выделяют два типа антител – с диффузным цитоплазматическим (цАНЦА) или перинуклеарным (пАНЦА) окрашиванием, в то время как антигенспецифические твердофазные методы дают возможность определить антитела к протеиназе-3 (ПР3) и МПО. В настоящее время именно последние методы рекомендуют использовать для определения АНЦА [16]. Необходимо обратить внимание на то, что, в отличие от гранулематоза с полиангиитом, при ЭГПА практически во всех случаях определяются МПО-АНЦА, а не ПР3-АНЦА.

Таким образом, диагноз ЭГПА следует подозревать у пациентов с бронхиальной астмой/риносинуситом, сочетающимися с высокой эозинофилией крови, при появлении различных системных проявлений, особенно характерных для васкулита, таких как гломерулонефрит, кожная пурпура, периферическая полиневропатия, альвеолярное кровотечение. В таких случаях необходимо определять АНЦА с помощью антигенспецифических методов. Наличие МПО-АНЦА имеет важное значение для подтверждения диагноза ЭГПА, хотя у 2/3 больных они отсутствуют.

Исследование MIRRA

ИЛ-5 – это основной цитокин, регулирующий дифференцировку, рост, активацию, выживаемость и миграцию эозинофилов [17]. Глюкокортикостероиды вызывают апоптоз эозинофилов, что частично объясняет их эффективность при эозинофильной бронхиальной астме и других заболеваниях, ассоциирующихся с эозинофилией крови и тканей [18]. Однако пациенты с тяжелой эозинофильной бронхиальной астмой, гиперэозинофильным синдромом или ЭГПА могут быть рефрактерными к ингаляционным или системным глюкокортикостероидам, что объясняется высокими уровнями ИЛ-5 в бронхах и других тканях [19]. Этиданные обосновывают включение ингибиторов ИЛ-5 в схемы терапии указанных состояний.

В клинических исследованиях у больных тяжелой эозинофильной бронхиальной астмой лечение меполизумабом вызывало снижение числа обострений и улучшение качества жизни и показателей функции внешнего дыхания, а также оказывало стероидосбе регающее действие [20,21]. Профиль безопасности препарата оказался благоприятным. Основными нежелательными явлениями были головная боль и боли в горле, реже встречались реакции в месте инъекции [22]. Положительные результаты применения меполизумаба у пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой и роль эозинофилов и ИЛ-5 в патогенезе ЭГПА послужили основанием для изучения эффективности и безопасности препарата при этом заболевании.

Первый случай успешного применения меполизумаба у молодой пацентки с ЭГПА был описан в 2010 г. [23]. В том же году были опубликованы результаты небольшого неконтролируемого исследования, в котором применение меполизумаба позволило достичь ремиссии у 8 из 10 больных ЭГПА, не ответивших на лечение иммуносупрессивными средствами и глюкокортикостероидами в дозе более 12,5 мг/сут [24]. После прекращения введения меполизумаба у 7 пациентов развился рецидив, что указывало на целесообразность поддерживающей терапии препаратом.

• характерные гистологические изменения: эозинофильный васкулит, периваскулярная эозинофильная инфильтрация или гранулематозное воспаление с большим числом эозинофилов;
• нейропатия;
• легочные инфильтраты;
• синусит;
• кардиомиопатия;
• гломерулонефрит;
• альвеолярное кровотечение;
• пальпируемая пурпура;
• АНЦА.

После скрининга пациентов рандомизировали на две группы (1:1) и в течение 52 недель проводили терапию меполизумабом в дозе 300 мг подкожно каждые 4 недели или плацебо. Во время исследования допускалась стандартная терапия глюкокортикостероидами ± иммуносупрессивными препаратами. Доза, выбранная для изучения у больных ЭГПА, превышала зарегистрированную дозу меполизумаба у пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой (300 и 100 мг подкожно каждые 4 недели, соответственно), так как ожидалось, что для подавления активности системного васкулита потребуется более высокая доза ингибитора ИЛ-5. Эффективность лечения оценивали на основании анализа двух первичных конечных точек – общей длительности ремиссии в неделях (Бирмингемский индекс активности васкулита [BVAS], равный 0, и доза преднизолона ≤4,0 мг/сут) и доли пациентов, у которых отмечалась ремиссия через 36 и 48 недель. Кроме того, анализировали различные вторичные конечные точки, в частности предполагавшие менее "строгое" опре деление ремиссии (доза преднизолона ≤7,5 мг) в соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги (EULAR) [25].

Пациенты, включенные в исследование, были репрезентативными по отношению к общей популяции больных ЭГПА (табл. 2). У всех больных имелась эозинофильная бронхиальная астма, а у большинства – риносинусит. У 41% больных наблюдалась активная полиневропатия, у 15% – кардиомиопатия, у 13% – пальпируемая пурпура, у 19% – определялись АНЦА в любые сроки после начала болезни. В то же время альвеолярное кровотечение и гломерулонефрит отмечались в единичных случаях. Очевидно, что исследователи старались не включать таких пациентов в клиническое исследование, так как они нуждаются в лечении иммуносупрессивными препаратами, такими как циклофосфамид или ритуксимаб.

По обоим первичным показателям эффективности меполизумаб достоверно превосходил плацебо. Доля пациентов, у которых ремиссия ЭГПА во время исследования сохранялась в течение по крайней мере 24 недель, составила 28% и 3% в двух группах, соответственно (отношение шансов 5,91; 95% доверительный интервал [ДИ] 2,68-13,03; p<0,001) (рис. 2), а частота ремиссии в конце лечения (через 36 и 48 недель) – 32% и 3% (отношение шансов 16,75; 95% ДИ 3,61-77,56; p<0,001). Лечение меполизумабом было более эффективным у пациентов с числом эозинофилов ≥150 в мм3. В этой выборке при приеме плацебо ни в одном случае не удалось достичь ремиссии, сохранявшейся ≥24 недель, в то время как в группе меполизумаба доля таких больных составила 33% (отношение шансов 26,10; 95% ДИ 7,02-97,02)

Доля пациентов, у которых развилось обострение ЭГПА в течение 52 недель, в группе меполизумаба была значительно ниже, чем в группе плацебо (56% и 82%, соответственно; отношение шансов 0,32; 95% ДИ 0,210,50; p<0,001). Ежегодная частота обострений также была на 50% ниже в группе меполизумаба (1,14 и 2,27, соответственно; р<0,001). Обострения васкулита в группах меполизумаба и плацебо отмечались у 43% и 65% больных, соответственно, бронхиальной астмы – у 37% и 60%, риносинусита – у 35% и 51%.

Меполизумаб оказывал также стероидосберегающее действие. К концу исследования (недели 48-52) доза преднизолона была снижена по крайней мере до 4,0 мг у 44% и 7% больных групп меполизумаба и плацебо, соответственно, а полностью прекратили прием глюкокортикостероидов 18% и 3% пациентов.

Переносимость меполизумаба была хорошей, в частности из-за нежелательных явлений лечение было прекращено у 3% больных основной группы и 1% больных группы плацебо. Основными нежелательными явлениями в обеих группах были головная боль (32% и 18%, соответственно), назофарингит (18% и 24%), артралгии (22% и 18%), синусит (21% и 16%) и инфекции верхних отделов дыхательных путей (21% и 16%).

Недавно J. Steinfeld и соавт. провели повторный анализ результатов исследования MIRRA с целью дополнительной оценки эффективности меполизумаба с учетом трех основных целей лечения – достижение ремиссии, снижение дозы глюкокортикостероида и профилактика рецидивов [26]. Терапию меполизумабом считали эффективной, если была достигнута по крайней мере одна из трех клинических конечных точек, выделенных в протоколе исследования: (1) ремиссия в любые сроки исследования (недели 1-52); (2) снижение дозы глюкокортикостероида по крайней мере на 50% в конце исследования (недели 48-52); (3) отсутствие обострений ЭГПА во время исследования (недели 152). Как и в первичной публикации, авторы выделяли два определения ремиссии ЭГПА: первое – BVAS, равный 0, и доза преднизолона ≤4 мг/сут, второе – BVAS, равный 0, и доза преднизолона <7,5 мг/сут. Критериями обострения ЭГПА считали значение BVAS>0 или ухудшение бронхиальной астмы или симптомов риносинусита, требовавшие увеличения дозы преднизолона более 4 мг/сут, назначения иммуносупрессивных препаратов или увеличения их доз или госпитализации.

По обоим "комбинированным" показателям эффективности меполизумаб достоверно превосходил плацебо (рис. 3). В целом эффективность лечения в группе меполизумаба составила 78-87% (в зависимости от определения ремиссии), а в группе плацебо – 32-53%. Преимущество меполизумаба перед плацебо было выявлено и при анализе отдельных компонентов клинического ответа, в том числе частоты достижения ремиссии, снижения дозы пероральных глюкокортикостероидов по крайней мере на 50% и отсутствия обострений заболевания во время исследования. Доля пациентов, у которых были достигнуты все три перечисленные конечные точки, составила 29% в группе меполизумаба и только 7% в группе плацебо.

Любой клинический эффект: ремиссия, снижение дозы глюкокортикостероидов по крайней мере на 50% и/или отсутствие обострений ЭГПА. Авторы анализировали два варианта клинической эффективности в зависимости от определения ремиссии: 1 - BVAS=0 и доза преднизолона 4 мг/сут и менее, 2 BVAS=0 идозапреднизолона7,5 мг/сутименее

Кроме того, авторы оценили результаты лечения в трех когортах пациентов, в том числе с исходным числом эозинофилов менее 150 в мл (n=57), исходной дозой преднизолона более 20 мг/сут (n=21) и массой тела более 85 кг (n=45). Во всех этих выборках исследуемый препарат по эффективности превосходил плацебо, хотя у пациентов, получавших преднизолон в исходной дозе более 20 мг/сут, разница между группами не достигла статистической значимости (рис. 4). Результаты этого анализа имеют важное практическое значение, так как количество эозинофилов в крови обычно быстро снижается после назначения глюкокортикостероидов и не всегда увеличивается при обострении заболевания. При ве денные выше данные показали, что лечение меполизумабом эффективно у пациентов как с более высокой, так и низкой эозинофилией крови.

Заключение

ЭГПА – это редко встречающийся АНЦА-ассоциированный васкулит, который следует подозревать у пациентов с бронхиальной астмой/риносинуситом и эозинофилией крови при появлении системных проявлений, в том числе лихорадки, артралгий, нейропатии, поражения сердца, почек и желудочно-кишечного тракта. Важное значение в диагностике ЭГПА имеют МПО-АНЦА, хотя они определяются только у трети больных. Основой лечения ЭГПА остаются глюкокортикостероиды, которые при наличии неблагоприятных прогностических факторов, таких как поражение сердца или почек, тяжелая периферическая полиневропатия и др., или неэффективности монотерапии применяют в комбинации с иммуносупрессивными препаратами. Однако даже комбинированная иммуносупрессивная терапия не всегда позволяет достичь необходимого ответа, а примерно у трети пациентов наблюдается рецидивирующее течение заболевания. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования MIRRA показали, что меполизумаб, ингибирующий взаимодействие ИЛ-5 с рецепторами, может быть использован в качестве дополнения к стандартной иммуносупрессивной терапии при рефрактерном или рецидивирующем ЭГПА. В этом исследовании применение меполизумаба по сравнению с плацебо позволяло чаще достичь ремиссии заболевания, оказывало стероидосберегающее действие и снижало частоту обострений ЭГПА. Теоретически более высокой эффективности меполизумаба можно ожидать у пациентов с преобладающим эозинофильным фенотипом ЭГПА, однако на практике оценить вклад васкулита и эозинофильной инфильтрации тканей в развитие клинических проявлений заболевания сложно. Степень эозинофилии крови не имеет особого значения при выделении фенотипов ЭГПА, так как она не всегда отражает выраженность эозинофильной инфильтрации тканей. В исследовании MIRRA, подтвердившем эффективность меполизумаба при ЭГПА, у значительной части пациентов помимо эозинофильной бронхиальной астмы отмечались периферическая полиневропатия и кожная пурпура, которые традиционно считают проявлениями васкулита. Наличие МПО-АНЦА, которые рассматривают как "суррогатный" маркер васкулита, также не является основанием для отказа от терапии меполизумаба. Хотя перед началом исследования АНЦА были выявлены только у 10% больных, однако на протяжении всей болезни частота их обнаружения составила 19%. В то же время в исследовании MIRRA фактически не было пациентов с альвеолярным кровотечением и быстропрогрессирующим гломерулонефритом. Для лечения пациентов с указанными проявлениями ЭГПА целесообразно применять иммуносупрессивные препараты, в том числе циклофосфамид или ритуксимаб. Около половины пациентов, включенных в исследование MIRRA, получали не только глюкокортикостероиды, но и иммуносупрессивные препараты. В исследовании не изучалась возможность снижения доз или отмены последних на фоне терапии меполизумабом. Соответственно, оценивать целесообразность модификации иммуносупрессивной терапии после достижения стойкой ремиссии ЭГПА и снижения дозы/отмены преднизолона следует индивидуально. Необходимо также учитывать, что обострения ЭГПА могут отражать не только рецидив васкулита, но и ухудшение течения бронхиальной астмы и/или риносинусита. В последнем случае альтернативой пероральным глюкокортикостероидам могут служить ингаляционные глюкокортикостероиды и современные бронходилататоры.