Фибрилляция предсердий (ФП) часто встречается в клинической практике, особенно у людей пожилого и старческого возраста, и примерно в трети случаев сочетается с хронической болезнью почек (ХБП) III-V стадии, т.е. снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 [1]. Сочетание ФП и ХБП ассоциируется с дополнительным увеличением риска инсульта, а также других неблагоприятных исходов. Наруше ние функции почек учитывается также при расчете индекса HAS-BLED, который ис поль зуют для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов с ФП [2]. Значение индекса HAS-BLED ≥3 указывает на высокий риск кровотечений, но не исключает возможность антикоагулянтной терапии. В большинстве случаев риск тромбоэмболических осложнений выше риска кровотечений, поэтому, в первую очередь, больного ФП необходимо защищать от тромбоэмболий.
Нарушение функции почек приводит к изменению фармакокинетики прямых ораль ных антикоагуляентов (ПОАК), кото рые сегодня все чаще применяют для профилактики инсульта и других тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП, в том числе сочетающейся с ХБП. Допол нительные проблемы при планировании антикоагулянтной терапии создает тот факт, что у больных с ХБП функция почек со временем может ухудшиться, в том числе под влиянием сопутствующих заболеваний, таких как артериальная гипертония и сахарный диабет 2 типа, что может потребовать изменения дозы ПОАК или его замены.
Естественное снижение функции почек наблюдается и у пациентов старческого возраста. В статье обсуждается тактика антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП и ухудшающейся функцией почек.
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что нарушение функции почек ассоциируется с увеличением риска развития ФП [1]. В исследовании REGARDS была проанализирована частота ФП в зависимости от функции почек примерно у 27000 взрослых американцев [3]. У людей с нормальной функцией почек частота ФП составила 1,0%, т.е. соответствовала таковой в общей популяции, в то время как у пациентов с ХБП различных стадей она увеличилась до 2,7-4,2%. Наиболее значительное увеличение риска развития ФП выявили у пациентов с ХБП 4-5 стадии (отношение шансов 3,52). Сходные данные были получены в другом крупном исследовании ARIC (n=10328), в котором снижение рСКФ до 30-50 и 15-29 мл/мин/1,73 м2 сопровождалось увеличением риска развития ФП в 1,6 и 3,2 раза по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек [4]. Увели чение риска развития ФП наблюдалось и у пациентов с протеинурией и микроальбуминурией (в 2,0-3,2 раза).
По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, среди почти 17000 жителей различных городов Российской Федерации (возраст 25-64 года) частота ХБП 3-5 стадии составила 1,1% [5], в то время как у больных с ФП снижение рСКФ <60 мл/мин/1,72 м2 отмечается по крайней мере в трети случаев. Например, в исследовании ATRIA, в которое были включены более 13000 пациентов с ФП (средний возраст около 72 лет), ХБП 3-5 стадии была выявлена у 29,1% мужчин и 38,8% женщин [6].
Причиной частого сочетания ФП и ХБП являются общие факторы риска двух состояний, такие как пожилой возраст, артериальная гипертония, сахарный диабет и др. Важную роль в патогенезе ФП играет гипертрофия левого желудочка, которая часто встречается у пациентов с ХБП, а на стадии диализа определяется фактически у всех больных [7]. Определенный вклад в развитие ФП у пациентов с заболеваниями почек может вносить и активация ренин-ангиотензиновой и симпатической систем [8].
Наличие ХБП не учитывается при расчете индекса CHA2DS2-VASc, который используется для оценки риска инсульта у пациентов с ФП и, соответственно, определения необходимости в антикоагулянтной терапии. Тем не менее, результаты проспективных исследований свидетельствуют о том, что снижение рСКФ ассоциируется с увеличением риска инсульта [9], поэтому нарушение функции почек может способствовать дополнительному его повышению у больных с ФП [6]. По данным мета-анализа 18 исследований, у пациентов с ФП и рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 риск тромбоэмболических осложнений был в 1,62 раза выше, чем у пациентов с ФП и более высокой рСКФ (p<0,001) [10].
Таким образом, нарушение функции почек может служить дополнительным доводом в пользу антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП, хотя при оценке ее целесообразности следует в первую очередь ориентировать на значение индекса CHA2DS2-VASc.
В большинстве исследований роль ХБП как предиктора неблагоприятных исходов у пациентов с ФП изучали только с учетом исходной рСКФ. Однако последняя не является статичным параметром, а у части пациентов с ХБП функция почек постепенно ухудшается. В 2-летнем исследовании прогрессирование ХБП, характеризовавшееся снижением рСКФ по крайней мере на 25% через 6 и 12 мес, наблюдалось у 10% и 13% из 617 пациентов с ФП, соответственно [11]. При этом ухудшение функции почек ассоциировалось с достоверным увеличением риска неблагоприятных исходов, включая инсульт.
L. Hu и соавт. изучали изменения функции почек у 631 пациента с ФП в течение в среднем около 30 мес [12]. В течение указанного срока значительное ухудшение функции почек (снижение рСКФ по крайней мере на 30% по сравнению с исходной) было выявлено у 24,6% пациентов. Кроме того, у 28,7% из 478 пациентов с исходной рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 было отмечено развитие ХБП 3 стадии. Факторами, ассоциировавшимися с ухудшением функции почек, были возраст ≥75 лет, застойная сердечная недостаточность, более низкая исходная рСКФ и дилатация левого предсердия.
ФП и сама по себе, по-видимому, способствует прогрессированию ХБП. В крупном когортном исследовании развитие ФП наблюдалось у 8% из 206229 взрослых пациентов с рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 [13]. В течение в среднем 5 лет частота прогрессирования ХБП с развитием терминальной почечной недостаточности составила 74 на 1000 пациенто-лет у больных с ФП и 64 на 1000 пациенто-лет у пациентов без ФП (p<0,001; скорректированное отношение шансов 1,67).
В рамках регистра ORBIT-AF II динамику функции почек анализировали у 6682 пациентов с ФП (медиана возраста 72 года), получавших ПОАК или варфарин. Исходная медиана клиренса креатинина составляла 80,1 мл/мин (57,4,108,5). Критерием ухудшения функции почек служило снижение клиренса креатинина более чем на 20% и 30% по сравнению с исходным. В течение примерно одного года указанные конечные точки были достигнуты у 23,1% и 10,6% пациентов, соответственно [14].
Таким образом, примерно у каждого четвертого пожилого пациента с ФП в течение года можно ожидать прогрессирования ХБП. Следует отметить, что у пациентов с исходно нарушенной функцией почек даже относительно небольшое дальнейшее снижение рСКФ может быть основанием для пересмотра антикоагулянтной терапии. Основные причины ухудшения функции почек у пациентов с ФП, вероятно, соответствуют общим механизмам развития и прогрессирования ХБП [15] и включают в себя возрастное снижение числа функционирующих нефронов, воздействие плохо контролируемых артериальной гипертонии и сахарного диабета, гиперурикемию, нефротоксичные эффекты лекарственных средств и т.п. Важное значение для развития и прогрессирования ХБП при ФП имеют нарушения гемодинамики. Как указано выше, застойная сердечная недостаточность и дилатация левого предсердия ассоциировались с ухудшением функции почек в крупном исследовании у пациентов с ФП [12].
В последние годы обсуждается и неблагоприятное влияние антикоагулянтов на функцию почек. В 2009 г. S. Brodsky и соавт. описали 9 случаев острого повреждения почек (ОПП), развившегося на фоне лечения варфарином [16]. У всех пациентов нарушение функции почек по времени совпало с увеличением международного нормализованного отношения (МНО) >3, а при биопсии определялись кровоизлияния в клубочках и обструкция почечных канальцев эритроцитарными цилиндрами. Полученные данные свидетельствовали о том, что причиной ОПП была чрезмерная антикоагуляция, которая сопровождалась кровоизлиянием в клубочки почек. Нефропатия, ассоциированная с варфарином, по-видимому, встречается нередко и может развиться у пациентов как с нарушенной, так и нормальной функцией почек. S. Brodsky и соавт. ретроспективно проанализировали результаты измерения сывороточного уровня креатинина при эпизодах увеличения МНО более 3,0 у 4006 больных, получавших варфарин [17]. Частота ОПП, предположительно ассоциированного с варфарином, составила 33,0% у больных с ХБП и 16,5% у пациентов без ХБП. Риск острого ухудшения почек был выше у пожилых людей и пациентов с артериальной гипертонией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Еще в одном крупном ретроспективном исследовании нефропатия, ассоциированная с варфарином, была диагностирована у 19,3% из 1297 пациентов, у которых измеряли сывороточный креатинин в течение 1 недели после и в течение 6 мес до эпизода повышения МНО более 3,0. Частота нефропатии также была выше у пациентов с ХБП [18]. По данным мета-анализа 4 исследований, развитие нефропатии, ассоциированной с антикоагулянтами, сопровождалось почти двукратным увеличением риска смерти в течение 5 лет по сравнению с таковым у больных, у которых антикоагулянтная терапия не вызывала острое ухудшение функции почек (относительный риск 1,91; 95% доверительный интервал 1,22-3,00) [19].
Таким образом, ОПП является нередким осложнением терапии варфарином, особенно у пациентов с ХБП, пожилых людей, больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Соответственно, риск нефропатии может быть выше у пациентов с ФП, которая, как правило, развивается в пожилом и старческом возрасте, сочетается с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями и может вызывать нарушения гемодинамики.
Чрезмерная антикоагуляция, сопровождающаяся кровоизлияниями в почечные клубочки, может наблюдаться при лечении любыми антикоагулянтами [20]. Однако ПОАК оказывают более предсказуемое антикоагулянтное действие по сравнению с варфарином, что может снизить риск развития ОПП при лечении этими препаратами.
Антагонисты викамина К ингибируют внепеченочный витамин К зависимый матриксный Gla белок, который принимает участие в регуляции кальциноза, и могут способствовать развитию кальциноза сосудов, в том числе почечных артерий [21]. J. Andrews и соавт. обобщили результаты 8 проспективных рандомизированных исследований, в которых больным с коронарной болезнью сердца проводили внутрисосудистую эхографию коронарных артерий [22]. По данным многофакторного анализа, лечение варфарином ассоциировалось с достоверным увеличением кальциевого индекса коронарных артерий. В другом исследовании у 1155 пациентов с ФП лечение антагонистами витамина К сопровождалось достоверным увеличением риска развития кальциноза клапанов, которое оставалось статистически значимым после внесения поправки на другие факторы риска [23].
В отличие от варфарина, ПОАК не оказывают ингибирующее действие на витамин К и, соответственно, Gla белок, что может снизить риск прогрессирования кальциноза сосудов. J. Lee и соавт. в рандомизированном исследовании у 97 больных с ФП, получавших ривароксабан или варфарин, оценивали результаты КТкоронароангиографии, которую проводили исходно и через 1 год после начала лечения [24]. В группе варфарина выявили достоверное увеличение объема фиброзных бляшек в коронарных артериях по сравнению с таковым в группе ривароксабана (p=0,035). По данным многофакторного анализа, лечение варфарином ассоциировалось с увеличением общего объема бляшек (p=0,015) и кальцифицированных бляшек (p=0,026). Сходные результаты были получены в другом рандомизированном клиническом исследовании, в котором сравнивали влияние варфарина и апиксабана на прогрессирование атеросклероза у 66 больных с неклапанной ФП [25].
Теоретически более медленное прогрессирование атеросклероза при лечении ПОАК может способствовать снижению риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с таковым при применении антагонистов витамина К. Однако клиническое значение выявленных различий между эффектами ПОАК и варфарина на течение атеросклероза не определено.
Эффективность ПОАК в профилактике инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с ФП, сочетавшейся с ХБП, была установлена на основании оценки результатов лечения больных с нарушенной функцией почек, принимавших участие в регистрационных клинических исследованиях препаратов этой группы. Z. Gu и соавт. проанализировали сравнительную эффективность и безопасность ПОАК и варфарина в зависимости от функции почек на основании мета-анализа исследований ROCKET-AF, RE-LY, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48, в которых изучались ривароксабан, дабигатран, апиксабан и эдоксабан, соответственно [26]. У 64% из 70952 больных, включенных в мета-анализ, была диагностирована ХБП на основании снижения клиренса креатинина≤80 мл/мин. При лечении ПОАК у пациентов с ФП и нарушенной функцией почек выявили достоверное снижение относительного риска развития инсульта и системных эмболий на 20% (p<0,01), больших кровотечений на 21% (р=0,017) и смерти от любых причин на 9% (р=0,031) по сравнению с таковым при применении варфарином. "Чистая" польза ПОАК, которую оценивали с учетом риска не только инсульта/системных эмболий, но и кровотечений, возрастала по мере ухудшения функции почек и была выше всего у пациентов со среднетяжелой ХБП (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). Наибольшее количество больных со сниженным клиренсом креатинина (30-49 мл/мин) было включено в исследование ROCKET AF, в котором была специально изучена возможность применения "почечной" дозы ривароксабана (15 мг/сут). Выбор дозы основывался на одном объективном показателе – величине клиренса креатинина. В то же время в исследовании RE-LY доза дабигатрана определялась случайным образом при рандомизации, а в исследовании ARISTOTLE доза зависела от нескольких критериев (возраст старше 80 лет, масса тела менее 60 кг или уровень креатинина сыворотки 1,5 мг/дл или более), что могло затруднить ее подбор.
В последние годы эффективность ПОАК изучалась также в ретроспективных исследованиях на основании данных, полученных в обычной клинической практике. Подобные исследования дополняют результаты рандомизированных клинических исследований. Например, H. Bonnemeier и соавт. в исследовании RELOAD сравнивали эффективность и безопасность ривароксабана и фенпрокумона у пациентов с неклапанной ФП и нарушенной функцией почек на основании базы данных Health Risk Institute (Германия). В анализ были включены 4164 больных, получавших ривароксабан в дозах 15 или 20 мг один раз в день, и 7002 пациентов, которым был назначен антагонист витамина К. При применении ривароксабана было выявлено достоверное снижение риска развития ишемического инсульта (2,40 и 3,51 на 100 пациентов-лет, соответственно; отношение рисков = 0,72, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,55–0,94, p=0,015), а также тенденция к снижению риска внутричерепного кровотечения (0,57 и 0,89 на 100 пациенто-лет; отношение рисков 0,66; 95% ДИ 0,38– 1,14, p=0,14). Хотя это исследование не было рандомизированным, тем не менее, авторы провели регрессионный анализ с учетом более 40 исходных показателей, чтобы внести поправку на возможные различия между двумя группами. Результаты лечения у пациентов с нарушенной функцией почек соответствовали данным, полученным во всей выборке исследования RELOAD, в которое включали пациентов как с почечной дисфункцией, так и нормальной функцией почек. При лечении ривароксабаном было отмечено снижение риска развития ишемического инсульта на 23% по сравнению с таковым в группе сравнения (p=0,01)
Дизайн рандомизированных контролируемых исследований не предполагал изучение влияния ПОАК на почечные исходы. Тем не менее, накапливаются данные, свидетельствующие о том, что эти препараты могут иметь преимущества перед варфарином по влиянию на функцию почек. По данным регистра ORBIT AF II, степень снижения клиренса креатинина в течение 2 лет достоверно не отличалась у больных с неклапанной ФП, получавших ПОАК или варфарин, однако в группе ПОАК было выявлено достоверное уменьшение частоты снижения клиренса креатинина более чем на 20% (22,1% против 28,0% в группе варфарина; p<0,0001) и 30% (9,8% против 14,3%; p<0,0001) и абсолютного увеличения сывороточного содержания креатинина более чем на 0,3 мг/дл (12,9% против 18,0%; p<0,0001) [14].
Показатели | Ривароксабан | Фенпрокумон | ОШ (95% ДИ) | p | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
n | Средняя длительность набл. (мес) | Число событий на 100 пациенто-лет | n | Средняя длительность набл. (мес) | Число событий на 100 пациенто-лет | |||
Ишемический инсульт | 104 | 381 | 2,40 | 149 | 221 | 3,51 | 0,72 (0,55-0,94) | 0,015 |
Внутричерепное кровотечение | 25 | 387 | 0,57 | 38 | 222 | 0,89 | 0,66 (0,38-1,14) | 0,14 |
Комб. конечная точка | 125 | 380 | 2,88 | 184 | 221 | 4,35 | 0,69 (0,54-0,88) | <0,01 |
X. Yao и соавт. ретроспективно сравнивали риск развития почечных исходов у 9769 пациентов с неклапанной ФП, получавших различные ПОАК или варфарин, на основании административной базы данных [28]. Лечение ПОАК в течение 2 лет ассоциировалось с достоверным снижением риска развития или прогрессирования ХБП. В частности, при применении препаратов этой группы было отмечено уменьшение вероятности снижения рСКФ по крайней мере на 30% (отношение шансов 0,77; 95% ДИ 0,66-0,89; p<0,001) и удвоения сывороточного креатинина (0,62; 0,40-0,95; p=0,03) по сравнению с таковой при лечении варфарином. Улучшение почечного прогноза было выявлено при применении ривароксабана и дабигатрана, но не апиксабана. Так, при лечении ривароксабаном по сравнению с варфарином риск снижения рСКФ по крайней мере на 30% уменьшился на 27% (отношение рисков 0,74; 95% ДИ 0,62-0,87), а удвоения сывороточного креатинина – на 54% (0,46; 95% ДИ 0,28-0,75) (рис. 1). Необходимо отметить, что риск развития ОПП при применении ривароксабана также достоверно снизился на 31% по сравнению с таковым в группе варфарина (0:69; 95% ДИ 0,57-0,84). Полученные данные позволили констатировать отчетливые преимущества ривароксабана перед варфарином в плане негативного влияния на функцию почек.
Сходные данные были получены в другом ретроспективном американском исследовании [29]. Авторы анализировали почечные исходы более чем у 72000 пациентов с ФП, начавших лечение ривароксабаном или варфарином в течение по крайней мере 12 мес назад. Частота ХБП 3 и 4 стадии в этой выборке составила 5% и 1%, соответственно. Терапия ривароксабаном ассоциировалась со снижением риска развития ОПП на 19% и ХБП 5 стадии на 18% по сравнению с варфарином.
В крупном тайваньском исследовании частоту ОПП анализировали более чем у 75000 больных с неклапанной ФП, которые получали терапию ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном или варфарином [30]. Ле че ние ПОАК по сравнению с варфарином ассоциировалось с достоверным снижением риска развития ОПП как у больных с нормальной функцией почек (на 2735%), так и у пациентов с ХБП (на 46-50%).
Таким образом, результаты ретроспективных исследований показали, что лечение ПОАК у пациентов с неклапанной ФП может сопровождаться улучшением почечных исходов по сравнению с варфарином, в том числе снижением частоты ОПП, которое может отражать развитие нефропатии на фоне чрезмерной антикоагуляции. Основным ограничением перечисленных исследований был ретроспективный дизайн, который не позволял в полной мере учесть влияние других факторов на функцию почек. В настоящее время проводится проспективное наблюдательное исследование XARENO, в которое планируется включить более 2500 пациентов с неклапанной ФП и рСКФ/клиренсом креатитина 15-49 мл/мин. Цель исследования – сравнить частоту прогрессирования ХБП и клинических исходов при применении ривароксабана, антагонистов витамина К или без антикоагулянтной терапии в течение ≥3 мес [31]. Первые результаты этого многоцентрового исследования ожидаются в конце 2020 г.
В исследовании ROCKET AF, которое подтвердило благоприятный профиль эффективности ривароксабана в профилактике инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной ФП, были изучены результаты профилактического применения антикоагулянтов у больных с ухудшающейся функцией почек [32]. В анализ post hoc были включены 12612 пациентов, у которых в динамике по крайней мере однократно измеряли сывороточный уровень креатинина на фоне лечения ривароксабаном или варфарином. Прогрес сирование ХБП, критерием которого служило снижение клиренса креатинина более чем на 20% по сравнению с исходным, наблюдалось у 3320 (26,3%) больных. Выборки пациентов со стабильной и ухудшающейся функцией почек были сопоставимы по исходным показателям. Частота прогрессирования ХБП была сходной в группах ривароксабана и варфарина. У пациентов с ухудшающейся функцией почек было отмечено увеличение риска смерти от сосудистых причин (отношение шансов 1,47, 95% ДИ 1,05–2,06; р=0,026), комбинированной конечной точки, включавшей в себя инсульт, системные эмболии, сердечно-сосудистую смерть и инфаркт миокарда (1,40, 1,13–1,73; р=0,0023), и смерти от любых причин (1,49, 1,12–1,98; р=0,0067) по сравнению с таковым у пациентов со стабильной функцией почек, в то время как риск инсульта, инфаркта миокарда и кровотечений достоверно не отличался между этими выборками. Лечение ривароксабаном по сравнению с варфарином у больных с ухудшающейся функцией почек привело к достоверному снижению частоты инсульта и системных эмболий (1,54 и 3,25 на 100 пациенто-лет, соответственно). При этом частота больших и клинически значимых небольших кровотечений достоверно не отличалась между группами. При нарастании степени снижения клиренса креатинина вероятность развития инсульта или системных эмболий в группе варфарина увеличивалась, а в группе ривароксабана существенно не менялась (рис. 2). Частота кровотечений была сходной в двух группах независимо от степени ухудшения функции почек.
Таким образом, результаты анализа показали, что лечение ривароксабаном у пациентов с неклапанной ФП и ухудшающейся функцией почек, доля которых составляла около 26% в исследовании ROCKET AF, снижает риск развития инсульта и системных эмболий и не вызывает увеличения риска больших и клинически значимых небольших кровотечений по сравнению варфарином. Приведенные данные обосновывают приме нение ривароксабана в этой группе пациентов, у которых имеется более высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.
Все ПОАК частично выводятся почками – в большей степени дабигатран и в меньшей степени ривароксабан и апиксабан [33]. Соответственно, при выборе ПОАК и его дозы следует учитывать функцию почек. Дабигатран не рекомендуется применять у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, в то время как дозу ривароксабана снижают с 20 до 15 мг один раз в сутки у больных с клиренсом креатинина 15-49 мл/мин, а дозу апиксабана – с 5 мг до 2,5 мг два раза в сутки при увеличении сывороточного уровня креатинина ≥133 мкмоль/л у пациентов в возрасте ≥80 лет или с массой тела ≤60 кг, а также у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Чтобы обеспечить безопасность антикоагулянтной терапии у больных с ФП, необходимо регулярно контролировать функцию почек (по крайней мере один раз в год или чаще у пациентов, относящихся к группе риска, например, при наличии исходного снижения функции почек).
К сожалению, результаты исследований, проводившихся в обычной клинической практике, свидетельствуют о том, что врачи далеко не всегда учитывают функцию почек при выборе дозы ПОАК и часто не корректируют ее при ухудшении функции почек, что может сопровождаться увеличением риска кровотечений. По данным американского ретроспективного исследования, необходимость в снижении дозы ПОАК в связи с нарушением функции почек имелась у 1474 из 14865 больных с ФП, начавших лечение апиксабаном, дабигатраном или ривароксабаном [34]. Однако доза антикоагулянта не была снижена у 43,0% из 1474 пациентов, что ассоциировалось с двукратным увеличением риска больших кровотечений при отсутствии существенных изменений риска инсульта. С другой стороны, у 13,3% из 13392 пациентов без нарушения функции почек, требовавшего снижения дозы ПОАК, эти препараты применяли в сниженных дозах, что привело почти к 5-кратному увеличению риска развития инсульта при применении апиксабана.
Как указано выше, в регистре ORBIT AF II снижение клиренса креатинина более чем на 20% в динамике наблюдалось у 23% из 6682 больных с ФП, примерно у трети из которых исходно диагностировали ХБП [12]. У 154 (3,7%) из 4120 больных, получавших ПОАК, имелись основания к снижению доз препаратов в соответствии с зарегистрированными инструкциями по применению. Тем не менее, дозы были снижены только у 20,1% из 154 пациентов. У пациентов, которые продолжили прием ПОАК в прежних дозах несмотря на ухудшение функции почек, частота геморрагических кровотечений в течение 1 года была выше, чем у пациентов, у которых доза ПОАК была снижена (большие кровотечения: 1,7% и 0%, соответственно, госпитализация по поводу кровотечения: 2,6% и 0%).
Следует отметить, что в клинических исследованиях функцию почек оценивали на основании расчетного клиренса креатинина, в то время как в клинической практике сегодня чаще рассчитывают СКФ по формуле CKD-EPI. Этот же показатель используют для определения стадии ХБП. Д.Н. Федорова и П.В. Лазарев сопоставили различные расчетные показатели функции почек у 47 пациентов с ФП, у 28 из которых имелась ХБП [35]. При сравнении рСКФ, рассчитанной по формулам MDRD и CKD-EPI, с клиренсом креатинина несоответствие категорий снижения функции почек наблюдалось в 23,4% и 27,6% случаев, соответственно, что могло привести как к необоснованному снижению дозы ПОАК, так и применению избыточной дозы. Сходные данные приводят и зарубежные авторы [36].
Таким образом, при лечении ПОАК необходимо регулярно контролировать функцию почек (по крайней мере один раз в год) на основании клиренса креатинина, так как именно этот показатель использовался в рандомизированных клинических исследованиях. При снижении клиренса креатинина необходимо корректировать дозу ПОАК, например, дозу ривароксабана снижают с 20 до 15 мг один раз в сутки, если клиренс креатинина составляет <50 мл/мин. У пациентов с нарушенной и/или ухудшающейся функцией почек целесообразно применять ПОАК, которые в меньшей степени выводятся почками (ривароксабан или апиксабан).
У значительной части пациентов с ФП в динамике наблюдается ухудшение функции почек, хотя частота развития и прогрессирования ХБП в клинических исследованиях отличалась в зависимости от выбранных критериев оценки. Причины прогрессирования ХБП включают в себя возрастное снижение числа функционирующих клубочков, плохо контролируемые артериальную гипертонию и сахарный диабет, нарушения гемодинамики и т.п. Определенный вклад в прогрессирующее ухудшение функции почек могут вносить и эпизоды ОПП на фоне чрезмерной антикоагуляции. В ретроспективных исследованиях риск ОПП при применении ПОАК был ниже, чем при лечении варфарином. При назначении ПОАК пациентам с ФП необходимо регулярно контролировать функцию почек и своевременно снижать дозы этих препаратов в случае ее ухудшения. Результаты мета-анализов рандомизированных контролируемых исследований показали, что у больных с ФП и ХБП новые антикоагулянты имеют преимущества перед антагонистами витамина К по эффективности в профилактике неблагоприятных исходов и по крайней мере не уступают им по безопасности. В исследовании ROCKET AF лечение ривароксабаном у пациентов с ухудшающейся функции почек ассоциировалось со снижением частоты инсульта и системных эмболий по сравнению с таковой при приеме варфарина, в то время как частота больших и клинически значимых небольших кровотечений достоверно не отличалась между двумя группами. Способность ривароксабана уменьшать риск ухудшения функции почек показана также в наблюдательных исследованиях, что может свидетельствовать о целесообразности его использования у пациентов с ФП и сопутствующими заболеваниями. Приведенные данные обосновывают применение ривароксабана также у больных с ФП и ухудшающейся функцией почек.