Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов применяются для лечения многих аллергических заболеваний, в том числе кожи [1,2]. По классификации Европейской академии аллергии и клинической иммунологии (EAACI) от 2003 года все препараты данной группы можно разделить на 2 поколения: "седативные" (I поколение) и "неседативные" (II поколение) [2]. Бло ка торы Н1-гистаминовых рецепторов II поколения значительно превосходят предшественников по безопасности и эффективности. Одним из часто применяемых блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов II поколения является лоратадин. Общая частота нежелательных побочных реакций (НПР) при лечении данным препаратом не превышает 14% [3]. Чаще всего встречаются головная боль, седация, сухость во рту и повышенная утомляемость [3-6]. Однако наличие и выраженность НПР, в частности седации, варьируются в широких пределах. Данные фармакогенетических исследований свидетельствуют о том, что изменчивость фармакологического ответа организма и развитие НПР при применении лекарственных средств на 20-96% [7,8] зависят от генетических особенностей системы биотрансформации ксенобиотиков, определяющей индивидуальную фармакокинетику препарата [9-14]. В метаболизме лоратадина участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, СYP1A1 и в меньшей степени CYP2C9, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A5 [15] и Р-гликопротеин [16-20]. Фено ти пи ческие характеристики соответствующих генов определяют высокую изменчивость фармакологического ответа пациентов [4,15,21,22]. Изучение персонализированных подходов к повышению безопасности применения блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов у пациентов с аллергическими заболеваниями кожи является одной из актуальных проблем современной дерматологии. Риск развития НПР при применении блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов изучался в немногочисленных фармакогенетических исследованиях [1,17,22-34]. В частности, было установлено, что фактором риска развития седации при применении блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов является носительство мутантных аллелей генов CYP2D6 [32] и АВСВ1 [17,23,24].
Целью исследования было изучение роли полиморфных маркеров генов CYP2С19 (rs4244285 и rs4986893), CYP2D6 (rs3892097) и ABCB1 (rs1045642) системы детоксикации ксенобиотиков в развитии седации при применении блокатором Н1-гистаминовых рецепторов в терапии аллергодерматозов.
Критериями включения в открытое проспективное неконтролируемое нерандомизированное исследование, проводившееся на базе ООО КДЦ "Медиклиник" г. Пензы, были диагноз аллергодерматоза легкого или среднетяжелого течения, возраст от 18 до 60 лет, терапия блокатором Н1-гистаминовых рецепторов лоратадином в таблетированной форме в дозе 10-20 мг/сут более 5 дней, наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании и обработку персональных данных. Критериями невключения служили аллергический контактный дерматит и токсикодермия, аллергодерматозы тяжелого течения, противопоказания к назначению лоратадина, использование в качестве терапии иных блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов, применение препаратов, влияющих на возникновение и выраженность НПР при применении лоратадина, тяжелая сопутствующая патология, депрессия (14 и более баллов по шкале депрессии Бека).
Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России (Протокол №10 от 14.05.2018).
Исследование проводилось с мая 2018 года по апрель 2019 года в течение двух последовательных амбулаторных приемов с разницей в 5-7 дней. На первом приеме после установления диагноза и соответствия испытуемых критериям включения и невключения проводили анкетирование для оценки приверженности к лечению, выдавали анкеты для регистрации возникновения и выраженности НПР для самостоятельного заполнения на протяжении курса приема лоратадина, проводили забор венозной крови. На повторном приеме оценивали безопасность терапии. Для оценки безопасности лоратадина применяли анкетирование по авторской адресной методике В.М. Цветова [35] и оценку седации по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).
Генотипирование проводили с использованием венозной крови, собранной в первый день исследования в вакуумные пробирки с ЭДТА-К3 IMPROVACUTER (Guangzhou Improve Medical Instruments Co., Ltd, Китай). Для изучения генетических полиморфизмов CYP2С19*2 и *3 (rs4244285 и rs4986893), CYP2D6*4 (rs3892097) и ABCB1*6 (rs1045642) применяли метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Пациентов распределяли на подгруппы с учетом наличия генотипов GG, GA и AA по полиморфному маркеру rs4244285 гена CYP2С19; генотипа GG по полиморфному маркеру rs4986893 гена CYP2С19; генотипов GG и GA по полиморфному маркеру rs3892097 гена CYP2D6; генотипов CC, CT и TT по полиморфному маркеру rs1045642 гена ABCB1.
Статистический анализ результатов проводился с помощью программ Statistica 13 и RStudio 1.0.136. При выборе метода учитывали нормальность распределения данных в выборках, оценку которой осуществляли с помощью теста Шапиро–Уилка. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Выбор метода статистической обработки определялся видом изучаемых признаков и характером решаемой задачи. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Me [Q1;Q3]). Сравнение частоты генотипов осуществляли с помощью теста χ2 Пирсона.
В исследование были включены 50 пациентов, в том числе 15 мужчин и 35 женщин в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 33,0±10,3 года).
Распределение генотипов по изучаемым полиморфным маркерам представлено на рис. 1. По полиморфному маркеру rs4244285 гена CYP2С19 генотип GG выявили у 40 (80%) пациентов, GA – у 8 (16%), AA – у 2 (4%); распределение подчинялось закону Харди− Вайнберга (χ2=2,94, p=0,88). По полиморфному маркеру rs4986893 гена CYP2С19 все пациенты (100%) оказались носителями генотипа GG. По полиморфному маркеру rs3892097 гена CYP2D6 генотип GG имелся у 36 (72%) пациентов, GA – у 14 (28%); распределение подчинялось закону Харди−Вайнберга (χ2=1,33, p=0,86). По полиморфному маркеру rs1045642 гена ABCB1 генотип СС определялся у 9 (18%) пациентов, TC – у 29 (58%), TT – у 12 (24%); распределение подчинялось закону Харди−Вайнберга (χ2 =1,35, p=0,47).
При анализе 50 анкет (по методике В.М. Цветова) были зарегистрированы 44 случая НПР (рис. 2). Чаще всего пациенты жаловались на сонливость (42%), реже – на головную боль (14%), сухость во рту (12%), утомляемость (8%), боль в животе (4%), аллергические реакции (2%), нарушение функции печени (2%), сердцебиение (2%), увеличение частоты сердечных сокращений (2%).
Среди пациентов, жаловавшихся на сонливость, генотип GG по полиморфному маркеру rs4244285 гена CYP2С19 выявили в 71% случаев и AA+GA – в 29%. По полиморфному маркеру rs4986893 у всех пациентов определялся генотип GG. По полиморфному маркеру rs3892097 гена CYP2D6 генотип GG имелся у 62% пациентов и GA – у 38%. По полиморфному маркеру rs1045642 гена ABCB1 генотип CC обнаружили у 14% пациентов и AA+GA – у 86%. Ассоциации между носительством генотипов по изучаемым полиморфным маркерам и развитием седации не выявлено (р>0,05). Распределение генотипов пациентов с седацией по изучаемым полиморфным маркерам представлено на рис. 3.
Выраженность седации (рис. 4), которую оценивали с помощью ВАШ у всех пациентов, отметивших данную НПР, до приема очередной дозы лоратадина была минимальной во всех группах, выделенных с учетом генотипа: rs4244285 гена CYP2С19 – 0 [0;0] (GG) и 1 [0;2] (GA+AA); rs4986893 гена CYP2С19 0 [0;1] (GG); rs3892097 гена CYP2D6 0 [0;0] (GG) и 0 [0;1] (GA); rs1045642 гена ABCB1 0 [0;0] (CC) и 0 [0;1] (CT+TT) и оставалась постоянной на протяжении всего периода наблюдения. Выраженность седации достоверно отли чалась (р<0,05) между группами носителей генотипов GG и GA+AA по полиморфному маркеру rs4244285 гена CYP2С19. В остальных группах статистических различий выраженности седации не выявлено (р>0,05).
Величина эффекта седации (интегральная величина кривой седации) при хроническом приеме препарата была рассчитана для различных временных промежутков (2, 4, 6, 8, 12 ч) и соотнесена с носительством генотипов по изучаемым полиморфным маркерам (табл. 1). Выявлено статистически значимое увеличение величины эффекта седации у носителей генотипов GA+AA по полиморфному маркеру rs4244285 гена CYP2С19 по сравнению с носителями генотипа GG во всех выбранных временных интервалах (р<0,05). Статистически значимых различий в остальных группах выявлено не было (р>0,05).
Полиморфный маркер | Генотип | Срок после приема препарата | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
0-2 ч | 0-4 ч | 0-6 ч | 0-8 ч | 0-10 ч | 0-12 ч | ||
rs4244285 | GG | 0 [0;0] | 0 [0;0,5] | 0 [0;1] | 0 [0;2] | 0 [0;3] | 0 [0;6] |
(CYP2С19) | GA+AA | 2 [0;4] | 4 [0;8] | 6 [0;12] | 8 [0;16] | 10 [0;20] | 12 [0;12] |
р | 0,017 | 0,024 | 0,024 | 0,028 | 0,028 | 0,042 | |
rs4986893 | GG | 0 [0;2] | 0 [0;4] | 0 [0;6] | 0 [0;8] | 0 [0;10] | 0 [0;12] |
(CYP2С19) | р | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
rs3892097 | GG | 0 [0;0,4] | 0 [0;2] | 0 [0;3] | 0 [0;4] | 0 [0;6] | 0 [0;10] |
(CYP2D6) | GA | 0 [0;2] | 0 [0;4] | 0 [0;6] | 0 [0;8] | 0 [0;10] | 0 [0;12] |
р | 0,24 | 0,296 | 0,296 | 0,288 | 0,288 | 0,276 | |
rs1045642 | CC | 0 [0;0] | 0 [0;0] | 0 [0;0] | 0 [0;0] | 0 [0;0] | 0 [0;0] |
(ABCB1) | CT+TT | 0 [0;2] | 0 [0;4] | 0 [0;6] | 0 [0;8] | 0 [0;10] | 0 [0;12] |
р | 0,275 | 0,233 | 0,233 | 0,436 | 0,454 | 0,436 |
Результаты показали, что выраженность седации при постоянном приеме лоратадина отличается у пациентов с разными генотипами по полиморфному маркеру rs4244285 гена CYP2С19. У носителей генотипов GA и AA отмечалось статистически значимое увеличение выраженности седации по шкале ВАШ и величины эффекта седации по сравнению с таковой у носителей генотипа GG (р<0,05), что может указывать на более высокий риск развития НПР при терапия лоратадином у носителей аллельного варианта A. Ранее фармакогенетическое тестирование полиморфного маркера rs4244285 гена CYP2С19 с целью оценки риска развития сонливости и других НПР при применении блокаторов H1-гистаминовых рецепторов не проводилось.
Влияние генов, кодирующих систему детоксикации ксенобиотиков, на безопасность применения блокаторов H1-гистаминовых рецепторов изучалось и другими авторами. В исследовании П.В. Колхира и соавт. [23]
Cонливость при приеме блокаторов H1-гистаминовых рецепторов (исследуемый препарат фексофенадин) чаще наблюдалась у добровольцев с генотипом ТТ по полиморфному маркеру rs1045642 гена ABCB1 по сравнению с лицами с генотипом СС и СТ. В работах Y. Xiong и соавт. (исследуемый препарат рупатадин) [36] и K. Alzoubi (исследуемый препарат фексофенадин) [37] обнаружено влияние полиморфного маркера rs1045642 гена ABCB1 на снижение экспрессии Р-гликопротеина и изменение фармакодинамических и фармакокинетических характеристик блокаторов H1гистаминовых рецепторов. Влияние полиморфного маркера rs1065852 гена CYP2D6 на безопасность блокаторов H1-гистаминовых рецепторов определяли J. Saruwatari (исследуемый препарат хлорфенирамин) [32] и О. Yin (исследуемый препарат лоратадин) [38]. Наличие полиморфизма rs1065852 гена CYP2D6 приводило к изменению фармакокинетических характеристик блокаторов H1-гистаминовых рецепторов и повышению риска развития НПР. В нашем исследовании таких закономерностей не выявлено.
Основным ограничением исследования является небольшой объем выборки.
Результаты показали, что носительство аллельного варианта A по полиморфному маркеру rs4244285 гена CYP2С19 сопряжено с увеличением выраженности седации по ВАШ и величины эффекта седации у пациентов с аллергодерматозами при длительном приеме лоратадина. Можно предположить, что носительство аллеля A по полиморфному маркеру rs4244285 гена CYP2С19 может приводить к замедлению скорости элиминации лоратадина и повышению риска развития НПР. Полученные результаты свидетельствуют о том, что генотипирование по полиморфному маркеру rs4244285 гена CYP2С19 является перспективным в изучении персонализированного подхода при терапии блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов. Продемонстрировано также отсутствие влияния полиморфных маркеров CYP2D6*4 (rs3892097), ABCB1*6 (rs1045642) на профиль безопасности терапии лоратадином.